阿诺新的应用【肿瘤医院】-课件

阿诺新临床应用

1PPT课件阿诺新是那一类药物?2PPT课件芳香化酶抑制剂分类非甾体类抑制剂第一代是氨鲁米特，第二代是法屈唑，第三代是阿那曲唑（Anastrozole）和来曲唑（Letrozole）。甾体类抑制剂第一代是睾内酯，第二代是福美斯坦（Formestane），第三代是依西美坦（Exemestane）。3PPT课件阿诺新作用机制4PPT课件肿瘤组织中芳香化酶表达肿瘤实质间质脂肪细胞少量的雄激素，是由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产生。适量的雄激素配合雌激素可刺激阴毛及腋毛的生长，女子雄激素过多时，可引起男性化与多毛症。5PPT课件芳香化酶抑制剂AdrenalHormonesCortisol皮质醇雄烯二酮Aldosterone皮质醛酮雌二醇睾酮Testosterone雌酮Estrone6PPT课件抗芳香化酶药物的不同作用机制

甾体类

(依西美坦)与芳香化酶作用底物的连接位点结合（不可逆结合）

非甾体类(阿那曲唑,来曲唑)

与芳香化酶的亚铁血红素部分结合（可逆性结合）Brueggemeier.BreastCancerResTreat.1994;30:31-42;Miller.Endocrine-RelatedCancer.1999;6:187-95;Brodieetal.Steroids.1981;38:693-702;Haradaetal.Endocrine-RelatedCancer.1999;6:211-8.两类药物对雌激素抑制程度近似无完全的交叉耐药7PPT课件抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞氨鲁米特阿那曲唑来曲唑依西美坦µMnM2001501005001010.1100101101100101nM芳香化酶活性

E1(dpm)芳香化酶抑制剂芳香化酶灭活剂100抗芳香化酶制剂浓度8PPT课件抗芳香化酶制剂 抑制,%

福美司坦,肌注 85/92*氨鲁米特 91来曲唑 98/99* 阿那曲唑 97/98*依西美坦 98*不同剂量的抑制效应体内芳香化酶的抑制作用9PPT课件依西美坦药代动力学和应用剂量吸收快，大约两小时达峰浓度8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天半衰期约24小时，可以每天一次服药广泛多系统代谢代谢物存在于大、小便25mg/d;该剂量达到最大雌激素抑制效应肝、肾功能不全者不需调整剂量10PPT课件适应症经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。用法用量25mgqd，宜饭后服用。11PPT课件适应症的扩大转移性乳腺癌–一线治疗比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗III期随机研究的最终结果

早期原发性乳腺癌辅助治疗–IES031研究

绝经后乳癌,2-3年三苯氧胺（TAM）辅助治疗后,序贯依西美坦治疗的随机分组研究12PPT课件比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗III期随机研究的最终结果

EORTC10951

EORTC乳腺组

依西美坦研究组

NCIC临床试验组

2004.ASCO.新奥尔良

13PPT课件依西美坦.三苯氧胺

EORTC10951L.Beex,NijmegenD.Cameron,EdinburghT.Cufer,LjubljanaL.Dirix,Wilrijk M.Nooij,LeidenR.Paridaens,Leuven(*)M.Piccart,Brussels K.Roozendaal,Amsterdam25个国家的81个单位参加，主要负责人如下EORTC资料中心人员P.Therasse(内科医生),J.Bogaerts(统计专家),L.Baila(内科专家),

I.VanHoorebeeck&M.DeVos(资料管理员)(*)研究协调员14PPT课件EORTC10951入组标准

绝经后转移性乳腺癌患者;

肿瘤病灶可测量;ER和/或PR阳性或不明;

若受体不明,辅助治疗结束后无病间期>2年；

若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过6个月；

出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受过1个方案的化疗；WHO体质状态0-2;

血液系、肝脏、肾脏功能正常;15PPT课件EORTC10951-研究设计

依西美坦（EXE）

25mgdaily

随机分组

服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡

三苯氧胺（TAM）20mgdaily

分层分析:

研究单位

既往是否接受过辅助性三苯氧胺治疗,

既往是否接受过化疗,

转移的主要部位(仅为内脏,或骨，骨和软组织，或仅软组织转移

）16PPT课件EORTC10951

试验终点及统计学预期检测目标主要终点指标:无进展生存期(PFS)次要终点指标：安全性和总生存期预期要达到的PFS目标:危险比为0.71三苯氧胺的中位PFS为7.1个月；依西美坦的中位PFS为10.0个月；α=0.05;β=0.2(two-sided)预期失败病例数/入组病例数为272/342(*) (*)假若中途退组率10%17PPT课件EORTC10951

入组病例–可评价病例–随诊情况从10/1996到12/2002共382例患者入组；11例因资料质量原因未进行分析，共371例作为ITT人群完成所有分析14例剔除出组，其中三苯氧胺组5例,依西美坦组9例8例无可测量的双径病灶；4例转移性病灶证明资料不确定；1例ER（-）；1例入组前已开始三苯氧胺治疗；

中位随诊期29个月；

到2004年5月，肿瘤进展或患者死亡病例情况如下：

371例患者中，319(86%)肿瘤进展

；163例(44%)死亡；18PPT课件EORTC10951–病人特征(1)

依西美坦(182例)三苯氧胺组(189例)中位年龄，岁（范围） 63(37–86) 62(37–87)中位无病间期,月(范围) 46(0–378) 47(0–491)WHO体质状况0/1/2(%) 46/43/10 42/44/13ER&PR状态 +/+ 57% 56% +/-or-/+

27% 32% ?(一项或两项)

15% 11%19PPT课件

依西美坦(182例)三苯氧胺组(189例)

主要转移部位内脏 48%47%

仅有骨 12%12%

骨及软组织24%24%

仅有软组织17%18%

先前治疗情况放疗41%42%

化疗(蒽环类;CMF)26%;6%29%;6%

内分泌(辅助三苯氧胺)21%21%

没接受过全身治疗58%58%

EORTC10951-病人特征(2)20PPT课件

依西美坦

三苯氧胺组

总病例数

182例189例肿瘤进展或死亡病例数158例(87%)161例(85%)

中位PFS(月)

9.95.8(95%CI)(8.7-11.8)

(5.3-8.1)%PFSat6个月66%49%(95%CI)(59%-73%)(42%-57%)%PFSat12个月42%31%(95%CI)(35%-49%)(24%-38%)EORTC10951–无进展存活（PFS）评价21PPT课件(年)012345670102030405060708090100ONN风险病例数治疗1611895617620015818275259211三苯氧胺依西美坦

主要指标检验:Logrankp=0.121

敏感性检验:Wilcoxonp=0.028无进展存活（PFS）危险比0.8495%CI(0.67,1.05)22PPT课件(年)012345670102030405060708090100ON风险病例数治疗811891487139228182182150713617113三苯氧胺依西美坦

总生存期Logrank检验:p=0.821危险比：1.0495%CI(0.76,1.41)总生存期23PPT课件EORTC10951–临床有效率(ITT)

依西美坦

三苯氧胺组

例数% 例数%客观有效率83/18246%59/18931%

让步比(OddSratio)1.85(1.21-2.82)卡方检验p=0.005依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：转移部位(仅为内脏,或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移

）

受体状态分层(ER+和/或PR+)先前治疗情况24PPT课件

患者分组 依西美坦

三苯氧胺组(182例)(189例)

研究结束159168

肿瘤进展136138

患者要求终止(非毒性)31

死亡(非肿瘤或治疗毒性)36

失访27

违反方案22

其他原因1212

治疗相关毒性1

2

研究继续2321

治疗终止原因分析25PPT课件

发生率

依西美坦组

三苯氧胺组(182例)(189例）

脱发(Ⅰ度) 4 1

关节痛/肌痛(Ⅰ度/Ⅱ度)10/14/1

心律不齐(Ⅱ度/Ⅲ度)2/2 1/1

深部静脉血栓–栓塞2/12/0

水肿(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)9/1/16/4/1

恶心(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)14/3/016/3/1

呕吐(Ⅰ度/Ⅱ度)8/15/2

便秘(Ⅰ度/Ⅱ度)7/111/2

腹泻(Ⅰ度/Ⅱ度)7

/22/1

骨痛(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)20/9/416/13/6

潮热(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)29/6/126/12

/0

出汗(Ⅰ度/Ⅱ度)10/14/5

皮肤改变(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)8/3/18/2/0

阴道出血(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)1/1/02/2/1

阴道异常分泌物(Ⅰ度)27

体重增加(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)15/3/110/3/1

体重降低(Ⅰ度/Ⅱ度/Ⅲ度)11/6/113/2/1EORTC10951–不良事件26PPT课件比较抗芳香化酶药物、三苯氧胺在转移性乳腺癌一线治疗的III期随机对照研究

病例数170vs182340vs328 453vs454 182vs189缓解率（%）21vs1733vs33 30vs20* 46vs31*临床获益率（%）59vs46*56vs56 49vs38*

66vs49*中位PFS（月）11vs6*

8vs8 9vs6* 10vs6*受体不明（%）11vs1156vs5434vs3315vs11与三苯氧胺有显著差异(*)

Nabholtzetal.JClinOncol.2000;18:3758-3767;Bonneterreetal.JClinOncol.2000;18:3748-3757;Mouridsenetal.JClinOncol.2001;19:2596-2606;Mouridsenetal.BreastCancerResTreat.2001;69:211,abst9;依西美坦来曲唑阿那曲唑阿那曲唑27PPT课件结论和展望依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶抑制剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中，较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进展生存期，虽然经Logrank检验尚未显示统计学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有效率、无进展生存期近似；依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势： -很好的主观耐受性； -没有血脂、心血管、子宫、（骨？）毒性；

依西美坦可能会在乳腺癌的辅助治疗，甚至预防乳腺癌发生方面起到重要的作用；值得开展其与非甾体芳香化酶抑制剂的直接比较研究。28PPT课件IES031研究StephenE.Jones,MDUSOncologyResearch29PPT课件

IES031

绝经后乳癌,2-3年三苯氧胺（TAM）辅助治疗后,序贯依西美坦治疗的随机分组研究

RCCoombes,EHall,LJGibson,RParidaens,JJassemTDelozier,SJones,IAlvarez,GBertelli,OOrtmann,ASCoates,EBajetta,Dodwell,REColeman,LJFallowfield,EMickiewicz,JAndersen,PELonning,GCocconi,AStewart,NStuart,DFSnowdon,MCarpentieri,GMassimini,JMBlissonbehalfoftheIntergroupExemestaneStudy(IES)

NEnglJMed.2004;350:1081-1092.

30PPT课件TAM辅助治疗的持续时间ER

阳性乳癌患者术后给予

5

年

TAM

辅助治疗1降低

47%

的复发危险降低

26%

的死亡危险大于

5

年的

TAM

辅助治疗是否获益尚不明确2,3,仍处于研究阶段目前国际乳癌治疗指导原则建议：

TAM治疗持续时间不宜超过

5

年41.EBCTCG.Lancet.1998;351:1451-1467.2.Peto.JNatlCancerInst.96;88:1791-1793.3.Fisheretal.JNatlCancerInst.1996;88:1529-1542.4.Goldhirschetal.JClinOncol.2003;21:3357-3365.31PPT课件IntergroupExemestaneStudy(IES)

绝经后早期乳癌患者，接受2-3年TAM辅助治疗后,无转移复发者序贯给予依西美坦治疗，与继续TAM标准治疗的疗效和安全性比较32PPT课件IES方案随机分组绝经后ER

阳性早期乳癌TAM20mg2-3年后无病存活者3-2年TAM

20mgpoqd3-2年依西美坦25mgpoqd总治疗时间:5年33PPT课件研究设计国际多中心、随机分组、双盲III期临床研究主要研究终点:无病存活率-自随机入组始，-至任何复发转移-至第二原发乳腺癌-至任何原因的死亡次要研究终点:安全性,总生存率,对侧乳腺癌,长期耐受性34PPT课件入选状况组织学确认的、已完整切除的单侧乳腺癌患者-

ER

阳性或不明绝经后≥55

岁,停经

>

2

年或疾病确诊时自然停经

>

1

年辅助TAM治疗持续时间最短

2

年;最长

3

年零1月绝大多数

(

97%

)口服剂量每日20mg每日口服

TAM30mg者也允许入组，如随机再入

TAM

组，继续给予该剂量血液学指标、肝肾功能符合入组要求35PPT课件排除标准ER

阴性已有局部复发或远处转移严重的骨骼、心脏、内分泌疾病入组前

4

周曾使用激素替代治疗(

HRT

)严重的骨质疏松，曾患宫颈原位癌或基底细胞癌外的其他肿瘤，同时服用抗凝剂，同时服用

TAM

以外的

SERM或其他内分泌药物36PPT课件数据分析意向性分析(ITT)计划发生716个终点事件后进行总结分析

局部复发远处转移对侧原发乳腺癌死亡在发生1/4,1/2和3/4预期总数事件时，根据O’Brien-Fleming终止界值法,进行3次中期疗效分析37PPT课件IES研究人群4,742例,37

个国家,20个合作组192

例不符合入选标准,但包括在

ITT

分析中16例既往乳腺癌31例其他肿瘤74例保乳手术后未行放疗25例月经状态不明确24例ER

阴性08例曾接受激素替代治疗14例其他原因两组患者基线特征相似38PPT课件结果：基线特征基线特征依西美坦（2,362例）

TAM（2,380例）例数百分比例数百分比一般特征

平均年龄±标准差白种人64.3±8.1230897.7

64.2±8.2232597.7淋巴结状况

阴性1-3淋巴结阳性≥4淋巴结阳性淋巴结阳性，但数目不明

淋巴结状况不明资料不全121151.371530.332113.650.02843.6261.1

121150.970629.733013.990.04964.0281.2组织学类型

浸润性导管癌浸润性小叶癌其他不明

资料不全

181476.834614.71727.330.1271.1

187178.632713.71566.61<0.1251.139PPT课件基线特征

123551.9112347.220.1200.8122251.7111647.330.1210.9手术类型

乳腺切除术保乳手术不明资料不全

131355.239516.665327.4190.8132055.936015.265927.9231.0PgR状况

阳性阴性不明资料不全TAM(2,380例)依西美坦(2,362例)基线特征

193681.3331.439216.5190.8191781.2261.139816.9210.9ER状况

阳性*阴性*不明资料不全例数百分比例数百分比40PPT课件基线特征

2.4（2.1–2.7）227095.4763.2341.4

2.4（2.1–2.7）224395.0773.3421.8TAM持续时间和剂量

随机时中位时间(范围）剂量20mg/day剂量30mg/day资料不全

55723.4174773.4542.3220.9

56724.0172373.0512.2210.9以往有否激素替代治疗

是否不明资料不全

TAM(2,380例)依西美坦(2,362例)基线特征

76532.1159667.1190.876632.4157566.7210.9以往是否化疗

是否资料不全例数百分比例数百分比41PPT课件结果:治疗效果第二次期中分析，截止到

03年12月2日，共

358个事件呈报独立的数据资料检察委员会(IDMC)已超过O’Brien-Fleming终止界值(P=0.004);IDMC建议发布治疗效果的关键数据截止到

2004

年

3

月，共报告

449

个首发事件142PPT课件计算

DFS

所采用的事件*包括同时有局部复发的病例.†依西美坦组1例在报告对侧乳癌后死于乳癌，在统计无远转生存率时也包括在内.事件依西美坦组TAM组总计局部复发 21 33 54远处转移* 114 174 288对侧原发乳腺癌† 9 20 29无复发死亡 39 39 78总计 183 266 44943PPT课件死亡原因原因 依西美坦组 TAM组 总计乳腺癌 5467121无疾病复发死亡393978

血管性疾病12618

心脏疾病10818

其他肿瘤61016

血栓性疾病112肺部疾病011

其他6713

不明/资料不全

4

6

10总计

9310619944PPT课件无病生存率入组时间(年)*随访36月，绝对差异4.77%.危险比(hazardratio)=0.68(95%可信区间:0.56–0.82)

Disease-FreeSurvival,%012340255075100依西美坦TAM86.8%*91.5%*Log-rank检验:P=0.0000545PPT课件无病生存危险比和95%可信区间依西美坦有利

TAM有利HR(95%可信区间)0.40.60.81.01.2亚组(病例数)未化疗（3171）化疗

曾接受（1531）≥4（+）（651）淋巴结

（-）（2422）ER（-）或不明（889）PR（+）（2619）PR（-）

（735）

PR不明（499）1-3（+）（1421）全部病例（4742）

（调整后）ER（+）（3853）0.64(0.52-0.79)0.66(0.51-0.87)0.58(0.38-0.90)0.67(0.39-1.16)0.85(0.57-1.29)0.68(0.48-0.95)0.71(0.51-0.98)0.58(0.42-0.81)0.69(0.51-0.92)0.67(0.52-0.86)0.67(0.56-0.82)46PPT课件总生存率危险比=0.88(95%CI:0.67–1.16)Log-ranktest:P=0.370.Survival,%入组时间(年)012340255075100依西美坦组TAM30.7月,依西美坦组30.6月,TAM组中位随访分析47PPT课件调整后/未调整危险比(HazardRatios)比较CI=可信区间.调整后的危险比采用Cox模型计算(包括ER状况、淋巴结状态、是否曾行化疗及有否行激素替代治疗等）;40例因不明确是否曾行化疗而剔除.研究终点 未调整 调整后

HR95%CIP HR95%CIP无病生存率 0.680.56–0.82<0.001 0.670.56–0.81<0.001无乳癌发生生存率0.630.51–0.77<0.001 0.620.50–0.76<0.001对侧乳腺癌发生时间

0.44 0.20–0.980.04 0.440.20–0.980.04总生存率0.88 0.67–1.160.370.890.67–1.180.4148PPT课件不良事件比较

统计学上有显著差异的副反应发生率之差,%-1.6-3.21.82-1.1-4-3-2-10123血栓性疾病痉挛腹泻妇科症状关节痛依西美坦组有利TAM组有利49PPT课件不良事件比较

任何程度的依西美坦组TAM组P不良事件

病例%病例%

心梗以外的心血管疾病98442.691339.2 0.11潮红 96742.092340.0 0.31疼痛* 76633.268429.7疲乏 54523.654723.7 0.74失眠 44919.540517.6 0.20以上均为副反应发生率>10%的数据.心血管疾病、妇科疾病、骨质疏松和关节疼痛等资料,依西美坦组可统计数据为2309例.TAM组为2332例。其他不良反应分别为2305and2329例.*归入“其他”的不良反应可能会导致发生率估计偏低.50PPT课件不良事件比较

任何程度的依西美坦组TAM组P不良事件

病例%病例%

出汗 42918.641818.1 0.95头疼 42818.637816.4 0.09头晕 28812.527912.1 0.93恶心 24810.825811.2 0.49视力障碍 1707.41335.8 0.04妇科症状 1355.82119.0 <0.001骨质疏松 1717.41345.7 0.05以上均为副反应发生率之差>1%,但有显著差异的数据,或每组中副反应发生率>10%的数据.心血管疾病、妇科疾病、骨质疏松和关节疼痛等资料,依西美坦组可统计数据为2309例.TAM组为2332例。其他不良反应分别为2305and2329例.*归入“其他”的不良反应可能会导致发生率估计偏低.51PPT课件不良事件比较

任何程度的依西美坦组TAM组P不良事件

病例%病例%

关节疼痛* 1245.4853.6 0.01腹泻*

1004.354

2.3 0.001血栓性疾病

24

1.045

2.00.01

30

1.3†56

2.4‡0.005†‡阴道出血 93

4.0129

5.60.01抑郁* 120

5.293

4.00.13痉挛* 64

2.8102

4.4 0.0007*归入“其他”的不良反应可能会导致发生率估计偏低.

†包括6例未曾分级的严重不良反应,‡包括10例未曾分级的严重不良反应.52PPT课件部位 依西美坦组 TAM组 总计肺部肿瘤 4 1216胃肠道肿瘤 7 10 17子宫内膜癌 5 11 16其他妇科肿瘤 3 3 6泌尿生殖肿瘤 3 4 7黑色素瘤 1 5 6淋巴网状系统肿瘤 2 3 5其他 2 5 7总计 27 53 80与治疗有关的第二原发癌53PPT课件治疗效果小结TAM

序贯依西美坦,优于单独

TAM

治疗两组无病生存率(

DFS

)危险比:0.68(

95%CI:0.56–0.82)P=0.00005

绝对获益:4.7%(

95%CI:90.0–92.7)3

年无病生存率(

DFS

)依西美坦组

91.5%;TAM组

86.8%发生第二次乳腺癌的例数和时间,依西美坦组优于单独

TAM

标准治疗组，P<0