：耐药结核病患者密切接触者预防性治疗综述VIP

最新：耐药结核病患者密切接触者预防性治疗综述一、研究背景耐药结核病(Drug-resistanttuberculosis,DR-TB)是当前全球性公共卫生问题。实现世界卫生组织提出的终结结核病的目标，通过实施预防性治疗(implementingtuberculosispreventivetherapy,TPT)以减少DR-TB发生是重要措施之一。但因目前对开展DR-TB密切接触者TPT方案不统一、效果和安全性证据缺乏，所以全球该领域TPT覆盖率仍然较低。二、主要研究方法本文基于现有的证据、开展的临床试验以及指南，为DR-TB密切接触者开展TPT提供最新的文献综述。三、主要研究结果.DR-TB密切接触者TPT证据一项Meta分析发现，47%的DR-TB的家庭密切接触者被感染。一项观察性研究显示：利福平耐药结核患者的家庭密切接触者中，儿童结核感染和发病率高达57%;在家庭内由母亲传染给孩子的比例甚至更高。对结核病患者家庭密切接触情况评估，积极开展感染检测并对可能获益的结核潜伏感染者进行TPT0在一项模型研究显示，相较于DR-TB,对药物敏感结核患者的家庭密切接触者管理在预防结核死亡方面往往可能会付出更多的努力，但其实DR-TB密切接触者管理应该作为全球抗击结核的优先考虑。.TPT有效性、安全性和成本效益按照药理学原理，目前世界卫生组织推荐TPT方案不可能对DR-TB感染者预防发病起到效果。然而，秘鲁研究发现，异烟期对耐多药结核密切接触者预防发病上也能起到一定作用。有几个包含1-3种药物用于预防耐药结核菌感染者发病的方案已开展了试验，这些药物有异烟月井、叱嗪酰胺、乙胺丁醇、氟嗟诺酮类和（或）乙硫异烟胺。一研究发现对DR-TB密切接触者实施TPT可使结核病风险降低90%,氟喋诺酮类联合乙胺丁醇似乎是最有效的预防性治疗方案。在巴基斯坦开展左氧氟沙星（莫西沙星）+乙胺丁醇（乙硫异烟胺）方案研究，纳入的DR-TB密切接触者两年内结核发病率降低65%。有Meta分析发现：所有治疗方案的治疗完成率只有68%,药物毒性作用是导致治疗中断的主因。美国一项研究，26个孩子使用9个月左氧氟沙星+毗嗪酰胺方案，所有的治疗者发生过药物副反应,42%的因此停止治疗。另一个评估左氧氟沙星+叱嗪酰胺方案研究中，所有参与者都发生了副作用并中止了治疗。在上述Meta分析中，包含叱嗪酰胺方案似乎不良反应发生率最高（平均66%），并且多数会导致治疗的中断（平均51%）。以氟嗟诺酮类为基础方案（不含此嗪酰胺）显示具有较高的副反应（33%）,但较少导致TPT中断（2%）,提示其副反应较轻。临床医生们对耐药性增强的担忧也成为开展TPT的障碍。在大多数国家,为15岁以下儿童提供TPT治疗对于预防新的结核病发生和降低结核病相关死亡率可能具有成本效益。止匕外，使用左氧氟沙星的方案比以德拉马尼为基础的TPT方案更具成本效益。其他研究也得出氟喋诺酮+乙胺丁醇组合具有成本效益，也有发现氟喋诺酮单一疗法节省成本。前述Meta分析，相比不治疗，耐多药结核潜伏感染预防性治疗具有成本效益。最具成本效益的方案是氟瞳诺酮类联合乙胺丁醇，其次是单独使用氟喽诺酮类，以及叱嗪酰胺联合乙胺丁醇。在特定的年轻密切接触者人群中，在有共病或结核负担高地区，氟唾诺酮类单药治疗显得更具成本效益。.现有预防性治疗指南现有指南普遍认为DR-TB密切接触者是需要治疗的。每日服用以左氧氟沙星为基础的治疗方案被最广泛推荐用于成人和儿童。世卫组织、欧洲疾病预防和控制中心（ECDC）、无国界医生组织（MSF）的指南等对耐药结核TPT方案难以统一。.预防性治疗试验现况表1.目前正在开展的三项关于耐药结核的TPT研究序号地区/国家研究类型研究对象试验组药物对照组药物1越南安慰剂对照、随机、双盲试验>15岁耐药结核接触者3344例左氧氟沙星安慰剂2南非III临床期试验小于5岁耐多药结核接触儿童1556名左氧氟沙星安慰剂3印度等12个国家国际多中心、开放标签III期试验耐多药结核家庭接触者5610例德拉马尼异烟胧、研究结论DR-TB接触者TPT高质量证据缺乏。目前正在进行的三个随机对照临床试验可能会发现耐药结核病预防的最佳方法。现有数据显示，基于氟瞳诺酮类的TPT方案是安全、有效和具有成本效益的。事实上，所有指南都建议对耐药结核患者的接触者开展TPT,主要是使用氟嗤诺酮类或氟噬诺酮类与另一种药物的联合使用。然而，这仍面临重大挑战：一是对于广泛耐药结核密