肝功能不全-课件

肝功能不全HepaticInsufficiencyDepartmentofPathophysiology

1内容概述肝功能不全概念肝功能不全病因和发病机制肝性脑病肝肾综合征2概念肝功能不全各种病因引起肝脏细胞(包括肝细胞和肝非实质细胞)受损，导致肝脏代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体常出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征。肝功能衰竭：一般指肝功能不全的晚期阶段。3生物性因素理化性因素营养性因素免疫性因素遗传因素:病毒性肝炎等:中毒性肝损害等:肝豆状核变性等肝功能不全病因环境因素（85%），遗传因素（15%）:饥饿4肝功能不全肝脏细胞功能严重损害各种病因肝细胞的损害肝非实质细胞功能异常肝功能不全机制5物质代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化障碍肝细胞的损害肝功能不全机制6物质代谢障碍糖代谢障碍低血糖肝糖原储备明显减少葡萄糖-6-磷酸酶活性降低胰岛素灭活减少蛋白质代谢障碍低蛋白血症7水电解质代谢紊乱肝性腹水电解质代谢紊乱门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍钠、水潴留低钾血症低钠血症8910胆红素摄取、运载、酯化和排泄功能障碍胆汁酸的摄入、运载或排泄功能障碍高胆红素血症或黄疸（jaundice）肝内胆汁淤滞胆汁分泌和排泄障碍1112出血倾向肝功能不全凝血功能障碍凝血因子减少血小板异常抗凝物质增多原发纤溶增强13药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活功能障碍肝性脑病胰岛素和胰高血糖素灭活减少醛固酮和抗利尿激素灭活减少生物转化功能障碍雌激素灭活减少等1415肝非实质细胞功能异常肝功能不全机制肝Kupffer细胞功能异常肝星形细胞功能异常肝窦内皮细胞功能异常肝脏相关淋巴细胞功能异常16肝Kupffer细胞功能异常被激活可致肝功能障碍Kupffer细胞功能障碍继发感染肠源性内毒素血症活性氧细胞因子如TNF-α等组织因子17肠源性内毒素血症的发生机制严重肝病及肝硬化侧支循环形成肠壁水肿肠粘膜屏障功能障碍内毒素入血增加内毒素清除减少Kupffer细胞功能障碍肠源性内毒素血症18肝功能障碍细胞因子网络激活肝非实质细胞功能异常肝功能不全机制肝Kupffer细胞功能异常肝星形细胞功能异常肝窦内皮细胞功能异常肝脏相关淋巴细胞功能异常19肝功能不全机制小结病因损害肝细胞肝非实质细胞功能异常细胞因子网络激活肝脏细胞功能严重损害肝功能不全20内容概述肝功能不全概念肝功能不全病因和发病机制肝性脑病肝肾综合征21肝性脑病HepaticEncephalopathy22概述（概念、分类和分期）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝性脑病23指继发于严重肝病的神经精神综合征概念概述HepaticEncephalopathy24第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)分期与临床表现HepaticEncephalopathy25第二期：嗜睡，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤

(昏迷前期)26肝性脑病第三期第三期：昏睡，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)27肝性脑病第四期第四期：昏迷，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)28：急性肝衰引起：慢性肝衰引起，常有明显诱因按病情经过可分按毒性物质来源分急性、亚急性和慢性内源性外源性HepaticEncephalopathy分类29概述（概念、分类和分期）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝性脑病30发病机制脑组织的功能和代谢障碍严重肝病脑病HepaticEncephalopathy氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说其他神经毒质31（氨中毒学说）血氨↑严重肝病脑病AmmoniaintoxicationhypothesisHepaticEncephalopathy发病机制32依据80%肝性脑病患者血氨增高慢性肝衰者多食含氮物易诱发脑病给动物注射大量铵盐可出现脑病狗门体分流术后喂肉可诱发脑病多数患者降血氨治疗有效HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis发病机制33血氨增高的原因HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis发病机制34NH3NH3蛋白质尿素正常情况氨的生成与清除肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP①②肠道组织器官产NH3及肾泌NH3门静脉35氨生成增多氨清除不足（主要原因）HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis血氨增高的原因发病机制36肝衰时氨生成增多的原因肠道产氨肌肉产氨肾脏产氨-门脉高压-肾功能障碍-上消化道出血（主要原因）NH3NH4+H+OH-37肝衰时氨清除不足的原因肝鸟氨酸循环障碍酶尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸2ATPATPNH3①ATP不足③基质缺失②酶系统受损38侧支循环形成肝衰时氨清除不足的原因肝鸟氨酸循环障碍39NH3肝衰时肾排出尿素鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP肠道门静脉侧支循环形成NH3蛋白质尿素NH3NH3肌肉产氨

肾产氨40氨对脑组织的毒性作用干扰脑组织的能量代谢使脑内神经递质发生改变对神经细胞膜的抑制作用HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis发病机制41干扰脑组织的能量代谢主要是干扰脑内葡萄糖的氧化氨对脑组织的毒性作用42乙酰辅酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP正常43血氨增高谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3

后果：-酮戊二酸消耗↑NADH消耗↑ATP消耗↑乙酰辅酶A减少乙酰辅酶A-酮戊二酸3NADHFADH2GTP草酰乙酸琥珀酸丙酮酸6-磷酸葡萄糖乙酰辅酶A柠檬酸NADNADH葡萄糖44脑内氨增多脑功能障碍脑内ATP产生脑内ATP消耗干扰脑组织的能量代谢氨对脑组织的毒性作用45-兴奋性递质-抑制性递质使脑内神经递质发生改变氨对脑组织的毒性作用46谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3乙酰辅酶A-酮戊二酸3NADHFADH2GTP草酰乙酸琥珀酸丙酮酸6-磷酸葡萄糖乙酰辅酶A柠檬酸NADNADH葡萄糖血氨增高γ-氨基丁酸NADHNAD胆碱＋乙酰胆碱47脑功能受抑制使脑内神经递质发生改变氨对脑组织的毒性作用-兴奋性递质-抑制性递质48氨抑制钠泵与K+竞争钠钾分布异常神经传导障碍K+Na+NH3(-)对神经细胞膜的抑制作用氨对脑组织的毒性作用49脑病干扰脑组织的能量代谢使脑内神经递质发生改变对神经细胞膜的抑制作用HepaticEncephalopathyAmmoniaintoxicationhypothesis氨对脑组织的毒性作用发病机制50氨中毒学说的局限性肝性脑病患者有20%血氨正常有些患者血氨虽明显增高，但不出现肝性脑病症状暴发性肝炎者血氨与临床表现无相关性，降氨治疗无效51暴发性肝衰昏迷神志恢复左旋多巴HepaticEncephalopathyFalseneurotransmitterhypothesis(假性神经递质学说)依据发病机制肝性脑病病人血浆和尿中苯乙胺和酪胺明显增高，与脑功能紊乱相平行。52HOHOCHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲肾上腺素多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺羟苯乙醇胺正常神经递质(NNT)假性神经递质(FNT)53暴发性肝衰昏迷神志恢复左旋多巴HepaticEncephalopathyFalseneurotransmitterhypothesis(假性神经递质学说)依据发病机制肝性脑病病人血浆和尿中苯乙胺和酪胺明显增高，与脑功能紊乱相平行。54假性神经递质

(false

neurotransmitter,FNT)

化学结构与正常递质相似，可取代正常递质被神经元摄取，但无或只有很弱的生物学作用的物质55FNT形成机制

56苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺正常分解单胺氧化酶57侧支循环形成肝衰苯乙胺酪胺分解苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺①②③苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺单胺氧化酶×58FNT引起脑病的机制

脑内FNT取代NNT脑干网状结构上行激动系统唤醒功能不能维持59(血浆氨基酸失衡学说)

支链氨基酸(BCAA)芳香族氨基酸(AAA)3.0～3.5(N)=(HE)0.6～1.2HepaticEncephalopathyAminoacidimbalancehypothesis发病机制60肝功能严重障碍

胰高血糖素↑↑胰岛素↑血AAA↑组织蛋白分解↑组织利用BCAA↑血BCAA↓AAA转为糖↓AAA降解↓氨基酸失衡的机制

HepaticEncephalopathy61氨基酸失衡引起脑病的机制

苯乙胺苯乙醇胺↑脱羧羟化酪胺羟苯乙醇胺↑脱羧羟化AAA↑BCAA↓载体多巴多巴胺NE5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧×多巴胺↓NE↓血脑屏障苯丙aa↑酪aa↑色aa↑62氨基酸失衡引起脑病的机制

AAA↑BCAA↓脑内NNT合成↓FNT生成↑脑病FNT学说的补充和发展63-氨基丁酸(GABA)学说脑内GABA增多的原因GABA分解减少侧支循环形成血脑屏障通透性增高严重肝病HepaticEncephalopathy-aminobutyricacid

hypothesis发病机制64GABA对脑的抑制作用突触后抑制突触前抑制HepaticEncephalopathy65GABACl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-GABA对脑的抑制作用突触后膜超极化GABA/BZ受体突触前膜去极化Cl-通透性增高66GABA对脑的抑制作用突触后抑制突触前抑制中枢神经系统功能抑制脑内GABA增多HepaticEncephalopathy67硫醇短链脂肪酸酚、吲哚、甲基吲哚等HepaticEncephalopathy其他神经毒质的作用（自学）发病机制68肝性脑病机制小结机制复杂，是多因素作用所致机制中各种学说有各自的局限性各种学说间存在联系69促进AAA进入脑内谷氨酰胺GABA/BZ结合氨基酸失衡胰高血糖素四氢孕酮分泌综合学说胰岛素血氨增高FNT、5-HTNNTHepaticEncephalopathy70概述（概念、分类和分期）发病机制影响因素防治的病理生理基础肝性脑病71氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高影响因素上消化道出血摄入蛋白过多氮质血症便秘碱中毒HepaticEncephalopathy72氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高HepaticEncephalopathyTNF-αIL-6高碳酸血症饮酒精神过度紧张影响因素73氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高HepaticEncephalopathy镇静剂感染缺氧电解质紊乱