童癫痫的临床治疗分析解析课件

张蔚*，女，硕士。深圳市人民医院主任医师，中国睡眠研究会睡眠障碍委员会委员广东省医学会小儿神经组委员广东省及深圳医学会儿童神经康复组委员广东省及深圳市抗癫痫协会理事深圳医学会儿科分会委员兼秘书深圳精神医学分会委员曾在北京医科大妇儿医院、南韩全南大学病院及德国柏林洪堡大学附属威尔萧医院小儿神经科学习工作。1儿童癫痫的临床治疗-从患者和医生需求谈起2目录儿童癫痫概述儿童癫痫的治疗原则左乙拉西坦在儿童中临床应用3癫痫：小儿神经系统最常见的疾病之一儿童的发病率是成人的4倍因小儿处于生长发育阶段，其癫痫在病因、临床表现、诊断、治疗、预后等方面与成人有所不同临床诊疗指南-癫痫病分册(2007)发病率(十万分之/年)癫痫，小儿神经系统常见的疾病之一4多数癫痫综合征具有年龄依赖性婴幼儿期是癫痫发病的第一个高峰期儿童不同年龄阶段引起癫痫的主要病因不同某些癫痫发作类型和年龄发育有密切关系，特别是新生儿和婴幼儿期的发作常具有明显的年龄特征小儿癫痫人群EEG的阳性率总体上明显高于成人癫痫儿童癫痫的特点中国癫痫诊疗指南5儿童及青少年癫痫患者最多的担忧我很担心学校里的人看到我发作时会对我有什么想法我很担心是否能继续参加学校活动我对认识新朋友缺乏信心我觉得结交新朋友很困难我尽量不尝试参加新的活动我尽量不参加学校组织的旅行我很担忧与男孩/女孩恋爱回答率%（样本量212）0102030FutureinmindIBESurveyofchirlrenandteenagerswithEpilepsy2005.6香港地区的一个调研中发现，家长对于自己的癫痫孩子最为担忧的是发作

学习情况药物副反应

KLKwong,HSWan,SNWong,KTSo.EpidemiologyandPrognosisofChildhoodEpilepsyinHongKong:LiteratureReviewHKJPaediatr(NewSeries)2007;12:188-193儿童癫痫患者的家人担忧？7儿童癫痫特别是综合征的诊断复杂性临床药物选择:尽可能的控制发作-快速、持久控制、最小副作用总体学习情况，尤其是AED对于认知行为的影响其他共病存在特殊年龄阶段的问题临床医生诊治儿童癫痫面临的挑战8目录儿童癫痫概述儿童癫痫的治疗原则左乙拉西坦在儿童中临床应用9儿童癫痫的治疗原则HadjiloizouSMetal.antiepileptictreatmentinchildren.ExpertRevNeurother.2007;7(2):179-93控制发作：癫痫仅是大脑病变的临床表现，除控制癫痫外，还应针对病因和共患病进行治疗，儿童癫痫的特殊性决定了其治疗不同于成人癫痫对不同年龄阶段的儿童癫痫治疗有其特殊的考虑婴幼儿期：脏器发育不完善，AED的选择更应考虑其安全性儿童时期：学习、认知和社会心理发展的关键时期，AEDs选择应充分考虑其对认知功能的影响生长发育期：儿童癫痫的药物治疗要考虑其长期用药对其生长发育各个环节的影响10症状性癫痫12岁2岁1个月阅读癫痫儿童失神癫痫青少年失神癫痫全身性良性肌阵挛癫痫良性新生儿痉挛青少年肌阵挛癫痫部分性特发性局限性癫痫非特发性癫痫特发性癫痫肌阵挛失张力癫痫儿童中癫痫综合征的比例很高，导致有时临床诊断困难和对治疗反应不一Epilepsia1999;40:531.11肌阵挛发作阵挛发作全面性发作部分性发作简单部分复杂部分继发全面性发作乙琥胺苯妥英,卡马西平,苯巴比妥,加巴喷丁

奥卡西平,普瑞巴林丙戊酸,拉莫三嗪,托吡酯,左乙拉西坦,唑尼沙胺强直-阵挛发作失张力失神发作治疗中有效广谱的AED更加适合实际临床治疗的需求12新生儿和小婴儿的肝脏和肾脏功能发育尚未完全成熟，对药物的代谢和排泄能力差，药物在体内半衰期长，容易蓄积中毒；婴幼儿至学龄前期体内药物代谢速率快，因此应在血药浓度监测下根据临床疗效调整剂量；注意监测药物的不良反应，定期查肝功、血常规等．尤其应注意丙戊酸在年龄小于2岁或有遗传代谢病的儿童发生肝损害的危险性。婴幼儿期癫痫治疗应注意：13儿童的大脑处于发育期，其功能更易受影响31—41%的癫痫儿童具有学习障碍、行为障碍和轻微的智力迟钝1学龄前期及学龄期儿童癫痫治疗应注意：认知功能1.PavlouE.ChildsNervSyst.2010;27(3):373-3792.HøieBetal.Seizure.2005;14(4):223-3114多种因素引起皮层认知行为障碍频繁、长程癫痫发作与痫性放电病前已存在的智低和脑内基础病变AED、癫痫手术和其它治疗不良社会心理因素压力HermannBetal.Epilepsy&Behavior17(2010)1–515联合给药、高剂量给药、血药浓度过高将增加认知功能损害的危险性1AEDs损害认知功能的原因：对认知功能（反应和注意）的直接损害作用，或药物不良反应对认知功能的间接损害作用21.中国癫痫诊疗指南2.PavlouEetal.ChildsNervSyst.2010;27(3):373-379AEDs对认知功能的不良影响16传统AEDs如苯巴比妥和苯妥英与儿童癫痫患者的学习、注意和记忆障碍有关新一代AEDs对认知功能的影响较传统AEDs小但新一代AED托吡酯对认知功能的影响较大，引起注意力、语言和记忆功能减退LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctiveletiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrial.Epilepsia.2009;50(11):2377-2389AEDs对认知功能产生不良影响17体重改变生殖内分泌的变化骨代谢的影响青春前期及青春期的癫痫治疗要注意：AED长期使用对儿童发育的影响18儿童、青少年期的体重问题学龄儿童青春期肥胖是日后患心脏病和其他慢性疾病的危险因素肥胖儿童在成年期可能出现的疾病动脉粥样硬化/心衰：高血压、血脂异常、代谢综合征糖尿病：糖耐量降低、胰岛素抵抗肝硬化：脂肪变性（非酒精性脂肪肝）睡眠呼吸暂停症：神经认知缺陷关节：运动协调障碍、关节不良影响体重的生殖内分泌激素血糖、胰岛素、皮质醇、瘦素、神经肽Y水平……l'Allemand-JanderD.IntJObes(Lond)2010;34Suppl2:S32-6.CansuA.Epilepsyresearch2010;89:89-95.19抗癫痫药对体重的影响CPPanayiotopoulosEpiepticsyndromesandtheirtreatment2ndeditionSpringer2007引起体重减轻的AEDs引起体重增加的AEDs对体重无影响的AEDs非氨酯加巴喷丁左乙拉西坦托吡酯普瑞巴林拉莫三嗪唑尼沙胺丙戊酸苯妥英钠卡马西平AEDs与体重变化20儿童、青少年期的生殖内分泌功能激素对儿童及青少年期快速、性成熟、骨健康及神经发育的调节相当重要性激素水平的紊乱，可能会导致PCOS、月经紊乱、青春期发育异常和睾丸体积小等生殖系统问题多项研究发现丙戊酸钠影响女性激素水平目前还很难判断神经内分泌系统的改变是由癫痫疾病的本身还是使用AEDs引起的，但至少一定程度上与药物有关儿童期使用AEDs要考虑是否会给成长关键期的生殖和内分泌系统造成不良反应CansuA.Antiepilepticdrugsandhormonesinchildren.EpilepsyRes.2010Mar;89(1):89-95.21骨骼发育学龄期及青春期常见骨骼发育异常：骨龄异常骨代谢增加佝偻病、骨软化症、骨质缺乏骨质疏松、骨折AEDs通常会加重骨骼异常22常用AEDs对于骨代谢有影响最常发生骨异常是P450酶诱导作用的AED如：PHT、PB、CBZVPA是P450酶抑制剂，也有报道对于骨的不良影响（40名成年患者长期单药治疗发现：血钙浓度增加、VitD代谢降低、骨代谢标记物增加、BMD下降）新型AED临床数据有限，曾有报道LTG在儿童中使用无论是单药还是和VPA联合都造成骨量和骨形式减少PackAM_Bonediseaseassociatedwithepilepsy_ClevelandClinicalJournalofMedicineVol71Suppl2S42-4723目录儿童癫痫概述儿童癫痫的治疗原则左乙拉西坦在儿童中的临床应用24热点话题讨论---

低龄儿童的抗癫痫治疗25

1：左乙拉西坦添加治疗1月-4岁部分性癫痫的疗效和安全性（研究N01009）*

2：左乙拉西坦添加治疗1月-4岁部分性癫痫发作儿童：前瞻性、开放、48周扩展研究亚组分析

左乙拉西坦在低龄儿童中使用1个月-4岁：

*中国仅适用于口服液

26为期5天的短期研究(N01009）Pina-GarzaJ.E.etal.(2009)Adjunctive左乙拉西坦etiracetamininfantsandyoungchildrenwithrefractorypartial-onsetseizures.Epilepsia,50(5):1141–1149,左乙拉西坦添加治疗1个月~4岁婴幼儿部分性癫痫的疗效和安全性*如果病人进入随访研究,他/她不需要经过左乙拉西坦的减量期6个月~<4岁1个月~<6个月筛选天双盲期评估减量或转至随访研究治疗后随访2×25mg/kg/d2×20mg/kg/d2×12.5mg/kg/d

评估48-小时

视频EEG基线48-小时

视频EEG0mg/kg/d

安慰剂或2×10mg/kg/d

左乙拉西坦2×10mg/kg/d

安慰剂或2×12.5mg/kg/d

左乙拉西坦主要入选标准1个月~4岁、部分性癫痫发作病人，体重>4.0kg使用1或2种AEDs后不能够控制参加试验前两周的每7天内至少有两次部分性发作，伴或不伴继发全面性发作1~6个月婴儿基线期48小时视频-EEG，至少有两次部分性发作（持续时间≥10秒），伴或不伴相应的临床事件6个月~4岁婴幼儿基线期48小时视频-EEG至少有两次部分性发作，伴随相应的临床事件主要疗效指标：部分性发作的有效率次要疗效指标：所有癫痫发作的有效率、平均每日部分性发作和所有发作频率减少的百分比和绝对值27左乙拉西坦组有效率显著高于安慰剂组AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.*p=0.0131个月~<4岁1个月~<1岁1岁~<2岁2岁~<4岁P=0.013OR=3.11（95%CI1.22-8.26）OR=4.80（95%CI0.51-62.31）OR=2.70（95%CI0.53-15.43）OR=2.92（95%CI0.68-14.71）有效率（%）

（n=58n=51）

（n=11n=10）

（n=19n=16）

（n=28n=25）左乙拉西坦组平均每日部分性发作频率减少的绝对值和

百分比显著优于安慰剂组AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.*p=0.013P<0.001P<0.001平均每日部分性发作的频率左乙拉西坦组的安全性和耐受性良好AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.不良事件发生率（%）(n=8n=1)(n=7n=0)(n=3n=4)(n=2n=3)(n=2n=3)(n=1n=3)(n=1n=3)

嗜睡易激惹发热便秘呕吐失眠皮疹治疗中出现的、发生率>5%不良事件结论AdapatedfromPina-Garzaetal.(2009)Epilepsia,50(5):1141–1149.左乙拉西坦治疗在小年龄癫痫儿童中同样有效，并且快速起效该研究左乙拉西坦治疗5天即显示的显著有效性（有效率：左乙拉西坦43.1%;安慰剂19.6%;OR3.11;p=0.013）左乙拉西坦治疗小年龄癫痫儿童，耐受性和安全性同样良好：该研究中虽然剂量调整的速度很快，并且该小年龄儿童研究人群中，很多是有其他伴随疾病或有先天异常的儿童，不良事件的发生率与安慰剂组相似，绝大部分的不良事件（AE）为轻~中度，极少有导致停药的AE左乙拉西坦组最常见的不良事件为嗜睡和易激惹，但其均为一过性的，可能与剂量快速增加相关本随机、双盲、安慰剂对照的研究证明：左乙拉西坦添加治疗1个月~4岁、用1~2种AED控制不佳的婴幼儿部分性癫痫发作快速起效，且耐受性良好研究设计J.E.Piña-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.患者来源基线期加量/转换期维持期N01009研究中患者（n=111）入组N01009筛查失败但满足本研究入选标准（n=33）直接入选本研究的患者（n=8）3~10天2~8周48周N01009研究中活性药组患儿维持既往剂量，安慰剂组患儿转换为等剂量左乙拉西坦：20或40mg/kg/d(1~6月)25或50mg/kg/d(6月~4岁)N01009筛查失败及直接入选本研究的患者：左乙拉西坦起始剂量20mg/kg/d每2周增加20-25mg/kg/d最高剂量60mg/kg/d根据需要，维持期左乙拉西坦剂量最高可调整至：60mg/kg/d回顾性2~4周前瞻性中国说明书最高推荐剂量为60mg/kg/d左乙拉西坦添加治疗1个月~4岁部分性癫痫发作儿童：前瞻性、开放、48周扩展研究亚组分析（N01148）入选标准部分性癫痫发作稳定接受1~2种抗癫痫药物（AEDs）治疗方案在首次随访前，接受迷走神经刺激术的患者至少稳定治疗2个月（迷走神经刺激术视为1种“AED”）接受癫痫手术的患者，至少在首次随访前4周证实手术失败本研究首次随访前4周至少经历2次部分性癫痫发作32每周癫痫发作频率减少56%

J.E.Piña-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.n=132n=131n=117n=105n=98n=25n=48n=59每周部分性癫痫发作频率相比基线减少百分比（%）每周部分性癫痫发作频率相比基线减少百分比（%）总体14~16周24周36周48周1月~1岁1~2岁2~4岁33约76%患者疾病严重程度获得改善

*GES;GlobalevaluationscaleJ.E.Piña-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.患者百分比（%）医生评估家长或监护人评估n=126n=12034患儿智力发育轻微改善J.E.Piña-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.贝利婴儿发育量表（BSID-Ⅱ）评估结果显示，左乙拉西坦长期治疗，患儿智力发育轻微改善，运动和行为发育在随访期间保持稳定得分（分）35结论在婴幼儿中进行的长达48周的扩展研究：

左乙拉西坦添加治疗婴幼儿部分性癫痫发作持续有效，可以稳定控制癫痫发作，且在各个年龄段中的疗效保持一致左乙拉西坦长期治疗在婴幼儿中的安全性、耐受性良好左乙拉西坦长期治疗轻微改善智力发育，对运动和行为发育无不良影响J.E.Piña-Garzaetal.ClinTher.2010Oct;32(11):1935-50.36

1：

随机、双盲、安慰剂对照的左乙拉西坦对部分性发作的儿童和青少年患者认知功能影响的研究（LevisionPM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctive

letiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrial.Epilepsia.2009;50(11):2377-2389）

2：左乙拉西坦添加治疗和单药治疗对儿童癫痫的疗效、安全性前瞻性研究（LagaeL.etal.Clinicalexperiencewithlevetiracetaminchildhoodepilepsyanaddonandmonotherapytrial.Seizure.2005;14:66-71）.左乙拉西坦在学龄前期和学龄期儿童关于认知功能的临床研究

37左乙拉西坦：对癫痫患儿的认知功能无不良影响Levision

PM,etal.Neurocognitiveeffectsofadjunctive

letiracetaminchildrenwithpartial-onsetseizures:Arandomized,double-blind,placebo-controlled,noninferioritytrialEpilepsia.2009;50(11):2377-2389与基线相比各项评分的改变随机、双盲、安慰剂对照的左乙拉西坦对儿童和青少年患者认知功能影响的研究。经过12周治疗后，采用WRAML-2方法评价认知功能的变化。2.61.3-0.22.0P均＞0.0538LagaeL.etal.Clinicalexperiencewithlevetiracetaminchildhoodepilepsyanaddonandmonotherapytrial.Seizure.2005;14:66-71左乙拉西坦治疗20周后，1/4的患者有认知/行为功能改善0510152025353027%24%患者比例（%）灵敏度增加(n=18)vs67行为改善(n=16)vs67左乙拉西坦组人数67名患者39不影响体重不影响生殖内分泌激素不影响骨代谢左乙拉西坦在青春前期及青春期儿童的应用40左乙拉西坦治疗不影响患者的体重72747680707874.374.372.472.7左乙拉西坦组（n=631）安慰剂组（n=339）基线和末次随访时患者的体重（kg）基线末次随访GidalBEetal.Levetiracetamdoesnotalterbodyweight:analysisofrandomized,controlledclinicaltrials.EpilepsyRes.2003Oct;56(2-3):121-6.41LEV对女性性激素水平无明显影响LEV未影响上述各种女性激素水平CBZ和LTG显著影响部分女性激素水平SvalheimS,etal.Differentialeffectsoflevetiracetam,carbamazepine,andlamotrigineonreproductiveendocrinefunctioninadults.Epilepsy&behavior:E&B2009;16:281-7.42LEV对男性性激素水平无明显影响LEV和LTG轻微影响部分男性激素水平CBZ显著影响多种男性激素水平SvalheimS,etal.Differentialeffectsoflevetirac