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文档简介
第三章
酰化反应
3.0概论3.0概论酰化反应:本章讨论:氧原子(R´O-)制酯〔
RCO-OR´〕碳原子(R´-)酰化
(RCO-)制醛、酮〔
RCO-R´〕酰化(RCO-)(制芳香醛、芳香酮)氮原子〔R'R"N-〕制酰胺(RCO-NR'R'')酰化(RCO-)有关的反应机理、酰化试剂、反应条件等有机分子中碳、氧、氮、硫等原子引入酰基的反应。1当前第1页\共有179页\编于星期四\12点酰基的引入方式:直接酰化法和间接酰化法直接酰化法:直接将酰基与有机化合物相结合酰化剂可分为:亲核酰化剂亲电酰化剂自由基酰化剂直接亲电酰化:直接亲核酰化:2当前第2页\共有179页\编于星期四\12点间接酰化法:将酰基的等价体与有机化合物相结合,结构中潜在的被隐蔽的酰基经过处理可以恢复成酰基直接自由基酰化:一些酰基的等价体例子如下:3当前第3页\共有179页\编于星期四\12点间接亲电酰化:间接亲核酰化:一般地,
氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如Friedel-Crafts反应,Vilsmeier反应),有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应)4当前第4页\共有179页\编于星期四\12点胺基>羟基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性:5当前第5页\共有179页\编于星期四\12点酰化反应的活性:被酰化物:RCH2->RCH-
>RO-
>RNH2>ROH酰化剂:RCO-ClO4>
RCO-BF4
>RCO-X
>
(RCO)2O
>
RCOOR',RCOOH>
RCONHR'由于酰化剂中离去基团Z的电负性和离去能力随Z的结构不同以及反应条件的改变而发生变化,因而它们的酰化强弱顺序也可能发生变化。6当前第6页\共有179页\编于星期四\12点常用的酰化剂有:羧酸、酸酐、酰氯、羧酸酯、酰胺、烯酮酰化强度的顺序:RCOClO4>
RCOBF4
>RCO·Hal>(RCO)2O>
RCOOH><RCOOR'>
RCONHR'
最常用的酰化试剂:7当前第7页\共有179页\编于星期四\12点常用的酰化试剂常用的酰化试剂8当前第8页\共有179页\编于星期四\12点酰化机理酰化机理:加成-消除机理
L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性:若L的电子效应是吸电子的,不仅有利于亲核试剂的进攻,而且使中间体稳定;若是给电子的作用相反。
诱导效应:共轭效应:
9当前第9页\共有179页\编于星期四\12点概述
酰化机理:加成-消除机理
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强,越不容易离去,Cl-是很弱的碱,-OCOR的碱性较强些,OH-、OR-是相当强的碱,NH2-是更强的碱。∴RCOCl>(RCO)2O>RCOOR’、RCOOH>RCONH2
>RCONR2′
R:R带吸电子基团利于进行反应;R带给电子不利于反应
R的体积若庞大,则亲核试剂对羰基的进攻有位阻,不利于反应进行
10当前第10页\共有179页\编于星期四\12点
催化酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-,从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化,转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。例:11当前第11页\共有179页\编于星期四\12点第三章
酰化反应
3.1氧原子上的酰化反应3.1氧原子上的酰化反应(酯的制备、酯的形成方法)3.1.1醇的O-酰化醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法与叔醇一样,苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子,碳正离子与水作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向,故同样酰化较为困难。
一般情况下:伯醇>仲醇>叔醇
(亲核能力)12当前第12页\共有179页\编于星期四\12点1.羧酸作为酰化剂
羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应,为促进反应进行,常常设法除去反应生成的水13当前第13页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂1)羧酸为酰化剂
提高收率:
加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。(无水CuSO4,无水Al2(SO4)3,(CF3CO)2O,DCC。)14当前第14页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇>仲醇>叔醇15当前第15页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化16当前第16页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法17当前第17页\共有179页\编于星期四\12点(2)Lewis酸催化法三氟化硼适用于不饱和酸的酯化,可避免双键的分解或重排(3)Vesley法Vesley法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,此法可加快反应速度、提高收率18当前第18页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例19当前第19页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(4)DCC二环己基碳二亚胺20当前第20页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂21当前第21页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(5)偶氮二羧酸二乙酯法(活化醇制备羧酸酯)22当前第22页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例:
23当前第23页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例:镇痛药盐酸呱替啶的合成例:局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
24当前第24页\共有179页\编于星期四\12点2羧酸酯作为酰化剂酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换,由一种酯变为另一种酯反应类型有三类:上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的,其中第一种酯交换方式应用最广,其反应过程常用质子酸或醇钠进行催化,见第118页。25当前第25页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂
2.羧酸酯为酰化剂
酸催化机理:碱催化机理:26当前第26页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂
例:酯交换完成某些特殊的合成27当前第27页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂
例:局麻药丁卡因
28当前第28页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2羧酸酯为酰化剂
例:抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适)的合成
29当前第29页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2羧酸酯为酰化剂
例:抗胆碱药格隆溴胺(胃长宁)的合成
30当前第30页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂活性酯的应用为了增强酯的酰化能力,常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂:⑴羧酸硫醇酯31当前第31页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂
活性酯的应用
⑴羧酸硫醇酯
用2,2-二咪唑二硫醚其酰化能力更强,室温下可得同样好的效果。32当前第32页\共有179页\编于星期四\12点2.羧酸酯为酰化剂
(2)羧酸吡啶酯类似的还有:33当前第33页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂
(3)羧酸三硝基苯酯
34当前第34页\共有179页\编于星期四\12点(3)羧酸三硝基苯酯为酰化剂用2,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)与羧酸盐作用可生成活性酯中间体35当前第35页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂
(4)羧酸异丙酯(适用于立体障碍大的羧酸)书上例子
36当前第36页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化3.酸酐为酰化剂酸酐是一个强酰化剂,反应具有不可逆性,但由于大分子的酸酐难以制备,导致其应用方面的局限性酸作催化剂吡啶作催化剂37当前第37页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化3.酸酐为酰化剂
Lewis酸催化酸酐多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化38当前第38页\共有179页\编于星期四\12点39当前第39页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化3.酸酐为酰化剂当醇、酚羟基共存时,采用三氟化硼为催化剂可对醇羟基进行选择性酰化。40当前第40页\共有179页\编于星期四\12点
后来又发展了与羧酸形成反应活性更强的混合酸酐来进行酰化的方法,这种方法更有实用价值。(1)羧酸-三氟乙酸混合酸酐法混合酸酐的应用41当前第41页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化3.酸酐为酰化剂①羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位阻较大的羧酸的酯化)例
42当前第42页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化(2)羧酸-磺酸混合酸酐法43当前第43页\共有179页\编于星期四\12点44当前第44页\共有179页\编于星期四\12点N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic
chloride氯磷酰N,N-双(2-氧-3-噁唑烷基)胺(3)羧酸-磷酸混合酸酐法类似的还有:45当前第45页\共有179页\编于星期四\12点(4)羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐法(5)其它混合酸酐法在用羧酸进行酰化时,加入硫酸、氯代甲酸酯、光气(COCl2)、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐,从而使羧酸酰化能力大大增强46当前第46页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用其它
47当前第47页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂例:镇痛药阿法罗定(安那度尔)的合成
48当前第48页\共有179页\编于星期四\12点酸酐作酰化剂(97%)(95%)混合酸酐法49当前第49页\共有179页\编于星期四\12点4酰氯作为酰化剂吡啶不仅有催化作用,而且可中和氢卤酸。取代吡啶具有类似作用50当前第50页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化
51当前第51页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化4.酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例
52当前第52页\共有179页\编于星期四\12点活性中间体使用AgCN可给出更好的效果53当前第53页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)
54当前第54页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化5.酰胺为酰化剂(活性酰胺)
55当前第55页\共有179页\编于星期四\12点6.乙烯酮作为酰化剂
烯酮类化合物可视作为羧酸分子内脱水的酸酐,在酸(硫酸、对甲苯磺酸)催化下具有很强的酰化能力,使用较多的是乙烯酮(有毒)56当前第56页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法制备方法:
57当前第57页\共有179页\编于星期四\12点乙烯酮与丙酮作用得乙酸异丙烯酯,这也是一个好的乙酰化试剂-酮酸类在TsOH催化下与烯酮作用可得内酯:58当前第58页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
一醇的氧酰化6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化)
59当前第59页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)
二酚的氧酰化需用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯1.酰氯作为酰化剂60当前第60页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)
采用酰氯与吡啶的方法来制备位阻大的酯时其效果不甚理想,若加人氰化银可使反应得到较好的结果。。
61当前第61页\共有179页\编于星期四\12点酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、无水吡啶)存在下可使酚羟基酰化有的采用间接方法,即羧酸加氧氯化磷、光气、氯化亚砜等氯化剂一起反应进行酰化:62当前第62页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)
63当前第63页\共有179页\编于星期四\12点2.酸酐作为酰化剂64当前第64页\共有179页\编于星期四\12点3.其它酰化剂其余可见醇的酰化65当前第65页\共有179页\编于星期四\12点
活性硫醇酯及BOP试剂(benzotriazolyloxytris[dimethyl-amino]phosphoniumhexafluorophosphate)在酚羟基酰化上都有应用,在肽的合成中用催化量的BOP即可得到较高收率的氨基酸苯酯。66当前第66页\共有179页\编于星期四\12点第一节氧原子的酰化反应
二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)
例
67当前第67页\共有179页\编于星期四\12点选择性酰化酚羟基还可采用相转移催化反应,收率高,可在室温下进行。68当前第68页\共有179页\编于星期四\12点醇、酚羟基(-OH)的保护羧酸中羧基(-COOH)的保护形成酯用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐...)用烃化剂(卤代烃、磺酸酯、烯烃...)醚用羟基化合物(醇、酚...)用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐...)形成酰胺用醛、酮缩醛或缩酮3.1.3醇、酚羟基的保护69当前第69页\共有179页\编于星期四\12点第二节氮原子上的酰化反应
一脂肪氨N-酰化比醇羟基的反应更容易,应用更广。
一脂肪氨N-酰化70当前第70页\共有179页\编于星期四\12点第三章
酰化反应
3.2氮原子上的酰化反应氮原子(R'R"N-)制酰胺(RCO-NR'R")酰化(RCO-)3.2氮原子上的酰化反应(酰胺的制备、酰胺的形成方法)3.2.1脂肪胺的N-酰化分SN1、SN2两种历程,取决于酰化剂的种类71当前第71页\共有179页\编于星期四\12点酰化剂(RCOZ)的反应活性顺序:RCOX>(RCO)2ORCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR
此反应大多数情况下按SN2历程进行,中间经历一个四面体的过渡态,反应的速度取决于此四面体的生成速度以及离去基Z-的稳定性,胺的碱性增高有利于反应速度的加快,但对于有分支的仲胺由于空间位阻加大而使反应减慢。3.2.1.1羧酸作为酰化剂羧酸是一个弱的酰化剂,它与胺成盐后使胺亲核能力下降可逆反应,可加催化剂或除水以提高产率。72当前第72页\共有179页\编于星期四\12点对弱碱性氨基化合物可加入N,N-碳酰二咪唑(CDI)也可加入N,N-二环己碳二亚胺(DCC)或DIC常用的脱水剂:73当前第73页\共有179页\编于星期四\12点异氰化合物与羧酸缩合,与碳二亚胺类似,但无酰基脲副反应活性磷酸酯类缩水剂是近几年发展的一类N-酰化偶合试剂,这些试剂在反应中可迅速转化成相应的活性酯,并与胺反应生成酰胺。Seenextslide该类试剂活化力强,反应条件温和,光学活性化合物不发生消旋化等特点。广泛用于肽类以及-内酰胺类化合物的合成74当前第74页\共有179页\编于星期四\12点75当前第75页\共有179页\编于星期四\12点使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)使用叠氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide,DPPA)使用焦亚磷酸四乙酯((EtO)4P2O)合成酰胺76当前第76页\共有179页\编于星期四\12点3.2.1.2羧酸酯作为酰化剂羧酸酯活性不如酰氯、酸酐,但易于制备;在反应中不与胺形成盐由于近些年来合成了许多活性酯,因而广泛应用酰胺及多肽的合成活性酯77当前第77页\共有179页\编于星期四\12点其反应历程实际上是酯的氨解反应,属于BAC2反应历程其它碱:RONa、NaH、Naetc.78当前第78页\共有179页\编于星期四\12点作保护乙酸异丙烯酯羧酸与DCC的加成物共轭效应使之比一般R-O-基更稳定,反应活性比一般酯更大79当前第79页\共有179页\编于星期四\12点例
80当前第80页\共有179页\编于星期四\12点第二节氮原子上的酰化反应
一脂肪氨-N酰化3酸酐为酰化剂
3酸酐为酰化剂81当前第81页\共有179页\编于星期四\12点3.2.1.3酸酐作为酰化剂常在酸或碱催化下进行,反应为不可逆常用的催化剂:硫酸、磷酸、HClO4+RCOOH产生酸,可自动催化非混合酸酐法82当前第82页\共有179页\编于星期四\12点第二节氮原子上的酰化反应
一脂肪氨-N酰化3酸酐为酰化剂
如用环状酸酐酰化时,在低温下常生成单酰化产物,高温加热则可得双酰化亚胺83当前第83页\共有179页\编于星期四\12点羧酸-磺酸混合酸酐法羧酸-三氟乙酸混合酸酐法羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐法常用混合酸酐法:其它混合酸酐法在用羧酸进行酰化时,加入硫酸、氯代甲酸酯、光气(COCl2)、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐,从而使羧酸酰化能力大大增强如碳酸混合酸酐法84当前第84页\共有179页\编于星期四\12点N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic
chloride氯磷酰N,N-双(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸-磷酸混合酸酐法85当前第85页\共有179页\编于星期四\12点3.2.1.4酰氯作为酰化剂R-COX+RNH2RCONHR+HX酰卤(X=Cl、Br、F)与胺反应较快,酰氯用得较多必须不断除去生成的卤化氢以防止与胺成盐常用吡啶、三乙胺等有机碱有的可加无机碱如NaOH、Na2CO386当前第86页\共有179页\编于星期四\12点第二节氮原子上的酰化反应
一脂肪氨N
-酰化4酰氯为酰化剂
例
4酰氯为酰化剂87当前第87页\共有179页\编于星期四\12点3.2.1.5酰胺及其它羧酸衍生物作为酰化剂酰基叠氮化物:类似于酸酐,位阻小,离去基N3-的稳定性大,是一个活性酰化剂,但性质不稳定,受热易分解爆炸RCON3
的特点:与光学活性化合物作用不发生消旋化其它活性酰胺88当前第88页\共有179页\编于星期四\12点89当前第89页\共有179页\编于星期四\12点第二节氮原子上的酰化反应
二、芳胺N-酰化
二、芳胺N-酰化90当前第90页\共有179页\编于星期四\12点3.2.2芳香胺的N-酰化芳香胺的酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂,这是保护芳氨基的一个方法91当前第91页\共有179页\编于星期四\12点活性酯及酰胺类在芳胺的酰化中也有应用77%62%92当前第92页\共有179页\编于星期四\12点93当前第93页\共有179页\编于星期四\12点当芳胺与脂肪胺共存时,可通过调节溶液的pH来进行选择性单酰化。
如芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代时,氨基的酰化则受影响而变得迟缓,可以加人浓硫酸等进行催化。94当前第94页\共有179页\编于星期四\12点第二节氮原子上的酰化反应
二、芳胺N-酰化
95当前第95页\共有179页\编于星期四\12点96当前第96页\共有179页\编于星期四\12点2.2.3氨基的保护氨基很易于发生氧化、烃化、酰化、与羰基缩合等反应,在多功能基化合物反应中常需保护氨基保护胺质子化(很少使用)酰基衍生物(Acylderivatives)(广泛使用)酰胺(amides),-NHCO-R,包括一般酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺等氨基甲酸酯(carbamates),-NHCO-OR(广泛使用)烃基衍生物(Hydrocarbylderivatives)-NH2·HCl;-NHR´·HCl烷基衍生物(alkylgroups),
-NH-R芳基衍生物(arylgroups),
-NH-Ar亚胺衍生物(Iminederivatives),-N=CR'R"烯胺衍生物(Enaminederivatives),杂原子衍生物(Heteroatomderivatives),-NH-ZRN-Metal,-NH-MR
…N-Cu,N-Zn,…螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,97当前第97页\共有179页\编于星期四\12点三、氨基的保护氨基的保护在天然含氮化合物以及肽类的合成中具有很重要的意义。对氨基的保护可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯类衍生物以及一些易于脱去的N-烃基衍生物等方法。酰胺衍生物主要用于生物碱及核苷碱基中氮的保护,而氨基甲酸酯类衍生物广泛用于肽、蛋白质合成中氨基的保护。一般的酰胺衍生物比较稳定,需用强酸或碱加热来分解,而一些肽类、核苷、氨基糖类在这样的条件下极不稳定,光学活性中心易发生消旋化,而氨基甲酸酯衍生物由于易于引入和脱除,作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低,因此,在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物较酰胺衍生物应用更为普遍。本节主要介绍形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中几个具有实用价值的方法。98当前第98页\共有179页\编于星期四\12点1.甲酰化99当前第99页\共有179页\编于星期四\12点脱去甲酰基可用下述方法,其中用Pd/C催化氢解在室温下及在乙腈中光照条件下几乎可定量分解。100当前第100页\共有179页\编于星期四\12点2.乙酰化
乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸五氟苯酯、乙酸对硝基苯酯等酰化剂对胺进行酰化来制备[84],其中乙酸五氟苯酯在羟基存在下可选择性酰化氨基,若加人三乙胺则醇也发生酰化。101当前第101页\共有179页\编于星期四\12点乙酰胺比较稳定,需在酸或碱性条件下分解,也可转化成叔丁氧羰基衍生物后再分解[85]。上述用Et3O+BF4-脱酰基的方法,当结构中乙酰氧基与乙酰氨基共存时,它具有选择性分解酰氨基的特点。
102当前第102页\共有179页\编于星期四\12点3.卤代乙酰化为了使肽类、核苷酸等不致在水解时受到破坏,可采用卤代乙酰基保护。该类酰基由于受卤素的影响使羰基碳原子易受亲核试剂进攻而被水解,此类保护基有氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等,如三氟乙酰基可在K2CO3或Na2C03等弱碱性条件下分解,而分子中的甲基酯不受影响,氯乙酰基可用邻苯二胺等双亲核性基团试剂或硫脲“助脱”[86]。103当前第103页\共有179页\编于星期四\12点4.苯甲酰化胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸对硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺[87],以苯甲酰腈为酰化剂可对氨基醇中的氨基进行选择性酰化,以N-甲氧基二酰亚胺为酰化剂可在醇、仲胺存在下选择性酰化伯胺。脱苯甲酰基可在酸、碱条件下进行。104当前第104页\共有179页\编于星期四\12点5.邻苯二甲酰化邻苯二甲酸酐与核苷作用或者N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸作用都可得到环状的邻苯二甲酰亚胺衍生物,此保护基是保护伯胺的好方法,其特点是性质稳定,不受催化氢化、H202氧化、Na-NH3还原、醇解等影响,脱保护基方法有肼解法、NaBH4-i-PrOH-H20及MeNH2-EtOH等分解法[88]。105当前第105页\共有179页\编于星期四\12点6.烷氧羰基化氨基甲酸酯类衍生物作为保护基应用很广,由于烷氧羰基易于引人和脱除,作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低,因此,在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物较酰胺衍生物应用更为普遍。下面着重介绍几种常用的烷氧羰基保护基的引入和脱除方法。106当前第106页\共有179页\编于星期四\12点(1)苄氧羰基化(Cbz或Z)氨基物(如氨基酸)与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反应即可生成氨基甲酸苄酯,其性质对腈、热乙酸、三氟乙酸及HCl-MeOH(室温)都是稳定的,脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等方法,也可采用卤代三甲硅烷来分解。107当前第107页\共有179页\编于星期四\12点(2)叔丁氧羰基化(Boc)这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基的方法。以氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯[90],该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的,其分解多在酸性条件下进行,如HCl-EtOAc、CF3COOH-PhSH,HBr-HOAc或10%H2SO4等,采用SnCl4可在9-芴甲氧羰基存在下选择性脱除叔丁氧羰基。108当前第108页\共有179页\编于星期四\12点(3)9-芴甲氧羰基化(Fmoc)
9-芴甲氧羰基保护基的优点是对酸极其稳定(如在9-芴甲氧羰基存在下可用酸脱除叔丁氧羰基),但它可迅速被简单的胺如吡啶、吗琳、哌嗪等在温和条件下所分解。其制备及分解方法如下[91]:109当前第109页\共有179页\编于星期四\12点第三章
酰化反应
3.3碳原子上的酰化反应
碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应3.3碳原子上的酰化反应(醛、酮的制备或醛、酮的形成方法)3.3.1芳烃的C-酰化碳原子(R´-)酰化(RCO-)
制醛、酮(RCO-R´)制芳香醛、芳香酮(RCO-Ar)芳香核(Ar-)酰化(RCO-)
直接亲电酰化:直接将酰基与有机化合物相结合。包括:直接亲电酰化
和
间接亲电酰化如Friedel-Crafts酰化反应110当前第110页\共有179页\编于星期四\12点Hoesch反应Vilsmeier反应间接亲电酰化:
将酰基的等价体与有机化合物相结合,结构中潜在的被隐蔽的酰基经过处理可以恢复成酰基一些酰基的等价体例子如下:Gattermann反应Reimer-Tiemann反应均属于间接酰化111当前第111页\共有179页\编于星期四\12点3.3.1.1Friedel-Crafts酰化反应1.Friedel-Crafts酰化反应:
酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应重点掌握!!!2.反应机理:Friedel-Crafts烃化反应类似,亲电取代以离子对或酰基正离子游离状态参与反应以络合物的形式与芳烃反应112当前第112页\共有179页\编于星期四\12点
113当前第113页\共有179页\编于星期四\12点Friedel-Crafts烃化和酰化反应的特点、异同点及其相关的思考题3.影响因素:酰化剂,被酰化物的结构,催化剂,溶剂常用的酰化剂:酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯等其反应历程主要有两种,多数情况下可能是以离子对(65)或酰基正离子游离状态(66)参与反应的,另外一种则是以络合物(63)的形式与芳酮反应;上述产物经用水或稀盐酸处理,溶解铝盐,生成的酮则可以用有机溶剂提取后经蒸馏分离获得。114当前第114页\共有179页\编于星期四\12点(1)酰化剂的影响:酰卤﹥酸酐﹥酯、羧酸酰卤中多用酰氯和酰溴,其反应活性与所用催化剂有关,若以AlX3为催化剂其活性顺序是:酰碘>酰溴>酰氯>酰氟;而以BX3为催化剂则活性顺序刚好相反即:酰氟>酰溴>酰氯。脂肪酰氯中烃基的结构对反应影响较大,如酰基的α位为叔碳原子时,由于受三氟化铝的作用容易脱羰形成叔碳正离子,因而反应后得到的是烃化产物。
115当前第115页\共有179页\编于星期四\12点当酰氯分子中的β、γ,δ位含有卤素、羟基以及含有α,β-不饱和双键等活性基团时,应严格控制反应条件,否则这些基团在此条件下亦可发生分子内烃化反应而环合。例如对甲氧基甲苯与α,β-丁烯酰氯在过量三氟化铝存在下加热可得下述混合物。对于丁内酯与苯反应则得萘满酮。
116当前第116页\共有179页\编于星期四\12点如酰化剂的烃基中有芳基取代时,且芳基取代在β、γ,δ位上则易发生分子内酰化而得环酮,其反应难易与形成环的大小有关(六元环>五元环>七元环)。下述化合物(68)中以形成六元环收率最高,化合物(69)则仅仅得到六元环的产物。如反应系统中有另外活性较大的杂环同时存在,则易发生分子间酰化而得开链酮。117当前第117页\共有179页\编于星期四\12点当用环状酸酐酰化时可制取芳酰脂肪酸,并可进一步环合得芳酮衍生物,如二甲苯与2-甲基丁二酸酐反应最后可得萘满酮衍生物。118当前第118页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应119当前第119页\共有179页\编于星期四\12点120当前第120页\共有179页\编于星期四\12点采用混合酸酐RCOOCOR’为酰化剂,则两个产品ArCOR和ArCOR’均有可能形成,其产物生成取决于两个因素,如果R'为吸电基则主要形成ArCOR,但若R和R'的吸电性能相近时,则以大体积的R形成的酮为主,所以用甲酸与乙酸的混合酸酐为酰化剂,不易发生甲酰化反应。羧酸与磺酸的混合酸酐,特别是用三氟甲磺酸的衍生物,则是一个很活泼的酰化剂,它可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化,此种混合酸酰可由酰氯与三氟甲磺酸在反应过程中直接生成,随即进行酰化反应。该反应若用AlC13催化,只能得到26%的收率。121当前第121页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应(2)被酰化物的结构影响(电效应,立体效应)①邻对位定位基对反应有利(给电子基团)②有吸电子基(-NO2.-CN,-CF3等)难发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性,变为再反应④导入一个酰基后,使芳环钝化,一般不再进行傅-克反应
122当前第122页\共有179页\编于星期四\12点在具有o,p-位定位基的芳核上引入酰基时主要进人对位,如对位被占据则进入邻位。123当前第123页\共有179页\编于星期四\12点对于芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的邻位,常发生脱烷基化反应,同时采用1mol催化剂则迅速反应并给出好的收率,但若加入大过量的催化剂,由于Lewis酸与醚形成配位络合物而使其活性大大降低,基至不能发生反应[97]。124当前第124页\共有179页\编于星期四\12点芳环上连有间位定位基一般不易发生Friedel-Crafts酰化反应,因此芳核上引人一个酰基后,由于受此酰基影响芳核的电子云密度降低,一般难于引入第二个酰基(芳烃的烃化,则易于多烃化),但芳酮的分子内酰化则相对较容易,如化合物(70)可发生分子内的双酰化。如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基时,不仅可抵消酰基的吸电子作用,而且由于立体原因使羰基不能与芳环共平面,由于电子轨道相互不能重叠,因而显示不出酰基的钝化作用,这样也有可能引人第二个酰基。125当前第125页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应⑤芳杂环⑥立体效应
126当前第126页\共有179页\编于星期四\12点(3)催化剂的影响由于Lewis酸与反应产物醛、酮可生成复合物,因此用酰氯时需要等摩尔的Lewis酸,而用酸酐时则用2mo1以上的催化剂。(4)溶剂的影响
CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.127当前第127页\共有179页\编于星期四\12点常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等,其中硝基苯与AlC13可形成复合物,反应呈均相,极性强,应用较广。溶剂对本反应影响很大,不仅可影响收率而且对酰基引人的位置也有影响,例如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化时,以苯为溶剂总收率可达87%-91%,用硝基苯则下降到28%,用CS2则仅15%-18%。另外从下例中也可看出酰化的位置也随溶剂的变化而发生改变。
128当前第128页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应和烷基化反应不同之处:
1、在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化剂,总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。2、此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的
129当前第129页\共有179页\编于星期四\12点3.3.1.2Hoesch反应(酰化引进酮)腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺(Ketimine),再水解得含羟基或烷氧基的芳香酮,此反应称为Hoesch反应Hoesch反应:第三节碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化2Hoesch反应(间接酰化)R=烷基、芳烷基、卤代烃基130当前第130页\共有179页\编于星期四\12点以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法腈化物首先与氯化氢结合,在无水氯化锌催化下形成正碳离子活性中间体,然后进攻芳核后转化为酮亚胺,经水解得酮反应机理:131当前第131页\共有179页\编于星期四\12点R=烷基、芳烷基、卤代烃基反应机理:132当前第132页\共有179页\编于星期四\12点影响因素:要求电子云密度高,即苯环上一定要有2个供电子基;一元酚(或苯胺)一般不产生酮,往往得到O-或N-酰化产物)但用BCl3为催化剂,一元酚和苯胺则可得邻位产物(酮)133当前第133页\共有179页\编于星期四\12点此反应只适宜于间苯二酚、间苯三酚及相应的醚,一些杂环也可发生该反应。一元酚一般不产生酮,常常得到O-或N-酰化产物对于烷基苯、氯苯、苯等则需要活性较强的卤代腈类(如Cl2CHCN,Cl3CCN)来制取相应的酰化产物134当前第134页\共有179页\编于星期四\12点135当前第135页\共有179页\编于星期四\12点3.3.1.3Gattermann反应(酰化引进醛)氰化氢与氯化氢在Lewis酸催化剂AlCl3或ZnCl2的存在下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的醛亚胺(Aldimine),再水解得含羟基或烷氧基的芳香醛,此反应称为Gattermann反应Gattermann反应:与Hoesch反应类似该反应可能首先生成亚氨基甲酰氯(Imino-formylChloride),进一步与芳烃作用后经水解后得芳醛。136当前第136页\共有179页\编于星期四\12点如用无水氰化锌和氯化氢代替无水氰化氢及氯化氢(Schmidt改进法),这样反应更为顺利,且可避免使用HCN;此反应只适宜于酚及相应的醚,甲酰基主要进入酚羟基的对位,如果对位被占据则进入邻位137当前第137页\共有179页\编于星期四\12点如用无水氰化锌[Zn(CN)2]和氯化氢来代替无水氰化氢及氯化氢(Schmidt改进法),这样不仅可避免使用HCN,而且反应也更为顺利。
该反应,可用于酚或酚醚,也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物的甲酰化,但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛,收率一般较好。
138当前第138页\共有179页\编于星期四\12点
对于非活性苯衍生物可在强酸性介质中进行反应,如以三甲基硅氰化物(TMSCN)为试剂,以三氟甲磺酸与五氟化锑为反应介质进行的甲酰化反应;也可采用Gattermann-Koch反应,即以氯化亚铜和Lewis酸为催化剂,于芳烃中通入一氧化碳和氯化氢制取芳醛的反应,对于后者随反应介质的酸性增强对位的选择性增大。Gattermann-Koch反应是工业上制备烃基芳醛的主要方法。139当前第139页\共有179页\编于星期四\12点3.3.1.4Vilsmeier-Haauc反应(酰化引进醛)以N-取代的甲酰胺为甲酰化试剂在氧氯化磷作用下在芳核(或杂环)上引入甲酰基的反应,此反应称为Vilsmeier-Haauc反应Vilsmeier-Haauc反应:反应机理:N-取代的甲酰胺先与氧氯化磷生成加成物,然后进一步解离为具有正碳离子的活性中间体,再对芳核进行亲电取代反应,生成-氯胺(-chloroamine)后很快水解成醛。此反应只适宜于活泼的二烷基胺类、酚及相应的酚醚140当前第140页\共有179页\编于星期四\12点催化剂:POCl3,COCl2,SOCl2,ZnCl2,Ac2O最常用141当前第141页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化4Vilsmelier反应
影响因素:(1)被酰化物:芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂(活化剂)
例
142当前第142页\共有179页\编于星期四\12点3.3.1.5Reimer-Tiemann反应(甲酰化引进醛)通过碳烯反应在芳核上引入二氯甲基,再水解得芳香醛的反应,此反应称为Reimer-Tiemann反应,酚类芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用,结果是发生芳环氢被甲酰基取代。Reimer-Tiemann反应:143当前第143页\共有179页\编于星期四\12点醛基进入酚羟基的邻位,对位量很少;如果邻位被占领则进入对位,收率常常不高2)原料易得,方法简单,未作用的酚可回收等优点3)除酚类外亲核性的杂环化合物如吡咯、吲哚等亦可发生类似反应此反应特点:144当前第144页\共有179页\编于星期四\12点例145当前第145页\共有179页\编于星期四\12点146当前第146页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
脂肪族碳147当前第147页\共有179页\编于星期四\12点3.3.2烯烃的C-酰化烯烃与酰氯在三氯化铝催化下发生酰化反应,亦可看作脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反应148当前第148页\共有179页\编于星期四\12点加成的方向服从马氏规则:酰基优先进攻氢原子较多的碳原子酸酐、羧酸亦可代替酰氯进行上述反应催化剂:多用HF、H2SO4、PPA开链烯烃和环状烯烃具有同样的效果,而且炔烃同样可发生类似的酰化反应149当前第149页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
二烯烃的C-酰化二、烯烃的C-酰化150当前第150页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
二烯烃的C-酰化151当前第151页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
二烯烃的C-酰化152当前第152页\共有179页\编于星期四\12点3.3.3羰基化合物的-位C-酰化
醛酮等羰基旁碳上的氢,一般称为-活泼氢,在碱的作用下,失去一个氢,形成一个碳负离子,而碳负离子旁的碳氧双键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定:
因此-碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大,所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇式,因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。这里我们只涉及碳的反应,前章我们谈到了碳上的烃化反应,这里我们讲碳上的酰化反应(烯醇式)153当前第153页\共有179页\编于星期四\12点三、羰基化合物的-位C-酰化活性亚甲基化合物的C-酰化酮及羧酸衍生物的-位C-酰化烯胺的C-酰化154当前第154页\共有179页\编于星期四\12点1活性亚甲基化合物的C-酰化(亚甲基旁有两个吸电子基团)
-二酮、-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亚甲基在醇盐作用下与酰化剂(一般多用酰氯)反应,发生酰化反应155当前第155页\共有179页\编于星期四\12点1活性亚甲基化合物的C-酰化吸电子基团的强弱顺序:-NO2>-COR>
-SO2R
>
-CN>
-COOR>
-SOR>
-Ph156当前第156页\共有179页\编于星期四\12点第三节碳原子上的酰化反应
三羰基α位C-酰化1活性亚甲基化合物的C-酰化
157当前第157页\共有179页\编于星期四\12点例:的制备158当前第158页\共有179页\编于星期四\12点
丙二酸酯也可利用这个方法制取α-酰基丙二酸酯,导入酰基后的丙二酸酯在酸性条件下(用含有少量硫酸的乙酸或丙酸处理)进行加热,则可发生脱羧反应,利用这些化合物对酸敏感、易脱羧的特点来制备用其他方法不易获得的酮。
159当前第159页\共有179页\编于星期四\12点
以羧酸酯为酰化剂与含-位活泼甲基、亚甲基、的酮、腈、酯等化合物在碱存在下进行酰化反应,可形成-二酮、-羰基腈及-羰基酯整个反应可逆2酮及羧酸衍生物的-位C-酰化
(亚甲基旁只有一个吸电
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