药物制剂生物利用度及生物等效性评价

药物制剂生物利用度及生物等效性评价第一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一一、生物利用度与生物等效性概念Bioavailability,BA:速率程度1.定义衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程度的一种量度BA广义狭义程度具体数值第二页，共八十六页，编辑于2023年，星期一第三页，共八十六页，编辑于2023年，星期一基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较。仿制与被仿制在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内。生物等效性：Bioequivalence，BE第四页，共八十六页，编辑于2023年，星期一药物制剂生物等效性评价：目的：替代临床风险评价药物必须经过吸收后进入血液循环到达作用部位，则如果两制剂血药浓度（暴露）等效，疗效和不良反应亦等效理论基础：药物疗效，毒性与药物浓度相关第五页，共八十六页，编辑于2023年，星期一3.主要参数血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）血药浓度达峰时间（Timetoreachpeak,Tmax）血浆药物峰浓度（peakconcentration,Cmax）Exposureparameters

AUCCmax第六页，共八十六页，编辑于2023年，星期一生物利用度

绝对生物利用度

相对生物利用度绝对生物利用度是指吸收进入体内循环的药量占总给药剂量的分数。相生物利用度是一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收分数的比较。3.生物利用度分类第七页，共八十六页，编辑于2023年，星期一测定方法在同一受试者中不同的时期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计算AUC。以静脉注射给药为100%，比较两种给药途径的AUC即得绝对生物利用度F在同一受试者中不同的时期分别两种制剂后，测定血药浓度，计算AUC。受试制剂和参比制剂的AUC的比即为相对生物利用度F测定原理两种给药途径，药物的分布和消除性质不变绝对生物利用度相对生物利用度第八页，共八十六页，编辑于2023年，星期一4.影响生物利用度的因素生理因素

制剂因素药物因素药物-肠道相互作用BiopharmaceuticsClassificationSystemBCS第九页，共八十六页，编辑于2023年，星期一BiopharmaceuticsClassificationSystem：BCSIntestinalPermeabilityPe

GastrointestinalsolubilityHighPeHighsolubility第十页，共八十六页，编辑于2023年，星期一HighPe:HighPe:afractionabsorbed(fa)followingoraladministration≥0.9or0.85(dependingonregulatoryagency)Thehighestclinicaldoseisdissolvedin250mLbufferorotheraqueousmediaatpH1to7.5.Highsolubility:第十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一BiopharmaceuticsClassificationSystem:BCS第十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期一130compoundscategorizedbyBCSclass第十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期一TheBCSrequiresthetestdrugproducttoshowin-vitrodissolutionprofilesimilarityversusthecomparatorinthreedissolutionmedia.Forimmediate-releaseClassIdrugproducts,dissolutioninHCl-solutionorsimulatedgastricfluid(SGF),pH4.5buffer,andpH6.8bufferorsimulatedintestinalfluid(SIF)mustbecomplete(>85%)within30min.

第十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期一

Elimination

pathwaydifferencesforClass1

andClass2drugsversusClass3andClass4drugs,combined

withtheinherentdifficultyinquantifyingthepercentofdrug

absorbedinhumansatalevelof90%,

BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)第十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期一BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)第十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期一“extensivemetabolism”definedas≥70%metabolismofanoraldoseinvivoinhumans

“poormetabolism”bedefinedas≥50%ofthedosebeexcretedunchanged第十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期一168compoundscategorizedbyBDDCSclass第十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期一第十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期一第二十页，共八十六页，编辑于2023年，星期一二、生物利用度及生物等效性试验原则和方法1.受试者的选择

入选标准排除标准知情同意医学伦理通常健康男性特殊人群第二十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一2。受试者的例数

一般要求18-24例

对于个体差异大的制剂，受试者的例数应相应增加

例数取决于受试制剂与参比制剂的参数均数值∆（=(T-R)/R100%），随机误差的变异CV(=SQRT(MSe)/R100%,MSe为误差的均方)和等效限以及功效（1-）和显著性水平大小

第二十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期一生物等效性评价的双交叉试验样本例数要求，=5%，=20%R第二十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期一3.参比制剂选择绝对生物利用度：静脉注射剂为参比制剂

相对生物利用度生物等效性评价被仿制制剂第二十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期一4、试验设计受试者分组自身对照？

双交叉two-periodcrossover

清洗期,wash-out时间间隔第二十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期一5．取样点的设计

原则：反映完整的的血药浓度-时间曲线应：吸收相、平衡相和消除相合理布点吸收相平衡相消除相2-3个取样点

2-3个取样点

4-5个取样点

10-11个取样点？最后点时间3个半衰期或峰浓度1/10第二十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期一6.服药方式空腹/禁食？饮水量进食时间/饮食标准饮料？体位特殊要求饮食影响第二十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期一7.临床观察I期临床观察室临床试验规范GoodClinicalProcedure，GCP

1997年7月23日正式颁布了《药物临床试验管理规范》知情同意原则、尊重原则、有利原则、公正原则和保密原则临床医生的监护之下，随时观察和记录受试者的耐受性和药物不良反应发生情况第二十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期一GCP规定凡涉及到与人相关的试验包括药物在人体中药物代谢动力学研究均必须严格按照GCP规定执行，以确保试验在科学和伦理方面均符合要求

1.确保受试者的权益和隐私不受损害2.确保研究结果精确、可信。目的

第二十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期一赫尔辛基宣言

人体生物医学研究的国际性道德指南1)赫尔辛基宣言与中国药物临床试验管理规范赫尔辛基宣言在第18届世界医学协会联合大会（赫尔辛基，芬兰，1964年6月）采用，并在下列联合大会中进行了修订：第29届世界医学协会联合大会（东京，日本，1975年10月），第35届世界医学协会联合大会（威尼斯，意大利，1983年10月），第41届世界医学协会联合大会（香港，中国，1989年9月），第48届世界医学协会联合大会（西索莫塞特，南非，1996年10月），第52届世界医学协会联合大会（爱丁堡，苏格兰，2000年10月），第53届世界医学协会联合大会（华盛顿，美国，2002年），第55届世界医学协会联合大会（东京，日本，2004年），第59届世界医学协会联合大会（首尔，韩国，2008年10月）和第64届世界医学协会联合大会（福塔莱萨，巴西，2013年10月）。现今的赫尔辛基宣言有37条。《赫尔辛基宣言》应作整体解读，它的每条款均存在一定的关联。第三十页，共八十六页，编辑于2023年，星期一前言1．世界医学会制订了《赫尔辛基宣言》，作为涉及人的医学研究伦理原则。涉及人医学研究包括利用可鉴定人体材料和数据所进行的研究。2.虽然宣言主要以医生为对象，但世界医学会鼓励参与涉及人类受试者的医学研究的其他人遵守这些原则。第三十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一2)临床药物代谢动力学研究；临床试验范畴，必须遵守赫尔辛基宣言中道德规范要求。《中国药物临床试验管理规范》（即中国的GCP）共十三章，六十六条。人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则,并遵守中国有关药品管理的法律法规。着重强调了对受试者的权益保护，如必须有专业人员和非专业人员组成的伦理委员会对试验方案进行审阅和批复，保证试验参加人员，试验方案，受试者的选用及报酬/补偿的合理性；受试者在试验前必须签订知情同意书等。对试验研究者的职责与资质、申办者的职责、监视员、数据记录、处理、临床试验的质量保证等均作了具体要求。中国GCP第三十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期一(1)知情同意与知情同意书

临床药物代谢动力学涉及到人体实验，所有受试者必须对参与试验的内容、目的、可能存在的风险等有知情，并在自愿的前提下签约知情同意书。临床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情同意。知情同意书（informedconsentform）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。3)文件第三十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期一知情同意书内容

试验目的

试验的过程

可能的收益和可能发生的风险

参加试验应是自愿的个人资料/隐私的保密损害的治疗和保险赔付等补偿

第三十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期一签署知情同意书须注意的原则

(1)知情同意书的语言和文字原则上必须用受试者的母语，并以深入浅出、通俗易懂的文字书写，尽量避免使用专业术语，使受试者真正确实"知情

(2)知情同意书的签署绝大多数情况下应由受试者本人签字，或由其合法监护人签字(3)知情同意书的修改研究者及申办者均无权修改已经伦理委员会审核批准的知情同意书，如必须作修改，则应再次报请伦理委员会审批

第三十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期一医学伦理委员会及批准5人以上，医学专家、非医人士、外单位人员、法律人员，性别比例合适

，经过培训任务：审查研究方案，研究者和申办者的资质，研究方案是否体现科学合理，风险是否降到最低，受试者的利益是否达到保证等，是否存在违背医学伦理问题。监督试验过程

第三十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期一8.数据分析

药代动力学参数求算

9.生物利用度比较方法和生物等效评价血药浓度数据尿药浓度数据

代谢产物数据

药理效应法

第三十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期一三、生物等效性评价的统计学方法药物制剂的生物等效性评价实际上是一个统计学概念。受试制剂在多大的程度上可以代替参比制剂，受试制剂与参比制剂存在一定的差异，但确保安全性和有效性相当的可接受最大允许范围是多少第三十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期一临床有关新药评价术语非劣效性检验（noninferiority)

优效性(superiority)等效性(equivalence)

第三十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期一非劣效性试验noninferiority)

指主要研究目的是显示对试验药的反应,在临床意义上不差于(非劣于)对照药的试验优效性检验(superiority)

优效性试验指主要研究目的是显示所研究的药物反应优于对比制剂的试验。第四十页，共八十六页，编辑于2023年，星期一等效性检验(equivalence)

2种处理的反应间差异的大小,在临床上并无重要性的试验,真正的差异是在临床上可以接受的等效的范围内。T：试验治疗组,指试验组效应参数的均数或率S：标准治疗组,指对照组效应参数的均数或率=

临界值。第四十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一检验假设无效假设（H0）和备选假设H1检验水准非劣效性试验H0：T-S≤-H1：T-S〉-若p<,则H0被拒绝,可推论T非劣效于S第四十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期一等效性试验twoone-sidestestH10:T-S≤-;H1a:T-S>-H20:T-S≥;H2a:T-S<若p1</2,p2</2

同时成立,则两个无效假设均被拒绝,可推论T与S具有等效性。第四十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期一优效性检验H0:T-S≥;H1:T-S<若p<,则H0被拒绝,可推论T优效于S第四十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期一检验统计量记d为T组样本效应值减去S组样本效应值的差值,Sd为d的标准误，Z为统计量第四十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期一药物制剂的生物等效性评价1。双单侧t检验（twoone-sidettest)

或H1

H01和2由主管部门规定，通常取1=-0.2R,2=0.2R

用xT和xR近似代替T和R

。第四十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期一统计量t

则接受两制剂生物等效的假设

s为误差项的均方平方根

α=0.05

权威规定同时发生t1和t2服从自由度为（=n-2）的t分布，临界值为t1-()第四十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期一MSe??试验：交叉试验设计的方差分析药间差异个体间差异周期间误差项AUC非正态性Cmax对数转换x=ln(X)第四十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期一等效界定AUC和Cmax有所不同1=-0.2RAUC2=0.25RCmax1=-0.3R2=0.43R第四十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期一AUCCmax第五十页，共八十六页，编辑于2023年，星期一实例受试者单剂量口服200mg氟康唑后主要的药物代谢动力学参数

第五十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一AUC0-τ自然对数转换后方差分析

方差分析显示，两制剂间、周期间无显著差异，但个体间存在显著差异（p<0.01）

第五十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期一,n=20t1-0.05(18)=1.73=18t1-0.05(18)=1.73第五十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期一Cmax第五十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期一同时大于t1-0.05(18)=1.73

Cmax生物等效第五十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期一2.(1-2α)%置信区间法α=0.05

落在置信区间内，可以认为两制剂生物等效

第五十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期一如果R的(1-2α）%置信区间在规定的范围内，认为生物等效

AUC[0.8~1.25]Cmax[0.7~1.43]第五十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期一实例AUC第五十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期一=0.9778～1.0768=97.78%～107.68%.在规定的80%～125%之间，两制剂生物等效

注意：对数换算问题第五十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期一Cmax第六十页，共八十六页，编辑于2023年，星期一Tmax检验Tmax而言，由于分布特性未知，非参数法（Wilcoxon）方法假设在n个受试者中，第i个受试者服用两种制剂后的参数分别为xTi和xRi,其差值di=xTi-xRi。

第六十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一1。将di按其绝对值大小排列，依次标注1，2，3,…作为序值。2。在序值前按差值的正负标上正负好。3。当差值相同时，取平均序值，差值为0时，正负各取0.5。4。计算正负序值和（S+,S-）,取较小的序值和，记为S=min(S+.S-)。根据α和n具体值,查Wilcoxon表，得到Sα,如果S<Sα,则认为两制剂为显著差异第六十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期一第六十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期一评价AUC双单侧t检验同时成立90%置信区间法R90%置信区间[80%，125%]Cmax双单侧t检验同时成立90%置信区间法R90%置信区间[70%，143%]方差分析：剂间、周期间差异无显著意义（p>0.05)S>Sα,两制剂间无显著差异

TmaxWilcoxon方法同时满足上述条件第六十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期一四、缓控释制剂的生物等效性评价缓控释制剂如何证明缓控释制剂研究内容单剂量吸收程度生物等效，缓控释多剂量达到稳态的速率以及稳态血药浓度和波动情况

饮食的影响第六十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期一研究过程参比制剂

常释制剂缓控释制剂多剂量给药方案：临床拟定方案多剂量研究采血：如何证明稳态？时辰问题？稳态血药浓度-时间曲线？第六十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期一评价参比制剂为同类型缓控释制剂生物等效分析包括：吸收程度，吸收速率，达稳态时间，稳态血药浓度、波动性等参比制剂为常释制剂吸收程度生物等效缓控释特征吸收速度：峰时间/峰浓度维持时间，波动性，稳态峰浓度，谷浓度等第六十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期一饮食对药物代谢动力学的影响高脂饮食对缓控释制剂吸收程度和速率的影响目的？三周期、三种处理的交叉实验设计

第六十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期一处理1：进食高脂饮食后服用受试制剂；处理2：进食高脂饮食后服用参比制剂；处理3：空腹服用受试制剂；

空腹给药与进食后给药的AUC和Cmax的差异，不超过20%，则食物的效应可以忽略不计。制剂安全性？第六十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期一评价参比制剂：缓控释制剂等效性评价：吸收程度，速度，稳态浓度，波动性参比制剂：常释制剂吸收程度生物等效缓控释特征指标第七十页，共八十六页，编辑于2023年，星期一体内外相关性分析吸收曲线

1。Wanger-Nelson方法单室模型药物累积吸收分数时间曲线

药物待吸收分数时间曲线

第七十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期一药物的吸收性质

估算药物在某时间的吸收分数和待吸收分数

累积吸收分数与制剂的体外累积释放关系曲线，进行体内外的相关性研究。

意义？第七十二页，共八十六页，编辑于2023年，