药分药物杂质检查

药分药物杂质检查第一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二1.芳香第一胺类:橙黄到猩红色

稀盐酸0.1mol/L亚硝酸钠碱性-萘酚试液芳香第一胺类：酸性条件下重氮化，与碱性β-萘酚偶合反应第二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二2.托烷生物碱类:Vitali反应托烷生物碱均有莨菪酸结构醌型产物莨菪酸的特征反应

第三页，共八十一页，编辑于2023年，星期二3.有机酸盐FeCl3反应:中性时呈红色酸性时呈紫色水杨酸盐第四页，共八十一页，编辑于2023年，星期二4.焰色反应Na显鲜黄色第五页，共八十一页，编辑于2023年，星期二5.无机酸根

硫酸盐：SO42-+Ba2+BaSO4

白色

SO42-+Pb2+PbSO4

白色

6.无机酸根氯化物：Cl-+Ag+AgCl白色乳状

第六页，共八十一页，编辑于2023年，星期二巴比妥类药物一般鉴别试验+2AgNO3+2HNO3共性：丙二酰脲-CONHCONHCO-

可与某些金属离子（Ag+、Cu2+、Hg2+等）反应呈色或产生沉淀白色沉淀第七页，共八十一页，编辑于2023年，星期二7.有机氟化物有机氟化物变成无机氟化物有机氟化物：有机氟离子被破坏为无机氟离子，后者与茜素氟蓝、硝酸亚铈反应第八页，共八十一页，编辑于2023年，星期二硝酸银银镜反应氧化亚铜铜盐三氯化铁生物碱沉淀剂丙二酰脲类、氯化物异烟肼葡萄糖磺胺类、丙二酰脲类苯甲酸盐氮杂环类第九页，共八十一页，编辑于2023年，星期二光谱法小结：紫外-可见分光光度法红外分光光度法比较吸收系数的一致性比较吸光度比值的一致性比较吸收光谱特性的一致性标准谱图对照法第十页，共八十一页，编辑于2023年，星期二特征区：波数4000-1250cm-1,吸收峰较疏，但特征性很强，多由基团的伸缩振动产生；指纹区：波数1250-400cm-1,吸收峰多而复杂，但特征性不强，由一些单键如C-O等的伸缩振动及含氢基团的弯曲振动以及C-C骨架振动产生。第十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二

适用于复杂环境下药物有效成分及杂质鉴别,具有分离、分析同时进行的特点.

高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)——供试品和对照品色谱峰保留时间一致.

薄层扫描法(TLC)——对照品比较法，供试品斑点与对照品的Rf值及斑点的颜色应一致.小结:色谱法（HPLCGCTLC)第十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二杂质的概念药物中存在的①无治疗作用，②影响药物的疗效和稳定性，甚至③对人体健康有害的物质，称为药物的杂质。杂质来源1.生产中引入2.贮存中引入第十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期二分类方法杂质种类代表成分按性质分类影响药物稳定性金属离子、水毒性杂质重金属、砷盐信号杂质氯化物、硫酸盐按来源分类一般杂质广泛，通则特殊杂质特殊，正文第十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期二按来源可分为2类一般杂质

——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质

——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.第十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期二第三章杂质检查第十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期二有效性针对某些药效进行检查的项目如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，控制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度均一性含量均一性如“含量均匀度”试验第十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期二安全性

进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目纯度要求

对杂质限量进行检查

第十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期二基本要求

掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。重点：1．药物杂质来源，限量检查及计算2．氯化物、重金属、砷盐的检查方法难点：砷盐检查方法原理第十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期二杂质的概念药物中存在的①无治疗作用，②影响药物的疗效和稳定性，甚至③对人体健康有害的物质，称为药物的杂质。第二十页，共八十一页，编辑于2023年，星期二杂质（impurities）是指：

1.有毒副作用的物质，如:砷、重金属

2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质，如:水分（青霉素钠）

3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-、SO42-第二十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二(一)杂质来源1.生产中引入2.贮存中引入原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；器皿，装置，管道；制剂过程中产生；保管不当；贮藏时间过长；温度、湿度、光、空气；微生物作用；第二十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二二、杂质的种类分类方法杂质种类代表成分按性质分类影响药物稳定性金属离子、水毒性杂质重金属、砷盐信号杂质氯化物、硫酸盐按来源分类一般杂质广泛，通则特殊杂质特殊，正文第二十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期二按来源可分为2类一般杂质

——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质

——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.第二十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期二药物中杂质的来源及其种类一般杂质检查特殊杂质检查第二十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期二第一节

药物中杂质的来源及其种类第二十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期二第一节概述基本要求掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区别第二十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期二第一节药物的杂质及其来源（一）药物的纯度定义：指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。评价：从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。杂质检查即纯度检查一、杂质的来源第二十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期二2）药物纯度与试剂纯度药用纯度即药用规格，是药物中杂质及其最高限量的规定。共同点：均规定所含杂质的种类和限量.

第二十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期二安全性有效性稳定性生理作用试剂规格药用规格适用范围目的稳定性等合格不合格化学纯CP分析纯AR优级纯GR基准试剂光谱纯试剂色谱纯试剂考虑因素级别不同点：第三十页，共八十一页，编辑于2023年，星期二硫酸钡（BaSO4）试剂或药用检查项目试剂规格氯化物、铁、灼烧失重等药用规格酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。存在可溶性钡盐则导致医疗事故化学试剂不能代替药品使用第三十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二但是杂质多了：

1）药物的理化常数变化2）外观形状变化3）稳定性下降4）含量下降、活性下降5）毒副作用下降杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容.第三十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二药物中杂质的来源与种类

——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度二杂质来源药物中可能存在的杂质

——决定杂质检查的项目第三十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期二(一)杂质来源1.生产中引入2.贮存中引入原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；器皿，装置，管道；制剂过程中产生；保管不当；贮藏时间过长；温度、湿度、光、空气；微生物作用；第三十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期二A+B→C→D+E①原料中间产物副产物产品③试剂溶剂催化剂⑤金属容器、管道、装置②制剂时的辅料④异构体多晶型一、生产中引入的杂质第三十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期二第三十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期二第三十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期二二、贮存中引入的杂质第三十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期二易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等第三十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期二例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得++乙酰化不完全水杨酸(杂质)第四十页，共八十一页，编辑于2023年，星期二例:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用第四十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二例：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)第四十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二

c药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异.

如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.

其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫率小于20%.第四十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期二

必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.第四十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期二二、杂质的种类分类方法杂质种类代表成分按性质分类影响药物稳定性金属离子、水毒性杂质重金属、砷盐信号杂质氯化物、硫酸盐按来源分类一般杂质广泛，通则特殊杂质特殊，正文第四十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期二按来源可分为2类一般杂质

——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质

——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.第四十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期二按结构可分为2类无机杂质

——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质

——中间体、副产物、分解物、异构体残留溶剂第四十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期二杂质限量是不是越低越好？检测项目、分析方法和限度要合理可行（制订药品质量标准主要应遵循原则）。允许药物中存在一定量的杂质第四十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期二三、药物的杂质检查方法杂质限量：在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量。表示方法：百分之几（%）或百万分之几（ppm）杂质的限量检查：一般不要求测定其含量，而是检查杂质的量是否超过限量。第四十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期二杂质量≤杂质限量＜杂质量药品合格药品不合格第五十页，共八十一页，编辑于2023年，星期二限量检查方法对照法（需对照品）灵敏度法（不需要对照品）比较法（需杂质参数）高效液相色谱法第五十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二三、药物的杂质检查方法（一）对照法取一定量待检杂质的对照液与一定量供试品液在相同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过限量仪器：纳氏比色管第五十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二（一）对照法特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量注意：平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应复检两份结果判断：比色或比浊有色白色沉淀或浑浊白色衬底黑色衬底样品管对照管＜合格比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.第五十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期二（一）对照法限量计算：第五十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期二

若用ppm表示杂质限量则：注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm第五十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期二取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却、滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0ml（100µg/mlSO4）制成的对照液比较，不得更浓。计算硫酸盐的限量。对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查第五十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期二2．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1μg的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为多少克？已知：C＝1μg/ml＝1×10-6g/ml;V＝2ml;L＝0.0001%

第五十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期二3.检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

第五十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期二4.检查氯化钠中砷盐，规定取标准砷液2.0ml（1ml相当于1ug的As）制备标准砷斑，要求砷含量不得超过0.00004%。问应取供试品多少克。第五十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期二5.丙磺舒中检查重金属：取丙磺舒1.0g，依法检查，重金属不得超过百万分之十，应取标准铅液多少ml？（每ml相当于10µg的pb）第六十页，共八十一页，编辑于2023年，星期二内消色法外消色法第六十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二2倍量供试品加沉淀剂供试溶液对照溶液沉淀剂无杂质又具有相同颜色的澄清溶液内消色法第六十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二①为加入一定的有色物，使背景颜色一致。如稀焦糖。外消色法②经处理降低色度，不干扰测定。如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇使紫色消色后检查。第六十三页，共八十一页，编辑于2023年，星期二（二）灵敏度法在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.特点：不需对照品第六十四页，共八十一页，编辑于2023年，星期二乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查→取本品0.5g，加水适量使成5ml，混匀，用氨试液调至微碱性，加氯化钙试液1ml，置水浴中加热5min，不得产生沉淀。

在供试液中加入试剂;试验条件下;不得出现正反应灵敏度法比对照法对杂质的要求更为严格第六十五页，共八十一页，编辑于2023年，星期二（三）比较法取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度或旋光度等与规定的限量比较，不得更大特点：不需对照品；能准确测定杂质含量硫酸阿托品中莨菪碱的检查取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得过-0.40°。第六十六页，共八十一页，编辑于2023年，星期二肾上腺素中肾上腺酮的检查规定：A310nm≯0.05第六十七页，共八十一页，编辑于2023年，星期二取本品0.20g，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→2000)溶解，并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度，不得超过0.05，E为453，求酮体的限量。肾上腺素中肾上腺酮的检查1.单位统一2.第六十八页，共八十一页，编辑于2023年，星期二4.高效液相色谱法(HPLC)

（1）外标法（2）加校正因子的主成分自身对照法（3）不加校正因子主成分对照法（4）峰面积归一化法（5）内标法加校正因子测定第六十九页，共八十一页，编辑于2023年，星期二（1）外标法(杂质对照品法）测定需要杂质对照品，进样量需精确控制供试液：A杂对照液：A对4.高效液相色谱法(HPLC)

第七十页，共八十一页，编辑于2023年，星期二（2）加校正因子的主成分自身对照法建立方法时，需要杂质对照品；杂质检查时，不需杂质对照品①杂质对照品＋药物主成分为对照f校正因子及相对保留时间直接载入各品种质量标准中②供试液对照液：供试液稀释成与L相当的溶液分别测定C杂用于有杂质对照品时，杂质的含量测定。第七十一页，共八十一页，编辑于2023年，星期二

（3）不加校正因子主成分对照法用于单一杂质含量较少，杂质与主成分结构相似且无杂质对照品时杂质的检查对照液：供试品的稀释液，进样测得A主

供试液：进样测得杂质Ai，Ai＜nA主，且杂质∑Ai＜A主即为合格.例如:利巴韦林中有关物质的检查

第七十二页，共八十一页，编辑于2023年，星期二（4）峰面积归一化法适用于供试品中结构相似、相对含量较高且限度范围较宽的杂质含