第13章心血管系统疾病的课件

第十三章

心血管系统疾病的分子机制6/6/20231第一节 心血管系统发育的分子基础第二节 心血管结构异常及其相关基因第三节 生物活性多肽与心血管疾病第四节 动脉粥样硬化的分子基础第五节心肌肥厚的分子机制6/6/20232第一节 心血管系统发育的分子基础一、心血管系统的胚胎发生二、心脏形成的分子机制6/6/20233一、心血管系统的胚胎发生心血管系统是胚胎发生过程中最早形成并发挥其生理功能的系统心脏的形态发生包括心管的形成、心脏外形的建立和心脏内部的分隔三个阶段6/6/20234二、心脏形成的分子机制已陆续发现了一系列调控胚胎心脏发育的转录因子，如Nkx2-5、GATA4和MEF2等

不同生物心血管系统的早期胚胎发育过程非常相似，与心血管系统发育相关的基因也具有高度的保守性6/6/202351.Nkx2-5

基因编码含发育同源结构域的转录因子，其序列在不同种属的脊椎动物间极为保守功能Nkx2-5的表达对于胚胎心肌细胞的形成极为重要6/6/20236下游靶基因心钠素脑钠素肌球蛋白轻链转录因子N-Myc、肌节发育同源盒eHAND（heart-andneuralcrestderivatives-expressed）心肌细胞增强因子MEF2C6/6/202372.GATA4基因属于含有锌指结构

GATA家族，因能识别和结合于DNA的“GATA”序列而命名功能●参与心肌的分化和发育●与Nkx2-5的相互作用

6/6/202383.心脏发育过程中的关键信号转导通路BMP/Dpp

信号通路BMP属TGF超家族

,可以二聚体的形式结合到II型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体上，然后磷酸化Smad家族的转录因子，使其进入核中，在其它的DNA结合蛋白的参与下，作用于特异的靶基因，调节基因转录。BMP是促进心脏分化必需的信号分子

6/6/20239Wnt/Wingless信号通路Wnt信号在限定BMP诱导心脏发生的区域方面有重要作用Wingless在果蝇中相当于WntWnt/Wingless信号途径分为经典和非经典两类信号通路

经典Wnt信号通路

阻断心脏发生作用非经典Wnt信号通路

诱导心脏发生6/6/202310经典的Wnt/Wingless信号通路6/6/202311非经典的Wnt/Wingless信号通路6/6/2023124.FGF信号通路作用有助于中胚层的形成和塑形FGF信号通路在中胚层的形成和塑形过程中发挥重要作用

6/6/202313FGF和BMP信号通路影响心肌细胞分化b6/6/2023144.Notch信号通路Notch信号通过邻近细胞之间的相互作用来精确调控各谱系细胞分化，无论果蝇还是脊椎动物Notch受体介导的信号都在心脏发生早期起了重要作用

作用Notch蛋白是膜蛋白，含跨膜区和大的胞外、胞内区配体是单次跨膜蛋白DSL（Delta-Serrate-Lag-2）家族

果蝇中是Delta和Serrate；线虫是Lag-2；脊椎动物是Jagged6/6/202315第二节 心血管结构异常及其相关基因1.房室间隔缺损相关基因3号染色体（3p26.1）的细胞粘附因子缺失GATA4的错义突变或移码突变8号染色体末端（8p21.3-pter）的缺失

房室间隔缺损（atrioventricular

septaldefect,AVSD）是Down综合征中最常见的心脏畸形，包括房室管缺损或心内膜垫缺损

6/6/2023162.马凡综合征相关基因原纤维1（fibrillin1，FBN1),已发现135种FBN1基因突变马凡综合征（Marfansyndrome）是一种常染色体单基因显性遗传的全身性结缔组织病变，主要累及骨骼、眼部和心血管系统。大多数病人于30岁左右死于心血管系统并发症

6/6/2023173.法洛四联症相关基因22号染色体的缺失

Nkx2.5基因突变

法洛四联症（tetralogyofFallot,TOF）属于一种比较常见的复杂的先天性心脏病，其病理生理改变包括肺动脉狭窄、室间隔缺损、升主动脉骑跨及右心室肥厚

6/6/202318法洛四联症的Nkx2.5基因突变6/6/202319第三节 生物活性多肽与心血管疾病一、心血管系统的内分泌功能二、缩血管活性多肽三、缩血管活性多肽舒血管活性多肽6/6/202320一、心血管系统的内分泌功能1.分泌生物活性多肽的细胞心肌细胞血管内皮细胞血管平滑肌细胞及成纤维细胞心脏和血管不仅是一个血液循环的动力和管道体系，而且具有重要的内分泌功能

6/6/2023212.生物活性多肽作用方式自分泌、旁分泌、胞内分泌和循环分泌3.生物活性多肽种类缩血管活性多肽和舒血管活性多肽6/6/202322二、缩血管活性多肽1.内皮素（endothelin,ET）内皮细胞（主要）心肌细胞和血管平滑肌细胞（次要）

来源6/6/202323受体功能ETAR、ETBR引起血管强烈持久的收缩，促进血管平滑肌细胞增殖参与高血压、动脉粥样硬化和缺血性心脏病等的发生和发展6/6/2023242.肾素-血管紧张素系统

renin

angiotensinsystem，RAS

来源有效成分

血管、心脏等组织(合成肾素-血管紧张素)血管紧张素II(AGTII)6/6/202325受体血管紧张素I型受体功能收缩血管促进血管平滑肌细胞增殖促进醛固酮及去甲肾上腺素分泌●通过心肌细胞上的不同受体，分别介导正性变力作用和心肌肥大作用6/6/202326三、舒血管活性多肽1.利钠利尿肽家族心钠素（ANP）脑钠素（BNP）C型ANP（CNP）种类6/6/202327利钠利尿舒张血管抑制RAS活性功能6/6/2023282.肾上腺髓质素（adrenomedullin,AdM）来源功能全身各个系统舒张血管利钠利尿强力降压抑制细胞增殖6/6/2023293.降钙素基因相关肽（CGRP）来源功能特点心血管系统舒血管舒血管作用可能是内皮细胞依赖性的6/6/202330第四节 动脉粥样硬化的分子基础一、血管平滑肌细胞增殖与动脉粥样硬化二、高脂血症与动脉粥样硬化

三、组织因子与动脉粥样硬化

四、炎症反应与动脉粥样硬化6/6/202331动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）动脉壁的内层变厚导致脉管狭窄而损害血液流动的一种疾病，是多种因素共同作用的结果平滑肌细胞的增生和变性、脂质代谢的异常、内皮细胞的损伤、单核/巨噬细胞的浸润等是AS的主要病理特点AS的发病机制包括：脂源性学说、致突变学说、损伤应答学说和受体缺失学说等。实际上，AS可能是多种因素共同作用的结果

6/6/202332一、血管平滑肌细胞增殖与动脉粥样硬化血管平滑肌细胞的异常增殖是多种心血管疾病的重要细胞学基础,也同样在AS的发生、发展过程中起着必不可少的作用

6/6/2023331.抑癌基因对血管平滑肌细胞增殖的影响P53

基因现象在动脉粥样硬化斑块中突变结果蛋白含量增加

甲基化修饰改变6/6/2023342.细胞生长因子与血管平滑肌细胞增殖相关基因IGF-1、TGF、EGF、FGF、PDGF、C-MYC、JUNC-FOX表现表达升高作用血管平滑肌细胞增殖6/6/202335二、高脂血症与动脉粥样硬化相关基因表现载脂蛋白（apolipoprotein）及受体基因在高脂血发生过程中，载脂蛋白或LDL受体基因呈现出多位点、多种类的缺陷ApoA-1

、ApoA-IV、ApoB等基因突变可以引起家族性高脂血症、

6/6/202336三、组织因子与动脉粥样硬化组织因子（tissuefactor,TF）

是一种低分子量的磷脂依赖性糖蛋白，是体内凝血、止血的主要调节因子分布血管外膜、脏器浆膜、粘膜和皮肤6/6/202337与高血脂的联系高血脂斑块中有较高的TF活性，

TF与血液中的因子VIIa结合形成复合物，激活因子IX及X导致凝血。这可能是AS时血栓形成的主要原因之一6/6/202338四、炎症反应与动脉粥样硬化越来越多地证据表明非感染性炎症反应与动脉粥样硬化、特别是早期动脉粥样硬化的关系十分密切。一些相关蛋白成为动脉粥样硬化形成的研究热点。

6/6/202339C反应蛋白（CRP）血清中CRP水平的升高与冠心病、中风和心肌梗死等心血管疾病的正相关性。CRP蛋白可能会上调VCAM-1、ICAM-1和E-选择素的基因表达。也有研究提示，CRP可能会造成血管粥狀斑块剝落6/6/202340第五节心肌肥厚的分子机制一、心肌肥厚的病理生理学特征二、心肌肥厚的分子生物学基础6/6/202341一、心肌肥厚的病理生理学特征1.心肌肥厚的类型向心性心肌肥厚

concentrichypertrophy离心性心肌肥厚eccentrichypertrophy心脏在长期压力超负荷的作用下，收缩期室壁张力增加，引起肌原纤维中新形成肌节并联性增生，使心肌纤维增粗，室壁增厚，心腔无明显扩大

心脏在长期容量超负荷的作用下，舒张期室壁张力增加，使肌原纤维中新形成肌节串联性增生，导致心肌纤维长度增加，心室腔明显扩大，同时伴有心肌细胞和细胞外基质-胶原网的变化，又称为心室重构

6/6/2023422.病理生理过程心肌细胞肥大↓心肌细胞内蛋白的改变↓心肌间质细胞增殖和结缔组织增生6/6/202343二、心肌肥厚的分子生物学基础在促进心肌肥厚的因素中，一些细胞生长因子和激素起着重要作用。心脏负荷、神经刺激、缺血损伤等均可以促进这些生长因子和激素的合成和分泌，它们通过细胞信号转导体系，在转录水平调节某些基因表达，从而产生心肌细胞和间质细胞的应答反应

6/6/2023441.心肌肥厚过程中的刺激因子作用于G-蛋白偶联受体的刺激因子

作用于受体蛋白酪氨酸激酶的生长因子作用于gp130受体的刺激因子ET1endothelin,内皮素

肾上腺素受体激动剂AGTII

angiotensin

血管紧张素

IIFGFfibroblastgrowthfactor

成纤维细胞生长因子IGF-1insulinlikegrowthfactor胰岛素样生长因子

胰岛素

insulin胰岛素CT-1cardiotrophine-1心脏营养素-16/6/2023452.

心肌肥厚过程中的应答基因机体对于这些刺激因子的初始应答，涉及到一些表达产物在细胞核内发挥转录因子作用的原癌基因。它们的表达产物再作用于次级反应基因5ˊ端的一些调控序列上，进而调节一些与心肌肥厚有关基因的表达

6/6/202346直接应答细胞外刺激信号，应答反应出现和消