成人特发性FSGS课件

KDIGO肾小球肾炎临床实践指南——局灶节段性肾小球硬化循证治疗1.KDIGO肾小球肾炎指南之成人特发局灶节段性肾小球硬化（FSGS）篇EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2.KDIGO肾小球肾炎指南推荐

成人特发性FSGS的初始评估6.1.1：需进行全面评估以排除继发性FSGS（未分级）6.1.2：不必常规进行遗传学检查（未分级）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.3.KDIGO肾小球肾炎指南推荐

FSGS的初始治疗6.2.1：推荐只有表现为肾病综合征的特发性FSGS患者，才使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗（1C）6.2.2：建议泼尼松1mg/kg每日顿服（最大剂量80mg）或2mg/kg隔日顿服（最大剂量120mg）（2C）6.2.3：建议初始大剂量糖皮质激素使用至少4周，如能耐受最长可使用至16周，或直至完全缓解（2D）6.2.4：建议达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量（2D）6.2.5：使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），建议首选CNI（2D）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.4.KDIGO肾小球肾炎指南推荐

FSGS复发的治疗复发的定义：完全缓解后，尿蛋白>3.5g/d或3500mg/g（330mg/mmol）6.3.1：建议FSGS肾病综合征复发的治疗同成人微小病变复发的治疗建议（2D）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5.KDIGO肾小球肾炎指南推荐

激素抵抗型FSGS的治疗激素抵抗型：泼尼松1mg/kg/d或隔日2mg/kg,治疗>4个月，依然存在蛋白尿EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-2：对于激素抵抗型FSGS，推荐分次给予环孢素3-5mg/kg/d，至少4-6个月（2B）6.4.2：如果获得部分或完全缓解，建议继续环孢素治疗至少12个月，随后缓慢减量（2D）6.4.3：建议对于不能耐受环孢素治疗的激素抵抗型FSGS患者，以高剂量地塞米松联合霉酚酸酯治疗（2C）6.FSGS治疗流程图特发性FSGS糖皮质激素起始治疗（1C）对糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者，首选CNI（2D）CNI联合低剂量泼尼松：环孢素A：3-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.10-0.20mg/kg/d,bid高剂量地塞米松+MMF（2C）不耐受环孢素持续治疗1年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的25%（2D）停用CNI缓解4-6个月未缓解泼尼松或泼尼松龙:（2C）1mg/kg/d,Max:80mg/d，or隔日2mg/kg/d，Max：120mg/d6个月内激素缓慢减量（2D）FR/SDFSGS大剂量激素至少维持4周（2D）大剂量激素维持16周（2D）完全缓解未完全缓解完全缓解激素抵抗型FSGS（2B）排除继发性FSGS：家族性、病毒相关性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介导的适应性结构功能变化、淋巴瘤、遗传性肾病、血栓性微血管病等CTx：口服2-2.5mg/kg/d，如耐受，治疗8周（2C）希望保留生育能力的患者CTx治疗复发的患者非频繁复发型FSGS（2D）复发7.FSGS治疗的临床实践与思考2023/6/58.FSGS的病程特点及治疗需求原发性FSGS的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关控制蛋白尿，尤其是肾病综合征的FSGS患者控制蛋白尿对预后有重要影响多数原发性FSGS患者病程较长，即使完全缓解的患者，其复发率可高达40%治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2749.FSGS初始治疗的临床选择-糖皮质激素尽管无RCTs，但大量观察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的FSGS患者关于激素起始治疗的时机尚存在争议，疗程在4-24个月不等长期激素治疗的风险：向心性肥胖（如满月脸、水牛背）骨质疏松风险（如股骨头坏死）糖脂代谢紊乱（如糖尿病）感染风险精神疾病……10.FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小11.他克莫司单药治疗成人FSGS

显著降低蛋白尿DuncanN,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:3062–3067单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。他克莫司开始给予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在4~7ng/ml。P=0.003P=0.003患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定12.激素抵抗型FSGS治疗的临床选择治疗方案评价CsACsA可诱导激素抵抗型FSGS患者蛋白尿缓解，约需要3-6个月，但停药后复发率非常高不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重且限制其应用的是肾毒性他克莫司他克莫司的免疫活性比CsA强约100倍；具有稳定足细胞骨架，减少蛋白尿的机制小规模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治疗方案有效降低蛋白尿，临床缓解率高可有效治疗CsA抵抗/依赖型FSGS患者13.他克莫司治疗肾病的可能机制

TRPC6与Synaptopodin途径瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病体外研究证实他克莫司可以抑制TRPC6蛋白活性WinnMP.JAmSocNephrol2008;19(6):1071-5.14.他克莫司治疗肾病的可能机制NijenhuisT,SloanAJ,HoenderopJG,etal.AmJPathol.2011Oct;179(4):1719-32.他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达（ZHLiu,etal.2010ASN）

15.他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS降低蛋白尿一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年蛋白尿水平(g/d)SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.治疗6个月后，68%的患者蛋白尿下降至<3.5g/d治疗12个月后，蛋白尿仍可维持在2.6g/d

16.他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS缓解率高一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.缓解率（6个月）完全缓解（%）部分缓解（%）平均缓解时间（d）CsA依赖型（n=5）100112±24CsA继发抵抗型（n=7）42.828.5112±24CsA原发抵抗型（n=13）15.3112±24他克莫司治疗6个月的总缓解率为48%17.治疗时机：基于患者肾功能及蛋白尿制定合理的治疗策略治疗方案：进一步分析和评估激素、环孢素、他克莫司的临床价值治疗流程：基于FSGS的复发率高的特点，须进一步明确疗程和优化治疗流程进一步研究激素抵抗型FSGS的治疗从KDIGO指南到我国临床实践几点研究展望KDIGO关于FSGS治疗流程临床践行之思考：18.血清白蛋白(g/dL)月他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司联合激素显著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]治疗6个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（P<0.001）前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml19.他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS

缓解率高LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后