卵巢癌药物治疗新进展

卵巢癌药物治疗研究新进展01新诊断卵巢癌02铂敏感复发卵巢癌CONTENTS03铂耐药复发卵巢癌CONTENTS新诊断卵巢癌新诊断卵巢癌卵巢癌患者奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗BRCA卵巢癌患者奥拉帕利维持治疗患者芦卡帕利维持治疗uardetalESMOLBA•III期PAOLA-1/ENGOT-ov25试验在接受一线标准治疗(包含贝伐珠单抗)的新诊断晚期vs维持治疗的疗效•在主要分析中，奥拉帕利+贝伐珠单抗显示出优于安慰剂+贝伐珠单抗的显著PFS获益95%CI0.25-0.45)1IsabelleRayCoquardetal22ESMOLBA29.HRD具有BRCAm和/或基因组不稳定评分≥42•新诊断的FIGOIII-IV期宫内••新诊断的FIGOIII-IV期宫内•研究者评估的PFS•初始或中间性手术•铂-紫杉烷为基础化疗+≥2周期贝伐珠单抗t,‡•OS(计划在主要mgbidx2年2:1随机化分层根据:2:1随机化分层根据:关键次要终点•肿瘤BRCAm状态和/或原发性腹膜癌*NED/CR/PR•一线治疗结果¶•PFS2x2年mgkg15个月，包括化疗时使用;¶根据手术时间和NED/CR/PR。NED，没有疾病证据；PBC，以铂为基础的化疗；PFS2，自随机化到第二次进展或死亡的时间uardetaluardetalESMOLBAOMarchOMarch末例患者入组:Marchrch20152016201720182019202020212022析略OSDCOα条件下测试OS•根据肿瘤BRCAm状态*和HRD评分t进行预定义的OS亚组分析患者入组:rdetalESMOAgemedianyears(range)Agemedianyears(range).Noresidualmacroscopicdisease160(59)85(62).Residualmacroscopicdisease111(41)53(38)yresidualmacroscopicdiseaseidualmacroscopicdisease8)ntrallabsandHRDstatusbyMyriadmyChoiceHRDPluspatientsintBRCAmandHRDpositiveexcludingtBRCAmOlaparibOlaparib+bevacizumab(N=537)Placebo+bevacizumab(N=269)6161(32–87)60(26–85)genIII378(70)186(69)IV159(30)83(31)AmBCn终DCO时患者治疗安慰剂+贝伐珠单抗(安慰剂+贝伐珠单抗(N=269)贝伐珠单抗(N=537)随机化,n随机化,nn(%)者,n(%)撤回知情同意书研究),月奥拉帕利/安慰剂IsabelleRayCoquardetal22ESMOLBA29.事件,n(%)[55%成熟度]中位OS,月5年OS率,%事件,n(%)[55%成熟度]中位OS,月5年OS率,%47.3%抑制剂的患者贝伐珠单抗组:伐珠单抗组:(123/269)012243648607280Olaparib+bevacizumab537530528517503480463440420398376357347329308295286276262217Placebo+bevacizumab26926726426125024222922020819918817916616015414613913212196691137651050042uardetalESMOLBA41.5%奥奥拉帕利+珠单抗53.6)安慰剂+贝伐珠单抗500000.5%事件,n(%)中位OS,月5年OS率,.5%事件,n(%)中位OS,月5年OS率,%0001224364860728025525325325225224423823122521520520019518918317617417016414211683623217401321301291281261211171141091051009691898682797770594429219210ibbevacizumabcizumab确定;<50%数据成熟度uardetalESMOLBA奥奥拉帕利+珠单抗.5)安慰剂+珠单抗3)448.4%HR0.62(95%CI0.45–0.85)贝伐珠单抗与伐珠单抗单药相比，死亡风险降低38%抑制剂的患者贝伐珠单抗组:伐珠单抗组:2)事件,n(%)中位PFS,事件,n(%)中位PFS,月5年PFS率,%奥拉帕利或安慰剂长达2年安慰剂安慰剂+珠单抗奥拉帕利+珠单抗40贝伐珠单抗与进展或死亡风险降低59%0012243648607280babacizumab25525224223622321419418316516214714313812712311911711210379634031853013212911810391796252413734302925242421201915138620uardetuardetalESMOLBA908070605040390807060504030200奥拉帕利+30.6)uardetalESMOLBA不同BRCAm和HRD状态OS亚组分析090807060504030200No.atriskOlaparib+bevacizumabPlacebo+bevacizumab8%012243648607280807978777674727168666461595858545453504033221710310090807060504030200.7%4.2%012243648607280979696969691878681767170666361595855524537292212520555454545451484644424039373633322928242115962025.7%01224364860728008585848376747165605651484643413835333121171185210奥奥拉帕利+单抗46(24.0)安慰剂+.4)安慰剂+1.8)奥拉帕利+45.4))44(55.0)安慰剂+的AE初步PFS分析(DCO:22March2019)最终PFS2分析(DCO:22March2020)最终OS分析(DCO:22March2022)奥奥拉帕利+安慰剂+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(N=535)(N=267)9(1.7)6(2.2)22(4.1)8(3.0)77(1.3)2(0.7)安慰剂+贝伐珠单抗(N=安慰剂+贝伐珠单抗(N=267)奥拉帕利+贝伐珠单抗(N=535)安慰剂+贝伐珠单抗(N=267)4(1.5)贝伐珠单抗(N=535)MDS/AML/AA,MDS/AML/AA,n(%)新发原发性肿瘤,n(%)*7(1.3)3(1.1)13(2.4)5(1.9)肺炎肺炎/ILD/毛细支气管炎,n(%)t6(1.1)0(0.0)6(1.1)0(0.0).所有患者在PFS2DCO时均停止治疗.TEAE已被报道过1,2，奥拉帕利的安全性已经被很好地表述alNEnglJMedGonzlezMartnAetalEurJCanceruardetuardetalESMOLBA剂，但在贝伐珠单抗基础上加用奥拉帕利维持治疗为HRD阳性患者提供了具有临床意义的BRCAmHRD临床意义的获益安全性信号MDSAML均衡奥拉帕利可作为HRD阳性患者的标准一线维持治疗，以及精准医学和生物标志物检测对指导治疗决策的重要性uardetaluardetalESMOLBA疗的新诊断BRCA突变晚期卵巢癌患者iSilvestroetalESMOO•新诊断晚期上皮性卵巢癌患者的10年生存率为17%1：复发的晚期卵巢癌通常是无法治愈的，这表明需要有效的一线治疗，以延迟复发，延长生存治愈的潜力SOSPARP,多腺苷二磷酸核糖聚合酶CressRDetalObstetGynecolMooreKetalNEnglJMed95–505;BanerjeeSetalLancetOncolDoodRLetal.JAMAOncol2018;4:1519–26SilvestroetSilvestroetalESMOO拉帕利慰剂)拉帕利慰剂)860.426.941)•PFS(研究者评估)S•TFST•TSST•安全性奥拉帕利300mgbid (N=260)n(%)FSR根据对含铂化疗安慰剂 (N=131)更新的PFS分析2(DCO2020年3月5日)帕利.3慰剂n(%),43)t包括无疾病证据的患者;证据的患者可以继续接受研究治疗，前提是研究者认为这符合患者的最佳利益bid,每日两次;CI,置信区间;DCO,数据截止;ECOG,东部肿瘤合作组;FIGO,国际妇产科联合会;HR,风险比;NR,未达到;PFS,无进展生存期;TFST,至首次后续治疗或死亡时间;TSST,至第二次后续治疗或死亡时间直到2年或疾病进展‡研究设计初步初步PFS分析1(DCO2018年5月17日)IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌•BRCA突变•细胞减灭手术*•含铂化疗后临床完全缓解t或部分缓解PaulDiSilvestro,etal.2022ESMO517O.年3月5日析OS描述性分析：.双侧P＜0.0001表示有统计学意义(Haybittle-Peto1alpha=0.0001).预设的最终OS分析计划于数据成熟度达到约60%时进行最后一例随机年3月6日最后一例随机年3月6日5月17日年3月7日第一例患者随机:年9月3日PaulDiSilvestro,etal.2022ESMO517O.iSilvestroetalESMOO征**包括无疾病证据的患者内部资料，仅供医学药学专业人士参考号：ESMO-OC-20220919V1iSilvestroetalESMOOCO为符合患者的最佳利益，则在2年有疾病证据的患者可以继续接受研究治疗t其他原因包括严重不依从方案和失访n(%)OS月持治疗提供了有临床意义的OS获益)HRCI76);P利安慰剂组44.3%的患者后续接受比例为14.6%0062430364206No.atNo.atrisk奥拉帕利安慰剂260602525452007921260602525452007921672162362461081009792878073P1表示有统计学意义iSilvestroetiSilvestroetalESMOO未接受首次后续治疗且未死亡的患%)未接受首次后续治疗且未死亡的患%)疗使TFST显著延迟(N=131)100HRHRCI.48).3%%利00%%06243006No.atNo.atrisk奥拉帕利安慰剂2402423223793142602035500240242322379314260203550075514539322826252524PaulDiSilvestro,etal.2022ESMO517O.未接受第二次后续治且未接受第二次后续治且事件,n(%)%56.9%TSST治疗的获益超过首次后续治疗HRCI0.67)0%0063642485406No.atNo.atrisk奥拉帕利安慰剂24822741920685819530002482274192068581953000742402603665565046393838iSilvestroetiSilvestroetalESMOO步PFS分析DCO日)OS析DCO利剂中位治疗持续时间(范围),月(0.0–52.0)(0.2–45.5)24.6(0.0–97.5)AEn(98.5)(92.3)256(98.5)24(18.5)103(39.6)0.0)严重TEAE,n(%)).3)55(21.2)TEAE致剂量中断,n(%)22(16.9)137(52.7)6.9)TEAE致剂量降低,n(%)TEAE致治疗终止,n(%)30(11.5)3(2.3)31(11.9)4(1.5)0特别关4(1.5)0新的原发新的原发性恶性肿瘤*肺炎/ILD14(5.4)t))‡0)))0*主动随访，直到因任何原因死亡;t乳腺癌(n=10),唇癌和/或口腔癌(n=1),甲状腺癌(n=1),胰腺癌(n=1)和胆囊腺癌nn(n=1),AE,不良事件;AML,急性粒细胞白血病;ILD,间质性肺病;MDS,骨髓增生异常综合征;TEAE,治疗中出现的不良事件PaulDiSilvestro,etal.2022ESMO517O.N0.83.80.421.9N0.83.80.421.9034.628.827.71.50.423.121.520.420.440.0疲劳/虚弱t贫血t 便秘 中性粒细胞减少症t欲降低77.7所有级别≥3级所有级别≥3级9080706050403020100010203040506070*所有级别,任一治疗组发生率≥20%;t混合术语TEAE。所有级别血小板减少(混合术语)在奥拉帕利中发生率为11.2%，在安慰剂组患者中发生率为3.8%，而≥3级血小板减少(混合术语)患者中发生率分别为0.8%和1.5%iSilvestroetalESMOON37.741.524.630.023.83.8TEAE*SOLO第一个证明在一线治疗中PARP抑制剂单药维持治疗对OS改善有临床意义的研究，尽管由OSHR为0.55(95%CI0.40-0.76)0%的奥拉帕利组患者和46.5%的安慰剂组患者存活到7年PARP但奥拉帕利组OS仍获益•与安慰剂组相比，奥拉帕利组维持治疗TFST和TSST结果更优•7年结果进一步证实了奥拉帕利维持治疗的获益远远超出了2年的治疗上限L•研究结果为新诊断的BRCA突变晚期卵巢癌患者使用奥拉帕利维持治疗以获得长期缓解、提升治愈潜供了有力支持iSilvestroetaliSilvestroetalESMOOaaKristeleitetalESMOMO•完成4-8个周期的化-化疗和手术后研究者评估达到CR或PR-接受细胞减灭术 (初始或中间性；允许R0)剂，直至不可因导一线化疗缓解情况 (按照RECISTv1.1标准评估)CRPR;•其他在在以下定义的亚组中进行研究者评估的PFS手手术结果(由外科医生评估)•R0；•非R0：显微镜下残留(<1cm)；宏观残留(≥1cm)帕利初始中间性减灭术帕利*肿瘤HRD检测•化疗后疾病状态•手术时机aKristeleitetaKristeleitetalESMOMO手术结果的PFS数据截止时间：2022年3月23日。*显微镜下残留(<1cm)和宏观残留(≥1cm)。aKristeleitetaKristeleitetalESMOMO不同一线化疗后缓解情况*的PFSaKristeleitetaKristeleitetalESMOMO•被分析的亚组之间的安全性相似aKristeleit•被分析的亚组之间的安全性相似aKristeleitetalESMOMOaaKristeleitetalESMOMO维持治疗改善了疾病风险亚组的PFS，包括FIGO分期、手术时机、对一潜在的一线维持治疗选择。铂敏感复发卵巢癌铂敏感复发卵巢癌s卵巢癌JeanEmmanuelKurtzetJeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.在无铂间期>6个月的卵巢癌复发患者中：(Cb)联合聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)1、或吉西他滨2或紫杉醇3是一种标准治疗•当贝伐珠单抗加入化疗时，可提高缓解率并延长PFS4-6缓解率为13.6%7•有报道称，添加CPI可增加其他肿瘤的化疗和/或贝伐珠单抗活性8-9PujadeLauraineEetalJCOPfistererJetalJCOParmarMKetalLancet03:4-AghajanianC.etal.JCO2012:ColemanRetalLancetOncolPujadeLauraineEetalJCODisisMLetalJAMAOncol:8-RiniBl,etal.Lancet2019:JMedJeanEmmanuelKurtz,etal.长达24个月贝伐珠单抗+安慰剂长达长达24个月贝伐珠单抗+安慰剂长达24个月贝伐珠单抗+阿替利珠单抗分层因素•免疫细胞PD-L1≥1%vs<1%vs未知(VentanacloneSP142)CbPLD或吉西他滨或紫杉醇JeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.PFS)•复发非黏液性上皮性•无铂间期＞6个月•1或2线既往化疗•ECOGPS≤1活活检PFS1分析PFS1分析和/或1或者2共同主要终点分析显著OS分析学考量Cox模型分析主要终点PFS1，双侧α水平为0.025和80%把握度27%(中位PFS1相差4.8个月)和38%(中位PFS1相差9.0个月)PDL群中分析总生存期JeanEmmanuelKurtzetJeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.JeanEmmanuelJeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.基线特征(1)JeanEmmanuelJeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.基线特征(2)事件意书JeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.安慰剂时间(月)时间(月)PFS(ITT)阿替利珠单抗安慰剂阿替利珠单抗治治疗组安慰剂JeanEmmanuelKurtzetJeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.阿替利珠单抗治疗组阿替利珠单抗治疗组时间(月)时间(月)JeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.安慰剂安慰剂PFS(PD-L1阳性)亚组PFS分析(ITT)年龄(岁)癌类型在任何亚组中均未发现与阿在任何亚组中均未发现与阿替利珠单抗治疗相关的显著交互作用，包括在研究开始时活检的PDL12间期个月伐珠单抗是否瘤大小可测量靶病灶病灶直径之和≥5cm知DL部阳性部阳性变确定CA125水平≥100kU/L疗队列杉醇或吉西他滨JeanEmmanuelKurtz,etal.2022ESMOLBA30.阿替利珠单抗•TSST是PFS2的替代指标阿替利珠单抗•TSST是PFS2的替代指标•将Atezo加入到化疗+Bev的TSST很小时间(月)JeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.安慰剂治疗组安慰剂至第二次后续治疗时间(TSST) 阿替利珠单抗治疗组 阿替利珠单抗治疗组•ITT人群中具有阿替利珠单抗更优的趋势时间(月)JeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.安慰剂安慰剂OS(ITT)全性安慰剂安慰剂所有等级3/4级治疗相关具有致命后果AE治疗相关SAE治疗相关导致任何治疗终止AE阿替利珠单抗/安慰剂终止贝伐珠单抗终止患者发生了与治疗相关的致命AE(心脏骤停、腹膜炎和急性髓系白血病)。安慰剂组有2例患者发生了与治疗相关的致命AE(肺栓塞和肠穿孔)。JeanEmmanuelKurtz,etal.2022ESMOLBA30.阿替利珠单抗所有等级AESI3/4级AESI治疗相关免疫相关输注反应(所有等级)自身免疫性疾病(所有等级)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肝炎或转氨酶升高结肠炎或严重腹泻胰腺炎肺炎糖尿病肾上腺功能不全眼部疾病其他JeanEmmanuelKurtz,etal.2022ESMOLBA30.免疫相关输注反应和自身免疫性疾病(AESI)安安慰剂均总体改变均总体改变较基线的平均变化均不显著健康相关生活质量(HRQL) 时间(周)JeanEmmanuelKurtz,etal.2022ESMOLBA30.JeanJeanEmmanuelKurtzetal22ESMOLBA30.•ATALANTE试验评价了在标准铂基化疗联合贝伐珠单抗基础上加用阿替利珠单抗治疗后期复发OC(PFI>6个月)患者的情况•ATALANTE试验在ITT或PD-L1阳性人群中均未达到其PFS主要目标OS时间的进一步分析usanaBanerjeeetusanaBanerjeeetalESMOMO.MEDIOLA是一项II期研究，在PSROC患者中评估PARP抑制剂奥拉帕利+PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合治疗的疗效全性.MEDIOLA研究评估了奥拉帕利联合度伐利尤单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗(三联队列)和奥拉帕利联合度伐利尤单抗 (双联队列)在非gBRCAmPSROC患者中的疗效和安全性。CIS1.DrewYetal.GynecolOncol2018;149(Suppl.1):246–7;2.DrewYetal.AnnOnc2020;31(Suppl.4):S615-S616内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-OC-20220919V1usanaBanerjeeetalESMOMO联组双联租治疗直至疾病进展要研究终点•24周时的DCR•安全性和耐受性联组双联租治疗直至疾病进展要研究终点•24周时的DCR•安全性和耐受性者人群别浆液性PSROC患者次要研究终点:•总生存期•56周时的DCR•无进展生存期(RECIST1.1)•客观缓解率(RECIST1.1)•缓解持续时间探索性研究终点:•肿瘤遗传学和免疫学生物标志物usanaBanerjeeetalESMOMO奥奥拉帕利300mgpobid度度伐利尤单抗贝伐贝伐珠单抗奥奥拉帕利300mgpobid度度伐利尤单抗每8周结束后，每月一次，持续征三联组N=31双联组N=32Median(range)age,years64.0(33–77)68.5(40–86)Agegroup(years),n(%)3(9.7)4(12.5)≥50–<65(45.2)8(25.0)≥65(452)20(625)Race,n(%)WhiteAsianOther20(64.5)(32.3)24(75.0)3(9.4)0Missing05(15.6)Platinumsensitivity,‡n(%)(548)(438)>12months(45.2)(56.3)Numberofpriorlinesofchemotherapy,n(%)1220(64.5)24(75.0)8(25.0)Patientsonstudytreatment§atfinalDCO(17September2021),n(%)Olaparib5(161)0Durvalumab4(12.9)0Bevacizumab2(6.5)usanaBanerjeeetusanaBanerjeeetalESMOMOOS时间，月，例数OS时间，月，例数OSCI月DCR(90%CI),%usanaBanerjeeetalESMOMO联组OS访时间，月，例数OSCI月DCR(90%CI),%.5)usanaBanerjeeetalESMOMO•鉴于基因组不稳定状态和PD-L1状态的小事件数和未知生物标志物状态限制了结果的解释；有必要进行进一步研究三联组双联组GISGIS态，由FoundationMedicine肿瘤分析确定；全基因组必须LOH≥14、具有sBRCAm或ATM、BRIP1、PALB2、RAD51C、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、LSP1.SwisherEMetal.LancetOncol2017;18:75–87.内部资料，仅供医学药学专业人士参考与已知的单药安全性一致组00E组6.5)6.3)酶增加6.5)6.3)发热性中性粒细胞减少2(6.5)1(3.1)6.3)度伐利尤单抗‡‡SusanaBanerjee,etal.2022ESMO529MO.拉帕利‡4(12.9)0)6.5)0•奥拉帕利联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗在非gBRCAmPSROC患者中表现出令人鼓舞的临床活性。•需要进一步研究三联疗法作为非gBRCAm卵巢癌的非化疗治疗•奥拉帕利联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗的安全性与单一药物的预期一致，并且没有出现新的安全性信号，且随访时间更•在III期DUO-O/ENGOT-ov46/GOG-3025研究(NCT03737643)中，奥拉帕利联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗作为非rewYetalAnnOncSupplSSSusanaBanerjee,etal.铂耐药复发卵巢癌铂耐药复发卵巢癌/难治性卵巢癌3期研究的患者人群糖糖皮质激素受体调节剂与白蛋白结合型oaaLorussoetalESMOMO•糖皮质激素受体(•糖皮质激素受体(GR)的皮质醇活性通过抑制细胞径来降低化疗疗效(如•高GR表达与卵巢癌预后不良和化疗疗效降低有关1•Relacorelant是一种非甾体口服选择性GR调节剂杉醇具有协同效应2,3中的皮质醇活性nab-紫杉醇细胞外空间微管抑制细胞质核细胞凋亡凋亡醇ynecolOncolGreensteinHuntOncotarget21;12:1243-55.MunsteretalClinCancerRes214-24.DomenicaLorussoetal.2022ESMO524MO.nabnabN60)ColomboetalESMOAbstract7210;ColomboetalASCOAbstractLBA03aLorussoetalESMOMO键发现1rilantnabNRelacorilantnab杉醇(N=58)ilantnab•改善PFS和DOR•具有改善OS趋势•显示无额外毒性nab杉醇相比vsvs照组grankP0.66(8)持续性5.6)2)对照组4)内部资料，仅供医学药学专业人士参考号：ESMO-OC-20220919V1RelacorilantnabRelacorilantnab杉醇(N=58)键发现1rilantnabN生物标志物目标包括：•确定肿瘤GR表达是否与缓解相关➢基线档案或采用IHC进行的近期活检•确定GR靶基因是否在血液中受到调节第1周期的第1天和第15天给药前采集药效学样本nabN60)DomenicaLorussoetal.缓解者未缓解者GR缓解者未缓解者GR分GR相关RECISTv1评估的最佳总体缓解率•93%(122/131)的患者GR可检测(H评分≥1)•68%(89/131)的患者中观察到肿瘤GR高表达(H评分≥100)缓解者未缓解者➢因为化疗疗效特别差1缓解者未缓解者•缓解者未缓解者在肿瘤GR高表达患者中，与仅nab-紫杉醇治疗相比，Recorilant治疗改善•缓解者未缓解者肿瘤GR高表达肿瘤GR低表达.4%).0%)仅Nab-紫杉醇8.8%)x²P-值VenerisetalGynecolOncol;146:153-60标准H评分法(0-300)进行CLIA验证的IHC分析DomenicaLorussoetal.每个基因平均倍数表达变化(log2)•每个基因平均倍数表达变化(log2)•168/237GR介导基因在nab-紫杉醇组中被抑制•持续给药Relacorilant后，GR介导基因明显更多地(220/237)受到抑制•与持续给药相比，间歇给药的Relacorilant显示出相似但不明显的趋势➢在该组中未捕获最大基因调节，可能归因于样本采集时间(仅在第14天给予单药Relacorelant，4天后Relacorelant洗脱)松间歇性持续性对照组NCT试者均按照方案采集C1D1+C1D15样本DomenicaLorussoetal.2022ESMO524MO.•在之前的一项研究中，在健康志愿者的血液中鉴定出237个GR介导基因1卵巢癌2期研究2基线C1D15倍数表达变化(log2)•基线C1D15倍数表达变化(log2)•一个成熟的GR介导基因•在细胞应激反应中起重要作用，并参与细胞存活的调节•在其他GR介导基因中观察到类似的趋势•与连续给药相比，间歇给药的Relacorilant显示出相似但不明显的趋势间歇性持续性对照组aLorussoetalESMOMORRelacorilant节激酶1(SGK1)GR达丰富•高GR表达(在68%的肿瘤中观察到)与使用单药nab-紫杉醇治疗的低ORR(18.8%)相关，但在使用GR明血液中Relacorelant具有GR拮抗作用，并证实卵巢癌患者中GR信号tnab者的临床获益(NCT05257408)•该研究将在Relacorelant连续3次剂量(第17天)后检测GR介导基因的调节aLorussoetalESMOMO究的患者人群细胞外空间微管抑制细胞质核细胞凋亡凋亡细胞外空间微管抑制细胞质核细胞凋亡凋亡Relacorelant血清皮质醇•几乎所有复发性卵巢癌患者都发生铂耐药1•在这种情况下，通常使用单药化疗，但疗效通常较差1-3。➢对新型靶向治疗的需求远未得到满足。➢皮质醇通过与卵巢肿瘤中大量表达的糖皮质激素受体(GR)结合发挥作用。4➢在各种实体瘤的临床前以及I期和II期临床研究中，Relacorilant有望增强紫杉烷类(尤其是紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇)的疗效。5–8AdvMedOncl2.Pujade-Lauraineetal.JClinOncol.2019;37(27):2437–2448Ledermannetal.AnnOncol.2018;29Suppl4:iv259.MunsteretalClinCancRes15):3214–3224.Colomboetal.AnnOncol.2021;32Suppl5:S725–S772.ntnabNCTrelacorilantnabvsnab-紫杉醇单药治疗发现nab歇性给药relacorilant+nab-紫杉醇可达到有临床意义的获益，且不增加副作用负担5,6➢PFS:HR0.66(P=0.038;中位PFS5.6vs.3.8个月)➢DoR:HR0.36(P=0.006;中位DoR5.6vs.3.7个月)➢OS:HR0.67(P=0.066;中位OS13.9vs.12.2个月)在此，我们报告了3项特设亚组分析的结果，这些分析为正在铂耐药卵巢癌患者中进行的TancResnab-nab-紫杉醇单药性铂难治性疾病的患者nab在间歇性relacorilant给药组中人数较多(n=11vsn。aColomboetalESMOPantnab-紫杉醇nab-nab-紫杉醇单药rilantantnab-紫杉醇nt药最终3期人群：既往接受过1-3线治疗 (包括既往贝伐珠单抗治疗)的无原发性铂难治性疾病的患者•BICR根据•BICR根据估的PFS关键次要终点•疗效v评估的PFSORR、•安全性、生活质量、药效学和药动学开放、随机1:1合作ab•高级别浆液性、上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌•最后一剂铂基治疗后≤6个月进展(不包括原发性铂难治)•既往接受1-3线系统抗肿瘤治疗•既往接受贝伐珠单抗治疗分层因分层因素•既往治疗线数(1vs＞1)•世界地区(北美vs欧洲vs世界其他地区)结论存在大量未满足的需求，可在不增加毒性的情况下延长生存GRrelacorilantnab者的nab杉醇单药治疗相比，间歇性relacorilant+nab-紫杉醇relacorilantnabPFS、OS和DoR的改善幅度更大，尤其是在既往接受过≤3线治疗(包括贝伐珠单抗)的无原发性铂难治性疾病的女IIROSELLA给药方案和对照药复发卵巢癌复发卵巢癌疗复发性卵巢癌患者明细胞癌细胞妇科肿瘤(85.4%为卵巢癌)AmitM.OzaAmitMAmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.AmitM.Oza,AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.•ARIEL4研究(NCT02855944)的初步分析结果显示，在复发、经过多线治疗的BRCA突变卵巢癌中，与疗相比，芦卡帕利显著改善了主要终点研究者评估的PFS1•在ITT人群中，芦卡帕利组(n=233)的中位PFS为7.4个月(95%CI,6.7-7.9)，化疗组(n=116)为5.7个月([95%CI,5.5-6.7],HR0.67[95%CI,0.52-0.86];P=0.0017)1•在这里，我们报告了ARIEL4研究的最终OS数据和其他进展后结果数据截止:2020年9月30日.BRCABRCAorBRCACl置信区间;HR,风险比;ITT,意向治疗;OS,总生存期;PFS,无进展生存期.steleitetalLancetOncol•复发、高级别上皮性卵性腹膜癌•既往接受过≥2个化疗方案，包括≥1个含铂方案a•胚系或体系致病性BRCA•复发、高级别上皮性卵性腹膜癌•既往接受过≥2个化疗方案，包括≥1个含铂方案a•胚系或体系致病性BRCA突变•既往未接受过PARP抑制剂或紫杉醇单药治疗随访末次治疗后28后长期随访，每12周一次eR可在PD时改用芦卡帕利含铂化疗c铂类单药或铂双药影像学证实的疾病进展d、不可接受死亡或终止研究研究设计距距上次含铂化疗的PFI铂状态b疗效终点疗效终点•预设的次要终点:ITT人群的OS•探索性终点:铂状态亚组的OS、ITT人群和铂状态亚组的PFS2BRCABRCABRCAITTOSPARPPDPFIPFSPFS到后续治疗进展sionAmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.基线人口统计学和疾病特征•在数据截止时，14/233(6%)芦卡帕利组患者和0/116化疗组患者正在进行指定的研究治疗•进展后，化疗组80/116(69%)患者交叉至使用芦卡帕利(18%)患者完全铂敏感ARIEL4的患者接受了芦卡帕利治疗•244/349例(70%)患者发生死亡事件数据截止日期:2022年4月10日AmitM.Oza,etal.2022后续治疗数据截止日期:2022年4月10日，数据来自ITT人群AmitM.Oza,etal.2022芦卡帕利(n=233)时芦卡帕利(n=233)时间(月)卡帕利疗中位，月中位，月化疗(n=116)数据截止日期:2022年4月Cl置信区间;HR,风险比;ITT,意向治疗;mo,月;OS,总生存期.AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.中位，月芦卡帕利(n=120)化疗a(n=59)时间(月)时中位，月芦卡帕利(n=120)化疗a(n=59)时间(月)时间(月)芦卡帕利芦卡帕利化疗化疗数据截止日期:2022年4月10日，用Cox比例风险模型估计HR.Cl,置信区间;HR,风险比;mo,月;OS,总生存期.AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.中位，月芦卡帕利(n=113)化疗b(n=57)中位，月中位，月芦卡帕利(n=120)芦卡帕利(中位，月中位，月芦卡帕利(n=120)芦卡帕利(n=48)化疗b(n=26)化疗a(n=31)时间(月)时间(月)药中位，月中位，月芦芦卡帕利(n=65)化疗化疗a(n=59)时时间(月)数据截止日期:2022年4月10日，用Cox比例风险模型估计HR.Cl,置信区间;HR,风险比;mo,月;OS,总生存期.AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.中位，月中位，月中位，月芦卡帕利(n=233)化疗(n=36)时间(月)时间(月)中位，月中位，月中位，月芦卡帕利(n=233)化疗(n=36)时间(月)时间(月)OS根据时变协变量调整(HR,0.91;P=0.673)，在两组间无差异期:2022年4月10日，用Cox比例风险模型估计HR.Cl,置信区间;HR,风险比;mo,月;OS,总生存期.AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.中位，月芦卡帕利(n=233)化疗(n=116)排除从化疗交叉至芦卡帕利的患者包含从化疗交叉至芦卡帕利的患者中位，月中位，月芦卡帕利(n=120)芦卡帕利(n=48)化疗b中位，月中位，月芦卡帕利(n=120)芦卡帕利(n=48)化疗b(n=26)化疗a(n=31)时间(月)数据截止日期:2022年4月10日，用Cox比例风险模型估计HR.Cl,置信区间;HR,风险比;mo,月;PFS2,从随机分组到后续治疗进展的无进展生存期.AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.时间(月)时间(月)药中位，月中位，月芦芦卡帕利(n=65)化疗化疗a(n=59)中位PFS(月)卡帕利后第一次后续疗 (n=69)中位PFS(月)卡帕利后第一次后续疗 (n=69) (n=120)疗 (n=59)至芦卡 (n=41)疗 (n=31)卡帕利后第一次后续疗 (n=40)帕利 (n=65)至芦卡 (n=25)疗 (n=26)卡帕利后第一次后续疗 (n=26)帕利 (n=48)至芦卡 (n=14)PFS月30日;首次后续治疗或交叉至芦卡帕利的数据截止日期:2022年4月10日。研究者报BRCA,BRCA1或BRCA2;PFS,无进展生存期.AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.转化研究发现，使用紫杉醇治疗具有前后血浆样本的4例患者中有3例BRCA逆转突变减少疗期间的PFS:铂状态亚组药7例7例(3.0%)最初随机接受芦卡帕利治疗的患者发生MDS/AML(4例在长期随访中报告)，在最初随机接受中无病例报告MDSAML感觉、多发性神经病变和毒性神经病变ALT,丙氨酸氨基转移酶;AML,急性髓系白血病;ANC:绝对中性粒细胞计数;AST,天冬氨酸氨基转移酶;MDS,骨髓增生异常综合征;TEAE，治疗期间出现的不良事件AmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.生率结最常见的TEAE(各组≥25%)芦卡帕利(n=232)化疗(n=113) 任何TEAE 贫血或血红蛋白降低 虚弱/疲劳 别 血小板减少症别 计数降低 发 神经病变•ARIEL4研究结果表明，与化疗相比，芦卡帕利显著改善ITT人群的PFS•在ITT人群中，随机至接受化疗患者的OS长于芦卡帕利S•进一步的工作正在进行中，以了解耐药性的生物学基础和最佳治疗顺序AmitM.Oza,etAmitM.Oza,etal.2022ESMO518O.euwenhuysenetalESMOMOUbamatamabMUCUbamatamabMUC16×CD3双特异性抗体CD3MUC16并TTCR瘤细胞4.CrawfordAetal.SciTransIMed.2019;11:1-13;5.CrawfordAetal.AbstractpresentedatAACR2018,Chicago,USA;6.CrawfordAetal.OralpresentationatPEGSBostonSummit2020.Virtual.复发性卵巢癌患者对生存率的改善需求很高1,2，铂耐药患者中位生存期仅为~12个月•Ubamatamab是一种人类双特异性抗体，使用Velocimmune技术开发•Ubamatamab旨在将癌细胞上MUC16与表达CD3的T细胞连接起来，以促进T细胞活化和细胞毒性4•在免疫缺陷小鼠中，Ubamatamab与人类免疫细胞联合，可产生剂量依赖性抗肿瘤活性，对抗腹腔内表达MUC16的卵巢肿瘤细胞和恶性腹水5,61NationalCancerInstitute.Availableat:/statfacts/html/ovary.html.AccessedJanuary20,2022;2.SiddiquiMKetal.GynecolOncol.2017;1446:44-51;3.Pujade-Lauraineetal.JElsvanNieuwenhuysenetal2022ESMO523MO.1周期筛选期多28天单药治疗4DLT期周)间181522291周期筛选期多28天单药治疗4DLT期周)间181522293618222936始剂量(1mg)渡剂量剂量研究设计•每周静脉注射Ubamatamab，评估剂量800mg•修正的3+3设计(4+3)两次剂量的剂量，以降低CRS风险入选标准：➢妇女≥18岁➢复发的晚期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌➢既往接受≥1周期的铂类治疗➢CA125≥2X正常值的上限学监测设置学监测设置ElsvanNieuwenhuysenetal2022ESMO523MO.•Ubamatamab•Ubamatamab暴露中位持 (0.4&-145周)•Ubamatamab表现出线性线患者特征和暴露人口统计学n=78)年龄，岁，中位值(范围).0)既往治疗线数，中位值(范围).5(1-17)级别浆液性)明细胞2.6)级别子宫内膜低级别浆液性他特征CA-125基线血清U/mL，中位数(范围))3)性肝(n=21)、肺(n=9)、胰腺(n=2)、肾上腺(n=2)ElsvanNieuwenhuysenetal2022ESMO523MO.mg/L)观察到Ubamatamab平均(+SD)浓度-时间曲线(0.1/0.3mg至1/20/800mgIV，QW，第1周期)标定时间(周)enhuysenenhuysenetalESMOMOnn58(744)0(0).6)任意具有疼痛TEAE的患者).2)痛(51.3)*“脓毒症(1)，心脏骤停(2)，根据申办方评估，无ubamamab引起，&相对剂量为2-25mg。数据截止日期：2022年3月16日E内部资料，仅供医学药学专业人士参考ElsvanNieuwenhuysen,etal.2022ESMO523MO.审批号：ESMO-OC-20220919V1结果mg解*，n(%)(n=42)ORR(完全缓解+部分缓解)6(14.3)DCR(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)CA-125缓解10(23.8)无内脏转移的患者(探索亚组)，n(%)(n=29)ORR(完全缓解+部分缓解)6(20.7)DCR(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)21(72.4)CA-125缓解9(31.0)患者基线MUC16IHC染色>75%的肿瘤细胞且2+(初步探索性亚组)，n(%)(n=13**)MUCMUC使用妇科癌症组(GClG)标准评估基线MUC16日期2022年3月16日ElsvanNieuwenhuysenetal2022ESMO523MO.4(30.8)DCR(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)8(61.5)CA-125缓解6(46.2)，最佳变化百分比bKaplanMeier患者中位缓解持续时间为12.2个月enhuysenenhuysenetalESMOMO持Ubamatamab的进一步研究➢本研究(NCT03564340)的2期剂量范围部分是开放的，正在招募患者评估Ubamatamab单药和与西米普利单抗(抗PD-1单抗)联合使用疗效enhuysenetenhuysenetalESMOMO信迪利单信迪利单抗(Sin)+贝伐珠单抗(Bev)治疗学同济医学院附属同济医院)QingleiGaoQingleiGaoetalESMO522MO.复发/持续性卵巢透明细胞癌(r/pOCCC)未被满足的需求和研究理由为13.2%。迫切需要新的治疗选择对其具有潜在疗效•此外，抗PD-1抗体联合贝伐珠单抗对肾透明细胞癌显示出一定的疗效，其基因表达谱与OCCC3相似•在本文中，我们的目的是研究信迪利单抗(PD-1抗体)+Bev联合治疗复发/持续性OCCC患者的潜在疗效XLiu,etal.2022复发/持续性卵巢透明细胞癌•既往至少接受复发/持续性卵巢透明细胞癌•既往至少接受1L含铂化疗方案•组织学证明为卵巢透明细胞癌(≥70%透明细胞)•根据RECIST1.1评估为具有可测量病灶•18-75岁疾病进展、不可接受的AE、研究者决定或研究结束(以先发生为准)根据RECIST1.1评估的ORR(由研究者)XLiu,etal.2022ESMO522MO.信迪利单抗+贝伐珠单抗15mg/kgq3w，最多22个周期••试验前18周，每6周进行一次疗效评估，并评估安全性和健康相关生活质量(QoL)2期N=17达到主要终点2期N=17达到主要终点设计和样本量•本研究遵循Simon的两阶段(优化)设计1期N=17治疗终止提前终止治疗终止提前终止落率，本研究预计共包含38名患者XLiu,etal.2022ESMO522MO.征线特征Ageyearsmedianrange)7)012)antmetastasisNo(7.7)is4