乙肝育龄妇女抗病毒策略以及HBV母婴阻断

乙肝育龄妇女抗病毒策略以及HBV母婴阻断乙肝育龄妇女抗病毒策略以及HBV母婴阻断乙型肝炎的传播途径乙型肝炎的母婴传播母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%～50%的感染者是因母婴传播而感染如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60％在两年内可感染上乙肝病毒e抗原阳性的妈妈所生的孩子有95%在一年内表面抗原阳性IntJGynaecolObstet.1998;63:195-202乙型肝炎感染的时间与预后ForeignMedicalSciences(SectionOfPediatrics,2004,31(5):225.乙型肝炎感染的时间与预后MMWRMay10,2002/51(RR06);1-80

减少HBV的母婴传播是预防肝硬化和肝癌的重要措施之一母婴传播途径宫内感染产时感染NEnglJMed1976;294:746-9产后感染乙型肝炎疫苗NSMedJ.1987;100:412-4.Hepatogastroenterology.1985;32:658.AmJDisChild1993;147:1316-20.我国HBV感染率下降HBV感染率下降的主要原因不是现症感染的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴阻断的实施因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感染最重要的环节乙肝后代疫苗免疫的失败率疫苗预防失败率各家报道不一HBVDNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率＞20%（我国指南87.8%）联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿阻断失败这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清HBVDNA水平密切相关乙肝宝宝疫苗免疫的失败率母亲HBVDNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在没有疫苗预防的情况下母亲HBVDNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.如果将血清HBV

DNA水平降低到≤6log10，母婴传播率将下降大约30%在没有疫苗预防的情况下抗病毒治疗可有效抑制HBV复制这些药物在妊娠期使用安全吗？妊娠期间药物安全性分类美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology,2007,45:1056-1075

妊娠期间药物安全性分类Hepatology,2007,45:1056-1075

拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用拉米夫定的安全性数据最多拉米夫定妊娠期安全性研究早期研究：妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同可透过胎盘经乳汁分泌新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半ClinPharmacokinet,1999,36(1):41-66.JInfectDis,1998,178(5):1327-1333.AmJObstetGynecol,2001,184(2):153-158.因此在拉米夫定上市初期被定为妊娠期安全程度C类药物拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology,2001,63(1):26-37.

Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.

NeurotoxicolTeratol,1999,21(4):365-373.

以后的研究表明：拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响只有在高剂量(500mg/kg)的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBVDNA水平拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书遗传毒性研究：拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍)，未见明显的遗传毒性拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000mg/kg/d(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)口服，均未表现出明显的致畸作用

拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。

拉米夫定：妊娠期安全性B类在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断2007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物WHO推荐的HIV母婴阻断方案2009年11月30日WHO发布HIV感染的妊娠期妇女抗病毒和HIV母婴阻断建议，其中拉米夫定是妊娠期推荐药物之一WHO推荐的HIV母婴阻断方案A3TC：Lamivudine，拉米夫定WHO推荐的HIV母婴阻断方案B3TC：拉米夫定TDF：替诺福韦拉米夫定阻断HBV母婴传播目前已有多项研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率美国提出乙肝母婴阻断路线图慢性乙肝女性妊娠期的治疗大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗但是：干扰素的疗效是有限的，只有不到30%的患者治疗成功核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以停药慢性乙肝女性妊娠期的治疗如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？拉米夫定在妊娠早期的安全性在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防HIV的性传播妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9

拉米夫定在妊娠早期的安全性美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在2003年7月已经监测到3583例使用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，其中1391例在妊娠早期即使用药物治疗结论：新生儿异常率没有高于CDC提供的群体监测数据3.1%

AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92

我们的“拉米宝宝”北京地坛医院妇产科已经有很多的乙肝妈妈为了治疗慢性乙型肝炎服用拉米夫定治疗，并在治疗过程中生出了健康可爱的“拉米宝宝”替比夫定在妊娠期的应用替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，其优势在于：抗病毒作用比拉米夫定强而快第1年的病毒耐药率低在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，减少母婴传播阻断的失败率替比夫定在妊娠期的应用替比夫定上市时间较短，在妊娠期应用的安全性数据太少不良反应：肌病发生率：0.3%～0.88%周围神经病发生率：0.3%因此，尽管该药属于妊娠期间安全程度的B级，但它对胎儿的影响还有待于更多的临床资料证实展望未来的替诺福韦替诺福韦即将在我国进行临床试验，国外的研究已经证实：替诺福韦的病毒效果较强：治疗12个月时85%的患者血清中HBVDNA消失替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳的患者有效替诺福韦属于妊娠期安全程度B类药物，且已经用于HIV感染的妊娠妇女，并有少量安全性数据乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略免疫耐受期：肝功能正常者不治疗，轻度异常者尽是保肝治疗，尽量避免妊娠期使用抗病毒药物或突然停药18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑到她以后的生育问题不同的情况采用不同的治疗策略：免疫耐受期(高病毒载量：HBVDNA≥107

拷贝/ml)：在妊娠后期可在签署知情同意书后使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗目的是降低血清HBVDNA水平，提高HBV母婴阻断的成功率，产后1个月可根据患者的意愿停药。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml)：如果近期不计划妊娠，建议选择的抗病毒药物：干扰素：有较高的e抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C类，有肾损害，不适合妊娠期使用，但有1/4的患者可能发生e抗原血清转换而停药，又与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml)：如果近期不计划妊娠，不要选择的药物拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的药物，避免过早使用，导致耐药恩替卡韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C类，妊娠期使用有一定的风险，e抗原血清转换率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml)：如果近期准备妊娠，可以讨论使用的抗病毒药物：拉米夫定：在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需要注意对耐药的监测替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第1年的耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用的安全数据少，需要慎重注意：用药前要告知妇女及其家属可能的风险乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图HepatitisMonthly2008;8(1):71-74将来：如果拉米夫定耐药，妊娠女性可以选用替诺福韦拉米夫定哺乳期的安全性最近，美国Hale博士在《药物与母乳喂养》一书中将药物的哺乳危险性等级为L1～L5五个等级《MedicatiionsandMothers’Milk》

第12版，ThomasW.Hale

拉米夫定哺乳期的安全性L1(最安全)：许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加，在哺乳妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险。可能对哺乳婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。L2(比较安全)：在有限数量的对哺乳母亲用药研究中没有证据显示副作用增加，和/或哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据很少。拉米夫定哺乳期的安全性L3(中等安全)：没有在哺乳妇女进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或者对照研究仅显示有轻微的非致命性的副作用。本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，不管其安全与否。L4(可能危险)：有对喂哺婴儿危害的明确证据，但哺乳母亲用药后的益处大于对婴儿的危害。例如：母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他的药物不能使用或无效。拉米夫定哺乳期的安全性L5(禁忌)：对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显的危害或者该药物对婴儿产生明显危害的危险性高。在哺乳母亲应用这类药物显然是无益的。本类药