儿童急性髓系白血病的诊治

概述白血病（Leukemia）是儿童时期最常见的恶性疾病，约占15岁以下儿童恶性肿瘤的25%～30%，20岁以下青少年恶性肿瘤的25%。它是一组形态学、细胞遗传学等差异较大的恶性疾病。按白血病细胞的起源主要分为急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL），其中ALL约占75%～80%，AML约占15%～20%，CML等其它类型白血病的发病率极低。儿童AML中以AML-M3型最常见，其次为伴有t(8;21)的AML-M2（AML-M2b），其它各型AML均可见，但发病率更低。M4型和M5型多见于先天白血病（出生后4周内发生的白血病）。M7多见于3岁以下婴儿，国外报道的儿童M7多发生在Down综合征者。除AML-M3型外，儿童AML的预后较ALL差，5年EFS约40％～60％。高危因素有：确诊时白细胞>100×109/L、染色体核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、＋8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)以及复杂的染色体核型、年龄<12月及合并CNSL等。而伴有inv16、t(8;21)、t(15;17)者预后较好。当前第1页\共有38页\编于星期五\17点根据什么诊断儿童AML？出血、感染等非特异临床表现临床表现是诊断AML的最基本方法（包括组织化学染色）形态学骨髓增生低下或干抽时，需骨髓活检骨髓病理骨髓形态学（M）、免疫表型（I）、细胞遗传学（C）对危险分组治疗尤为重要MIC分型当前第2页\共有38页\编于星期五\17点关于FAB分型和MIC分型1976年FAB协作组首次提出了AML的分型标准，后被广泛采纳。1985年进行了FAB分型的修订,补充AML-M7。1990年补充了AML-M0。1988年引入了免疫学和细胞遗传学检查，提出了MIC分型标准。当前第3页\共有38页\编于星期五\17点2008WHO的AML分类（1）伴重现性遗传学异常的AML

AML伴t(8;21)(q22;q22);(RUNX1-RUNX1T1)

AML伴inv(16)(p13.1q22)ort(16;16)(p13.1;q22); (CBFB-MYH11)

APL伴t(15;17)(q22;q12);(PML-RARA)

AML伴t(9;11)(p22;q23);(MLLT3-MLL)

AML伴t(6;9)(p23;q34);(DEK-NUP214)

AML伴inv(3)(q21q26.2)ort(3;3)(q21;q26.2); (RPN1-EVI1)

AML(巨核细胞性白血病)伴t(1;22)(p13;q13); (RBM15-MKL1)

Provisionalentity:AML伴NPM1

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突变

Provisionalentity:AML伴CEBPA突变

当前第4页\共有38页\编于星期五\17点2008WHO的AML分类（2）AML伴多系发育异常发病前有MDS病史的

MDS-相关的细胞遗传学异常伴多系发育不良

治疗相关髓系肿瘤

当前第5页\共有38页\编于星期五\17点2008WHO的AML分类（3）不另做分类的AML

急性微分化髓系白血病

急性不成熟髓系白血病

急性成熟髓系白血病

急性粒单核细胞白血病

急性单核细胞白血病

急性红白血病

急性巨核细胞白血病

急性嗜碱粒细胞白血病

急性全髓增生症伴骨髓纤维化当前第6页\共有38页\编于星期五\17点儿童和成人的AML有差别吗？儿童AML的长期生存率好于成人。细胞遗传学以及个体因素等方面儿童有其自身特点。但WHO、FAB分型均未涉及年龄。WHO分型未列出儿童AML的重要的亚型，如婴儿AML-M7伴t（1;22），以及唐氏综合征伴AML。WHO将原始细胞比例降至20%，因此先前诊断MDS的患儿，现在诊断AML。当前第7页\共有38页\编于星期五\17点儿童AML的治疗AML-M3以外儿童AML的治疗儿童AML-M3的治疗伴Down’S综合征的儿童AML的治疗当前第8页\共有38页\编于星期五\17点AML-M3

以外儿童AML的治疗TsukimotoetalJOURNALOFCLINICALONCOLOGY2009当前第9页\共有38页\编于星期五\17点分层治疗的分层标准low-risk：

t(8;21)；WBC<50,000/mL,inv(16),or<2yearswithouthigh-riskfactors;high-risk:CRafterconsolidationcourse1orinductionCorwithabnormalitiesofmonosomy7,5q-,t(16;21),t(9;22)(Ph’+);intermediate-risk:werenotineitheralow-riskorhigh-riskgroup.当前第10页\共有38页\编于星期五\17点分层治疗的原则

低危组仅选择联合化疗所有高危儿童病例在第一次缓解期采用Allo-HSCT（包括无关供者BMT）无HLA相合-血缘相关供者(MRD)中危儿童随机进入4个疗程巩固强化治疗加自体BMT或5个疗程的联合化疗当前第11页\共有38页\编于星期五\17点分层治疗的结果当前第12页\共有38页\编于星期五\17点分层治疗的结果及相关死亡率？总例数：240例可分析：224例随访期：55（37-73）月诱导期死亡：1.7%（4/240)总死亡率（移植）：3.3%（8/240）当前第13页\共有38页\编于星期五\17点与其他协作组比较——这个方案的优势当前第14页\共有38页\编于星期五\17点细胞毒药物的剂量有不同吗？当前第15页\共有38页\编于星期五\17点

InductionAEtoposide150mg/m22-hour(h)infusionondays1-5;cytarabine200mg/m212-hcontinuousinfusionondays6-12;mitoxantrone5mg/m2intravenously(IV)ondays6-10;tripleintrathecaltherapyonday6.

InductionBEtoposide100mg/m22-hinfusionondays1-3and200mg/m22-hinfusionondays11-13;AraC500mg/m224-h连续输注d4-6AraC500mg/m220-h连续输注d11-13;idarubicin8mg/m21-hinfusiond4-6;tripleintrathecaltherapyonday4.

InductionCEtoposide200mg/m22-hinfusiond8-10;AraC500mg/m224-h持续输注d1-3；

AraC500mg/m220-h持续输注d8-10;idarubicin8mg/m21-hinfusiond1-3;tripleintrathecaltherapyonday1.InductionCourse当前第16页\共有38页\编于星期五\17点ConsolidationCourseCourse1:AraC3g/m23-h静滴Q12hondays1-3;Vp16100mg/m22-h滴注d1-5;idaruicin10mg/m2IVond1;tripleintrathecaltherapyday1.Course2:AraC:200mg/m224-hcontinuousinfusionondays4-8;Vp16:150mg/m22-hinfusionondays1-3;mitoxantrone5mg/m2IVondays4-6;tripleintrathecaltherapyonday1.Course3:AraC2g/m23-h静滴Q12hondays1-5;Vp16100mg/m22-hinfusionondays1-5;tripleintrathecaltherapyonday1.Course4:AraC:3g/m23-h静滴Q12hondays1-3;Vp16:100mg/m22-hinfusionondays1-5;

idaruicin10mg/m2IVonday1;tripleintrathecaltherapyonday1.当前第17页\共有38页\编于星期五\17点Consolidation

Course5L:AraC2g/m23-h滴注q12hondays1-5;Vp16:100mg/m22-h滴注ondays1-5;tripleintrathecaltherapyonday1.Course5H:AraC200mg/m224-h滴注

ondays4-8;Vp16:150mg/m22-hinfusionondays1-3;mitoxantrone5mg/m2IVondays4-6;tripleintrathecaltherapyonday1.Course6:Vp16:200mg/m22-h滴注days1-3,d8-10AraC：500mg/m220-h持续滴注

d1-3,d8-10;tripleintrathecaltherapyonday1.当前第18页\共有38页\编于星期五\17点APL以外AML的治疗小结强调分层治疗强调中、大剂量阿糖胞苷的作用阿糖胞苷的给药方式蒽环类药物的有效剂量及远期毒性？拓扑异构酶抑制剂的剂量与远期毒性？当前第19页\共有38页\编于星期五\17点儿童APL的诊断与治疗当前第20页\共有38页\编于星期五\17点儿童APL的特点美国儿童APL占AML4-8%（成人10-15%)中美，南美儿童APL占AML23-59%意大利30%

原因？？一.流行病学年龄，性别颅内出血，尤多见于M3v肝、脾、淋巴结肿大较其他AML少见CNSL少见白细胞数PML/RARα异构体：bcr1，bcr2，bcr3二.临床特征及实验室检查ATRA

维甲酸综合征（APS）假瘤性脑病（PC）ATO（初诊/复发）HSCT三.治疗方面蒽环类药物累积剂量幼儿口服药物困难不建议常规进行CNSL预防当前第21页\共有38页\编于星期五\17点影响儿童APL的预后因素初诊时白细胞计数1FLT3/ITD—与初诊时高白细胞计数及M3v相关2当前第22页\共有38页\编于星期五\17点APL的诊断M3M3VPOXCE当前第23页\共有38页\编于星期五\17点APL的诊断染色体异常基因异常ATRA敏感性t（15；17）PML-RAR

敏感t（11;17）PLZF-RAR

耐药t（5；17）NPM-RAR

敏感t（11；17）NuMA-RAR

敏感der（17）STAT5b-RAR

耐药t（4；17）FIP1L1-RARA敏感PRKAR1A-RAR未知Blood,2009,113:1875低表达或不表达CD34，HLA-DR，CD11a，CD11b，CD18高表达CD33，表达CD117，CD13表达CD64，不表达或弱表达CD15，CD65M3v至少在一部分细胞表达CD34，CD2表达CD56预后不良免疫表型当前第24页\共有38页\编于星期五\17点APL的治疗两者作用的靶点不同：ATO靶点位于PML，ATRA位于RARaATRA主要调节转录，ATO主要影响翻译两者联用可以加速PML/RARa融合蛋白降解ATO介导RXRa磷酸化，ATRA能增强ATO的这个作用ATRA/ATO联用放大了RA信号肽单用ATO仅能诱导APL细胞部分分化，其最终分化必须有cAMP的参与，而ATRA能迅速增高细胞内cAMP水平，并激活cAMP依赖的蛋白激酶ATRA通过下调端粒末端转移酶活性表现出抗增殖特性，两者联用在下调端粒末端转移酶活性及缩短端粒上具有协同作用，从而诱导细胞凋亡ATRA与ATO联用的机制当前第25页\共有38页\编于星期五\17点APL的治疗－欧洲APL的专家共识(2009)抗凝血治疗白细胞增多的处理(>10x109/L)APL分化综合征的治疗ATO的应用注意事项一.诊断和支持治疗诱导治疗应包括ATRA和蒽环类为基础的化疗在ATO药品能保质、保量，较ATRA+化疗更方便的国家，可作为标准治疗治疗50天或以上时间内，若没有证明幼稚细胞无分化趋势，不要改动方案二.诱导治疗当前第26页\共有38页\编于星期五\17点APL的治疗－欧洲APL的专家共识(2009)标准巩固治疗为蒽环类为基础的化疗2-3疗程巩固治疗中ATRA+化疗能提高疗效60岁以下的高危患者的巩固治疗至少应包括1疗程的中、大剂量AraC巩固治疗应用ATO仅限于临床试验或不适合传统化疗者三.巩固治疗诱导、巩固治疗后应进行维持治疗巩固治疗后任何时候PCR阳性，均应在2周内重复只有高白细胞患者考虑CNS预防四.维持治疗当前第27页\共有38页\编于星期五\17点APL的治疗－欧洲APL的专家共识(2009)ATO为基础的方案为复发APL的首选方案(也可以ATRA＋化疗)二次CR者若有可能选择SCT或化疗强化无法取得二次分子学缓解者建议异基因移植骨髓MRD监测阴性者，自体干细胞移植不失为有效选择无移植可能的患者，可选择多疗程的ATOATRA化疗CNS复发者，每周一次三联鞘注至清除白血病细胞，后再鞘注6-10次巩固。同时应予全身治疗五.复发患者的治疗老年APL儿童APL-----ATRA用量(25mg/m2/d)治疗相关性APL妊娠妇女六.特殊情况APL的治疗当前第28页\共有38页\编于星期五\17点关于儿童APL的小结儿童APL的发病率存在地域差异临床特征与成人患者无明显差别治疗反应与成人存在差别：APS与PC强调药物剂量和剂型对儿童的重要性当前第29页\共有38页\编于星期五\17点伴Down’S综合征的儿童AML的治疗当前第30页\共有38页\编于星期五\17点伴DS的AML发病与年龄Age-relatedincidenceofAMLandMDSinchildrenwithandwithoutDStreatedonCCG-2861andCCG-2891.当前第31页\共有38页\编于星期五\17点KaryotypeandOutcomAMLwithDS当前第32页\共有38页\编于星期五\17点ForestierE,etal.BLOOD,2008,111:1575-1584当前第33页\共有38页\编于星期五\17点伴Down’S综合征的儿童AML的治疗DCTER：Dexam6mg/m2.d,PO；AraC

200mg/m2.dIV连续；

6-TG50mg/m2.po,bid;Etoposide100mg/m2.dIV连续;DNR20mg/m2.dIV连续;2.AraC,VP16,DNR混合输注；

intensivetimed0-3；d3-13标准治疗DCTER在