合理使用ESA药物治疗肾性贫血王莉

合理使用ESA治疗肾性贫血四川省人民医院肾内科王莉当前第1页\共有70页\编于星期五\5点CKD贫血流行病学肾性贫血治疗现状合理使用ESA纠正肾性贫血合适的目标值保持血红蛋白靶浓度稳定性重视ESA的不良反应合理使用铁剂主要内容肾性贫血时ESA合理使用当前第2页\共有70页\编于星期五\5点CKD普遍存在贫血,

且随着肾功进展患病率逐渐增加非透析CKD患者的贫血患病率约50%。且随着肾功能的衰竭,贫血患病率逐渐增加,CKD5期的患者可达到98.29%。贫血患病率（%）CKD分期1.LocatelliFetal.NephrolDialTransplant2004;19:121-132.2.林攀，丁小强等。复旦学报（医学版）2009；36：562-56522%36.96%45.4%85.11%98.29%当前第3页\共有70页\编于星期五\5点PrevalenceofanaemiainCKDincreases

sharplyafterstage4(GFR<30)inKEEPstudyMcFarlaneSIetal.AmJKidneyDis2008;51(Suppl2):S46–55CKDstagePrevalenceofanaemia(%)WHOK/DOQIStage1Stage2Stage3Stage4Stage501020304050607080KEEP,KidneyEarlyEvaluationProgram.K/DOQI,KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative;WHO,WorldHealthOrganizationTREATStudy当前第4页\共有70页\编于星期五\5点贫血影响CKD患者的预后死亡的相对风险住院的相对风险<10<1010-10.910-10.911-11.911-11.9>12>12N=(1671)(947)(763)(639)(1564)(911)(736)(632)入组时的血红蛋白

(g/dl)1.41.21.00.80.61.221.0210.91.291.111.06P=0.06P=0.84参考P=0.45P<0.001P=0.14参考P=0.44Locatellietal.NephrolDialTransplant2004;19:108-120HB每升高1g/dl,总体相对风险=0.95(p=0.01)HB每升高1g/dl,总体相对风险=0.94(p=0.01)当前第5页\共有70页\编于星期五\5点6贫血增加CKD患者心血管风险透析治疗中Hb每降低1g/dL1患者发生左心室肥大（LVH）的风险增高42%患者发生充血性心力衰竭(CHF)的风险增高18%患者死亡的风险增高14%1.Foleyetal.AmJKidneyDis.1996;28:53-61.Hb每降低1g/dL的不良事件发生风险增高百分比（P<0.03）当前第6页\共有70页\编于星期五\5点CKD贫血流行病学

肾性贫血治疗现状合理使用ESA合理的肾性贫血目标值保持血红蛋白靶浓度稳定性重视ESA的不良反应合理使用铁剂主要内容肾性贫血时ESA合理使用当前第7页\共有70页\编于星期五\5点透析前接受EPO类药物的平均疗程为5.2个月。Source:TreatmentTrendsChina,BioTrends(Sep2010)BioTrends公司是国际性市场研究公司,该公司调查数据质量可靠,可供期刊引用5EU=17%透前CKD患者接受随访/EPO治疗过晚参与访问肾科医生数:150人,来源于中国北上广等10城市当前第8页\共有70页\编于星期五\5点Source:IMSpatientsurvey,IMSanalysis2010

开始EPO治疗时的Hb水平g/dL调查患者人数:558名,覆盖全国12个城市,血透/腹透/未透析患者,不存在显差约60%患者开始EPO治疗时Hb＜8g/dL透前CKD患者接受随访/EPO治疗过晚当前第9页\共有70页\编于星期五\5点肾性贫血治疗中Hb达标率低上海市Hb在目标范围内患者仅18.6%Hb（10-12g/dl）：40.8%欧盟血液透析患者的Hb水平2010ShanghaiDialysisRegistryReportThomasRath.etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009(26)4,961–970当前第10页\共有70页\编于星期五\5点1.2010ShanghaiDialysisRegistryReport2.ThomasRath.etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009(26)4,961–970EPO-a的平均剂量（IU/W）平均体重（kg）Hb平均水平（g/dl）EPO治疗:体重较低-剂量较高-Hb水平较低

铁剂问题?透析质量？炎症？EPO质量？当前第11页\共有70页\编于星期五\5点12中国患者IV铁剂运用<8%低于欧洲患者组别口服铁剂IV铁剂ESRD患者17.41%7.19%血液透析患者15.04%7.37%腹膜透析患者28.466.34%上海患者的铁剂治疗情况1

欧洲DOPPS研究IV铁剂治疗情况*22010ShanghaiDialysisRegistryReportFrancescoLocatelli,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:121–132.*DOPPS为透析预后与临床治疗模式研究IV铁剂IV铁剂口服铁剂当前第12页\共有70页\编于星期五\5点血透患者Hb的变异状况HbSDShanghai2.49UK1.33Spain1.38Japan1.26ShanghaiRenalRegistrySystem2011annualdatareportPisoniRL,etal.AmJKidneyDis.2011;57(2):266-75.AkizawaT,etal.NephrolDialTransplant.2008;23(11):3643-53.个体患者中Hb水平的非生理性震荡或周期性波动这种震荡的特点是，Hb水平在8周内以离平衡点>1.5g/dL的幅度波动当前第13页\共有70页\编于星期五\5点1414

怎样增强医生对指南的遵从？如何加强透析质控和患者管理?需要中国的循证研究：中国人肾性贫血治疗的时机?中国人肾性贫血合适目标值?

ESA剂量，用药频度？

影响血红蛋白稳定性的因素?

铁剂应用方法，剂量，付反应?需要解决的问题当前第14页\共有70页\编于星期五\5点CKD贫血流行病学肾性贫血治疗现状合理使用ESA纠正肾性贫血合适的目标值保持血红蛋白靶浓度稳定性重视ESA的不良反应合理使用铁剂主要内容肾性贫血时ESA合理使用当前第15页\共有70页\编于星期五\5点ESA对贫血干预性研究看国际指南Hb目标值变化？当前第16页\共有70页\编于星期五\5点美国正常红细胞压积试验1233合并充血性心衰或缺血性心脏病,随访29月,分正常Hct组(42%)和低Hct组(30%).终点:死亡或首次非致命性心梗时间正常目标值ESA使用量是低目标值3倍RR=1.3结果:正常Hct组较低Hct组有更高终点事件的风险,在血透患者不推荐Hct达42%BesarabA,etal.NEnglJMed.1998;339(9):584-90.当前第17页\共有70页\编于星期五\5点复合终点事件:高Hb组125次（17.5%）低Hb组97次（13.5%）HR:1.34p=0.03SinghAK,NEnglJMed.2006;355(20):2085-98.CHOIR研究：

一项开放标签的随机研究1432名未透析CKD,随访16月,复合终点:死亡+心梗+充血性心衰+卒中当前第18页\共有70页\编于星期五\5点结果:早期完全纠正贫血组并没有降低心血管事件的发生率DrüekeTB,etal.NEnglJMed.2006;355(20):2071-84.CREATE研究纠正CKD患者贫血的临床研究纳入603名CKD3-4期患者,随访3年.终点:第一次心血管事件早治疗组：Hgb11~12.5g/dl给予EPO治疗目标值13-15g/dl晚治疗组：Hgb＜10.5g/dl给予EPO治疗目标值当前第19页\共有70页\编于星期五\5点主要终点：死亡/复合心血管事件或死亡/终末期肾脏疾病HR1.05P=0.41HR1.06P=0.29PfefferMA,etal.NEnglJMed.2009;361(21):2019-32.TREAT研究一项随机双盲安慰剂的对照研究纳人:4038名2DM+CKD+贫血,治疗组：用达依泊汀α,安慰剂组仅在Hgb＜9g/dl时用促红素,随访29.1月.当前第20页\共有70页\编于星期五\5点1、致命和非致命的卒中发生率在治疗组明显增加2、在有恶性肿瘤病史的患者中，在治疗组因癌症死亡人数多于对照组PfefferMA,etal.NEnglJMed.2009;361(21):2019-32.TREAT研究

不良事件的比较当前第21页\共有70页\编于星期五\5点有或无卒中病史患者

的致死和非致死性卒中(事后分析)当前第22页\共有70页\编于星期五\5点

MalignancyinTreat

DarbepoetinalfaplacebopvalueOverallCancerrelatedAEDeathattributetoCancerSubgroupAllcausemotalityDeathattributedtocancer139/2012(6.9%)39/2012(1.9%)60/188(31.9%)14/180(7.4%)130/2026(6.4%)25/2026(1.2%)37/160(23.1%)1/160(0.6%0.530.080.130.002Baselinehistoryofmalignancy(n=348)当前第23页\共有70页\编于星期五\5点27个RCT,包括10475名患者,试验中高Hgb组平均达到目标值为130g/L.低Hgb组平均达到目标值为101g/L.分析:促红素治疗对CKD贫血患者临床预后影响.当前第24页\共有70页\编于星期五\5点高HB组高血压/卒中/血管通路阻塞风险.较低HB组明显升高,RR值分别为1.67/1.51/1.33.当前第25页\共有70页\编于星期五\5点AfteradjustmentformultiplevariablesthosetreatedwithESAshada30%greateroddsofstrokethanthoseuntreated

TheincreasedriskofstrokewithESAusewasmostpronouncedamongpatientswithcancerNationalVeteransAffairsdata;12,426patients当前第26页\共有70页\编于星期五\5点生活质量输血风险经济成本心血管事件死亡卒中高血压血管栓塞▼CKD贫血治疗目标不仅是提高HB水平,避免输血.▼而是要减少并发症及死亡风险,提高患者生活质量，▼尽量避免贫血治疗的副作用，▼尽可能实现治疗收益/经济消费比例最大化.CKD贫血治疗临床目标肿瘤当前第27页\共有70页\编于星期五\5点确定CKD患者的理想Hgb靶浓度当前第28页\共有70页\编于星期五\5点“在工作组的意见中,无论是透析还是非透析的接受ESA治疗的CKD患者,选择的Hb靶目标值应在11.0~12.0g/dL范围内”“无论是透析还是非透析的接受ESA治疗的CKD患者,Hb靶目标值均应不超过13.0g/dL.-中强度的证据CKD患者的理想Hgb靶浓度当前第29页\共有70页\编于星期五\5点当前第30页\共有70页\编于星期五\5点目前基于死亡数据的证据显示，对于接受ESA治疗的CKD患者的血红蛋白靶目标水平，

靶目标为9.5–11.5g/dl较>13g/dl可获得更佳的预后,LocatelliF,etal.KidneyInt.2008Nov;74(10):1237-40.CKD患者的理想Hgb靶浓度当前第31页\共有70页\编于星期五\5点影响Hgb靶浓度选择的因素影响因素可能选择的Hgb靶浓度

较高的靶浓度常规的靶浓度年龄青年老年性别男性女性全职工作是否体力劳动是否慢性肾功衰/肾性贫血持续时间短长开始治疗时的Hgb浓度低非常低使用促红素治疗的时间长度长短透析治疗或终末期肾病前期终末期肾病前期透析治疗血液透析或腹膜透析腹膜透析血液透析合并症/并发症COPD心脏病

脑血管病

糖尿病

不稳定血管通路根据以下因素在指南给出的建议范围内细微调整MacdougallIC.NephrolDialTransplant.2001;16:9-14.当前第32页\共有70页\编于星期五\5点CKD贫血流行病学肾性贫血治疗现状合理使用ESA合理的肾性贫血目标值保持血红蛋白靶浓度稳定性重视ESA的不良反应合理使用铁剂主要内容肾性贫血时ESA合理使用当前第33页\共有70页\编于星期五\5点90%患者在6个月时间内经历Hb波动

HB不稳定：Hb波动>1.5g/dl持续8周1.82.06.521.328.939.501020304050患者比例（%）Hb水平不稳定（90%）Hb水平保持稳定（10%）大幅波动较高水平小幅波动较低水平小幅波动目标水平高水平低水平医保承担主要费用的HD患者，n=152446在2003年最初6个月内每月给予EPO治疗费用的报销AdaptedfromEbbenJetal.

ClinJAmSocNephrol.2006;1:1205-12109.511.012.514.0123456时间（月）低水平目标水平高水平Hb水平(g/dL)当前第34页\共有70页\编于星期五\5点Hgb波动对预后的影响Hgb水平的波动与患者的住院，感染及合并症的发生风险密切相关。EbbenJP,etal.ClinJAmSocNephrol.2006;1:1205-10.住院感染住院死亡当前第35页\共有70页\编于星期五\5点Hb水平不稳定与透析患者死亡率相关Yangetal.JAmSocNephrol2007;18:3164-3170a存活率分析（n=19150）死亡例数

=4536风险比a

（95%CI）00.511.52每增高0.50g/dL每增高0.75g/dL每增高1.00g/dL每增高1.5g/dLHb水平变异

（Hb标准差每增高1g/dL）当前第36页\共有70页\编于星期五\5点PisoniRL,etal.AmJKidneyDis.2011;57(2):266-75.调整后的死亡风险比Hb变异度(g/dL)(ref)p=0.09p=0.002p=0.01Hb变异度越高的透析中心，其患者相对死亡风险越高Hb变异度每增加0.5g/dL，校对后的死亡风险是1.08(p=0.006)Hb变异与死亡率呈正相关当前第37页\共有70页\编于星期五\5点影响血红蛋白波动的因素自身因素及合并症性别年龄原发肾脏病慢性炎症状态红细胞生存周期继发性甲旁亢慢性病毒感染恶性肿瘤血液系统疾病糖尿病及其他治疗相关因素ESA剂量调整铁剂治疗方案实验室监测透析充分性透析用水质量透析治疗模式透析膜相容性治疗经费的限制其他并发症急性感染/炎症状态住院铁缺出血/溶血营养不良维生素缺乏纯红再障ACEI，骁悉透析间期体重增加当前第38页\共有70页\编于星期五\5点减少Hgb波动的策略

更频繁的血红蛋白监测(每周或每两周,而不是每月)

缓慢有节律地调整EPO剂量EPO剂量预先调整(感染或炎症,出血,刚出院增加EPO剂量)促红素剂型的调整(改用长效EPO)

治疗感染或炎症良好地管理矿物质骨代谢紊乱避免铁与促红素剂量不匹配及时处理ESA低反应,消化道及其它类型出血

改善患者透析相关并发症建立和改进为透析中心贫血管理所需的数据库发展新的计算机智能方法预测患者血色素的波动Kalantar-ZadehK,etal.JAmSocNephrol.2009;20(3):479-87.当前第39页\共有70页\编于星期五\5点CKD贫血流行病学肾性贫血治疗现状合理使用ESA合理的肾性贫血目标值保持血红蛋白稳定性重视ESA的不良反应合理使用铁剂主要内容肾性贫血时ESA合理使用当前第40页\共有70页\编于星期五\5点促红素剂量影响患者预后平均促红素增加剂量与患者存活率相关LauJH,etal.NephrolDialTransplant.2010;25(12):4002-9.当前第41页\共有70页\编于星期五\5点大剂量促红素的影响CHOIR再分析:大剂量促红素(20000IU/W)可增加主要终点事件发生SzczechLA,etal.KidneyInt.2008;74(6):791-8.当前第42页\共有70页\编于星期五\5点EPO不良反应可能的机制VaziriND,etal.NephrolDialTransplant.2009;24(4):1082-8.当前第43页\共有70页\编于星期五\5点CKD贫血流行病学肾性贫血治疗现状合理使用ESA合理的肾性贫血目标值保持血红蛋白稳定性重视ESA的不良反应合理使用铁剂主要内容肾性贫血时ESA合理使用当前第44页\共有70页\编于星期五\5点ESA反应不良的原因主要原因：

铁缺乏

炎症/感染

营养不良

透析不充分

次要原因：

甲状旁腺功能亢进

铝中毒血液丢失/溶血叶酸B12缺乏血液系统疾病纯红再障 ACEI

当前第45页\共有70页\编于星期五\5点CKD患者缺铁原因原因透析非透析胃肠道症状/进食限制√√消化道出血/频繁抽血√√ESA的使用√√炎症状态√√磷结合剂√√当前第46页\共有70页\编于星期五\5点铁缺乏诊断绝对铁缺乏：转铁蛋白饱和度<20%血清铁蛋白<100ng/ml血液透析病人血清铁蛋白<200ng/dl

功能性铁缺乏：转铁蛋白饱和度<20%血清铁蛋白>100-800ng/ml甚至更高铁储存足够，不能动员铁当前第47页\共有70页\编于星期五\5点功能性铁缺乏与炎症性铁阻断两者均有转铁蛋白饱和度<20%血清铁蛋白>100-800ng/ml功能性铁缺乏给与ESA，铁蛋白降低，血红蛋白水平增加炎症性铁阻断50-125mg静脉铁剂8-10次ESA低反应

血清铁蛋白增加

不能继续使用铁剂，除非炎症问题解决当前第48页\共有70页\编于星期五\5点功能性铁缺乏治疗DRIVE研究134个肾性贫血病人Hb<11g/dl血清铁蛋白500-1200ng/dlTSAT25%ESA225u/kg.d或22500U/W随机安慰剂对照：铁剂：125mg8次6周结果：所有病人ESA比基线水平增加25%6周后铁剂治疗组Hb明显增加（）CoyneDWJAmSocNephrol.2007;18(3):975.当前第49页\共有70页\编于星期五\5点BUTSimpleCheapNoveindamageOralironPoorlytoleratedOftenlittleeffective当前第50页\共有70页\编于星期五\5点右旋糖酐铁葡萄糖酸铁蔗糖铁疗效确切起效慢易发生过敏反应安全起效快起效快易中毒静脉铁剂类型当前第51页\共有70页\编于星期五\5点口服和静脉补铁的临床试验疗效比较MacdougallI.C.,1996研究方案分3组当前第52页\共有70页\编于星期五\5点HbResponsetoIV,Oral,andnoIronSupplementationMacdougallI.C.,1996口服和静脉补铁时Hb的反应

提示：静脉补铁时Hb的提升显著高于口服补铁当前第53页\共有70页\编于星期五\5点MacdougallI.C.,1996EPOdoseinIV.OralandnoIronSupplementedGroups口服和静脉补铁时EPO的剂量

提示:静脉补铁时应用EPO的剂量比口服铁明显减少当前第54页\共有70页\编于星期五\5点MacdougallI.C.,1996FerritinLevelswithIV,Oral,andnoIronSupplementation静脉补铁比口服补铁时铁蛋白回升快当前第55页\共有70页\编于星期五\5点口服铁剂=200-300mg/天；静脉铁剂=200mg/周；N=52*与口服铁剂组相比，P<0.05AmJKidneyDis1995Hct(%)4035302520基线2月4月基线2月4月EPO(U/Rx)80006000400020000静脉铁剂口服铁剂静脉铁剂口服铁剂HD患者静脉补铁优于口服补铁当前第56页\共有70页\编于星期五\5点蔗糖铁与口服铁剂比较-NESA33名CKD贫血患者（男=18，女=15）

在门诊予口服补铁:硫酸亚铁160mgbid,>6月

治疗后检测Hb<11g/L

先前均未给予促红素治疗

无消化道出血

叶酸\VitB12均正常改用静脉蔗糖铁200mg/月Ｘ5月,总剂量1000mg/人监测指标:血压,血肌酐,肌酐清降率,血清铁蛋白转铁蛋白结合率AmJKidneyDis.1996;27(2):234-238.当前第57页\共有70页\编于星期五\5点AmJKidneyDis.1996;27(2):234-238.蔗糖铁与口服铁剂比较结果:口服铁剂Hｂ/HCT无明显改变

在用蔗糖铁后,共22名患者（66.7%0,Hｂ和HCT明显上升

当前第58页\共有70页\编于星期五\5点AmJKidneyDis.1996;27(2):234-238.蔗糖铁与口服铁剂比较

建议：对于CKD贫血患者，在没有明确的铁负荷增多的情况下，可以补铁治疗，甚至在使用EPO之前当前第59页\共有70页\编于星期五\5点蔗糖铁与口服铁剂治疗CKD-ND贫血目的：比较口服铁剂与静脉铁剂在ND-CKD贫血患者当中纠正贫血的疗效。分组情况：使用促红素治疗的ND-CKD，共入组96名.促红素2000IU/周。口服组－－硫酸亚铁325mgtidＸ29天静脉组－－蔗糖铁200mg1次/周Ｘ５疗效评估：在使用完最后剂量的14天后，评估Hb,SF,TSAT等指标。Dialysis.NephronClinPract.2005Apr11;100(3):c55-c62当前第60页\共有70页\编于星期五\5点蔗糖铁具有更好地临床疗效Hb达标率（>11g/dl,p<0.05）Hb升幅（p<0.05）SF升幅（p<0.0001）总给药剂量54.2%31.3%1.4g/dl-5.1ng/ml288ng/ml1000mg28275mg0.9g/dl蔗糖铁口服铁剂N=96Dialysis.NephronClinPract.2005Apr11;100(3):c55-c62当前第61页\共有70页\编于星期五\5点Hb/SF双达标Hb/SF/TSAT三达标Hb/TSAT双达标SF/TSAT双达标口服铁剂22.9%62.5%054.2%47.98%43.8%蔗糖铁N=9600蔗糖铁具有更好地临床疗效Dialysis.NephronClinPract.2005Apr11;100(3):c55-c62当前第62页\共有70页\编于星期五\5点蔗糖铁的胃肠道反应低于口服铁

Dialysis.NephronClinPract.2005Apr11;100(3):c55-c62

.当前第63页\共有70页\编于星期五\5点口服铁剂与静脉铁剂的比较口服铁剂静脉铁剂起效时间起效慢，