免疫细胞与自身免疫病

免疫细胞与自身免疫病北京协和医院赵丽丹当前第1页\共有40页\编于星期五\2点免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系统的构成T细胞PAMP/PRRsB细胞物理屏障、滤过树突状细胞DCNK细胞吞噬细胞其他：NKT/γδT\B1CTL抗体抗菌肽补体激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活补体调理吞噬ADCC穿孔素颗粒酶高效、特异、自身MHC限制Fas诱导凋亡当前第2页\共有40页\编于星期五\2点自身免疫病免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐受免疫应答病原清除移植排斥自身反应性T/B细胞自身抗体免疫稳态对自身组分的持续免疫攻击自身免疫病可检出自身抗体损伤和功能障碍迁延、反复发作转归与自身免疫反应强度相关免疫抑制机制的缺陷免疫抑制机制增强移植耐受肿瘤发生当前第3页\共有40页\编于星期五\2点DC－dentrticcell专职的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。当前第4页\共有40页\编于星期五\2点DC－固有免疫和适应性免疫的桥梁当前第5页\共有40页\编于星期五\2点当前第6页\共有40页\编于星期五\2点DCinrheumaticdiseaseRA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡tolerogenicDCvsimmunogenicDCImmatureDCmatureDC

当前第7页\共有40页\编于星期五\2点T细胞在胸腺中的发育－阳性选择和阴性选择Auto-reactiveTcell当前第8页\共有40页\编于星期五\2点T细胞亚群及免疫效应当前第9页\共有40页\编于星期五\2点Tregsubsets当前第10页\共有40页\编于星期五\2点DevelopmentofTreg当前第11页\共有40页\编于星期五\2点howTregsuppressimmuneresponse当前第12页\共有40页\编于星期五\2点TreginSLE—openfordiscussionTregTxTreg：数量↓或功能↓；数量和功能无异常；数量无异常，功能↓；

CD4+CD25-Foxp3+：？一类regulatoryT；classicT的储备池；效应T？当前第13页\共有40页\编于星期五\2点Th17--IL-17secretingTcells当前第14页\共有40页\编于星期五\2点Th17inrheumaticdiseaseIL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。CD4IL-17HCSLE当前第15页\共有40页\编于星期五\2点凋亡阳性选择阴性选择受体编辑克隆清除失能anergy自身无反应克隆B细胞的发育和选择当前第16页\共有40页\编于星期五\2点B细胞在风湿病中的免疫效应活化的B细胞1抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞；2产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应；3调节其他免疫细胞如DC4产生的致炎性细胞因子：TNF-（肿瘤坏死因子）IL-6（白介素-6）Lymphotoxin（淋巴毒素）IFN-（-干扰素）Anti-DNAAnti-SSA当前第17页\共有40页\编于星期五\2点RA滑膜中的B淋巴细胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。当前第18页\共有40页\编于星期五\2点B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用环节当前第19页\共有40页\编于星期五\2点B细胞在SLE发病机制中的作用当前第20页\共有40页\编于星期五\2点SummaryofabnormalimmuneresponsesandimmunoregulationinSLE当前第21页\共有40页\编于星期五\2点T、B细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-Ig当前第22页\共有40页\编于星期五\2点商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/Etanercept重组TNF-α受体融合蛋白25mg2/w，ihRA、AS、JIA、PsA类克Remicade/inflixmab抗TNF-α抗体3mg/kgiv，0、2、6w，以后每8w1次RA、IBD阿达木单抗Humira/Adalimumab抗TNF-α抗体40mg/1~2w，ihRA、PsA、AS阿那白滞素Anakinra/KineretIL-1受体拮抗剂100mgihqdRA、AOSD托珠单抗Tocilizumab/Actemra抗IL-6R单抗4mg~8mg/kg1/4wRA阿巴西普Abatacept/OrentiaCTLA4-Ig融合蛋白RA贝利单抗Belimumab/LymphoStat-B抗BAFF抗体SLE、RA美罗华Rituximab抗CD20单抗375mg/m2,1/3~4wSLE、RA（RF阳性）生物制剂－治疗推动发病机制的深入理解当前第23页\共有40页\编于星期五\2点Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响当前第24页\共有40页\编于星期五\2点Anti-CD20的作用机制CD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。当前第25页\共有40页\编于星期五\2点Anti-CD20在RA的治疗DANCER试验：Dose-RangingAssessmentInternationalClinicalEvaluationofRituximabinRAREFLEX试验：RandomisedEvaluationoF

Long-termEfficacyofRituximabinRAAnti-CD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体；机制为B细胞清除；起效慢（6-8周)；症状复发多与B细胞恢复相关，多出现于6～12月-加强治疗；主张与MTX合用；注意与CsA，感染风险↑。可用于DMARDs和/或抗TNF制剂失败的患者；RF阳性者效果可能优于RF阴性者。当前第26页\共有40页\编于星期五\2点DANCER当前第27页\共有40页\编于星期五\2点BAFF：anovelmemberofTNFligandfamily

1999年

*BAFF(B

cellActivation

Factor

fromtheTNF

Family)

*BLyS(B

LymphocyteStimulator)

*TALL-1(TNFandApoptosis

Ligand-relatedLeukocyte-

expressedLigand

1)

*THANK(a

TNF

HomologuethatActivatesapoptosis，NF-κBandc-JunNH2-terminal

Kinase)

*TNSF13B(

TNF-superfamily

member

13B

)

*zTNF4*BAFF,anovelligandofthetumornecrosisfactorfamily,stimulatesBcellgrowth.JExpMed1999.*TALL-1isanovelmemberoftheTNFfamilythatisdown-regulatedbymitogens.JLeukocBiol1999.*Identificationandcharacterizationofanovelcytokine,THANK,aTNFhomologuethatactivatesapoptosis,nuclearfactor-kappaBandc-JunNH2-terminalkinase.JBiolChem1999.*BLyS:memberofthetumornecrosisfactorfamilyandBlymphocytestimulator.Science1999.当前第28页\共有40页\编于星期五\2点BAFF与其受体

BCMA:B

cellmaturationantigen

BAFF-R:BAFF

receptor,BR3

TACI:transmembraneactivatorandcalciummodulatorandcyclophilinligandinteractorDavidL.VauxClinInvest.2002,109:17–18.FunctionsofBAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫:过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。当前第29页\共有40页\编于星期五\2点RoleofBAFFinSLE－micemodel

BAFF转基因小鼠－B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；狼疮鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/WF1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。control

BAFFTg

BAFFTg

controlJExpMe,1999,190(11):1697–1710；ProcNatlAcadSciUSA2000,97:3370-3375；Nature2000,404:995-999.当前第30页\共有40页\编于星期五\2点BAFFantagonistinlupusmicemodelBR3-FctreatedImmunity,2002,17(4):515-524；JClinInvest，2006,116(3):724-734；controlBackground当前第31页\共有40页\编于星期五\2点人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗当前第32页\共有40页\编于星期五\2点AntagonistofBAFFinRApatients当前第33页\共有40页\编于星期五\2点Phase1：LymphoStat-BinSLEPatients

综述汇报当前第34页\共有40页\编于星期五\2点CTLA4-Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂当前第35页\共有40页\编于星期五\2点Abatacept(CTLA4-Ig融合蛋白)当前第36页\共有40页\编于星期五\2点Abatacept(CTLA4-Ig)对RA的治疗作用ATTAIN试验：AbataceptTrialintheTreatmentofAnti-TNFInadequate(RA)Responders当前第37页\共有40页\编于星期五\2点Abatacept(CTLA4-Ig)