危重症与抗菌药物使用

危重病人？存在威胁生命的高风险疾病的病人经过恰当的治疗有可能恢复当前第1页\共有54页\编于星期四\16点

是指严重脓毒症患者在给予足量补液后仍无法纠正持续的低血压，或血压下降超过基础值40mmHg，伴有组织低灌注

又称重症感染，是指脓毒症伴器官功能障碍或衰竭

是感染因素引起的全身炎症反应，严重时可导致器官功能障碍和（或）循环衰竭脓毒性休克脓毒症严重脓毒症相关概念当前第2页\共有54页\编于星期四\16点脓毒症特点全身炎症反应严重感染最终导致

MODS病理过程和规律特殊，与原发疾病无关血培养有或无阳性结果可出现在各种临床危重症疾病过程中当前第3页\共有54页\编于星期四\16点

相关概念

MODS是指机体遭受严重创伤、休克、感染及大手术等急性损害24小时后，同时或相继出现两个或两个以上系统或器官的功能障碍或衰竭，不能维持机体内环境稳定的临床综合征。当前第4页\共有54页\编于星期四\16点

1发病前器官功能基本正常，或器官功能受损但处于相对稳定的生理状态

2衰竭的器官往往不是原发致病因素直接损害的器官，而发生在原发损害的远隔器官

3从初次打击到器官功能障碍有一定间隔时间，常超过24小时，多者为数日

相关概念

MODS区别其他疾病致功能衰竭的特点

当前第5页\共有54页\编于星期四\16点

4器官功能障碍的发生呈序贯特点

5病理变化缺乏特异性，器官病理损伤和功能障碍程度不相一致

6病情发展迅速，一般抗感染、器官功能支持或对症治疗效果差，死亡率高当前第6页\共有54页\编于星期四\16点

7单个急性致病因素引发的MODS过程，器官功能障碍和病理损害都是可逆的

8发生功能障碍的器官病理上缺乏病理特异性

9休克、感染、创伤、急性脑功能障碍等是其主要病因

当前第7页\共有54页\编于星期四\16点多器官功能衰竭死亡率与累及脏器数关系累及脏器数死亡率（%）03130250-60372-100485-1005100当前第8页\共有54页\编于星期四\16点预后

MODS病情危重，可发展为不可逆的MOF，尚无有效特异治疗方法，预后差当前第9页\共有54页\编于星期四\16点诊断标准确诊或可疑感染，且满足部分下列标准：炎症指标白细胞升高(>12x109/L)；白细胞缺乏(<4x109/L)；白细胞计数正常但未成熟形态>10%；血浆C反应蛋白升高超过正常值2倍SD；血浆降钙素原(PCT)升高超过正常值2倍SD当前第10页\共有54页\编于星期四\16点血流动力学指标低血压（收缩压[SBP]<90mmHg，平均动脉压<70mmHg，或SBP下降>40mmHg或超过年龄校正的正常值2倍SD)当前第11页\共有54页\编于星期四\16点器官功能不全指标低氧血症(PaO2/FiO2<300)；急性少尿(<0.5mL/kg/hr)；肌酐上升>0.5mg/dL；凝血障碍(INR>1.5或aPTT>60s)；肠梗阻(无肠鸣音)；血小板缺乏(<100x109/L)；高胆红素血症（总胆红素>4mg/dl或70μmol/L）当前第12页\共有54页\编于星期四\16点组织灌注指标高乳酸血症(>1mmol/L)毛细血管充盈差或皮肤花斑其他

aPTT，活化部分凝血活酶时间；INR，国际标准化比值；SD，标准差当前第13页\共有54页\编于星期四\16点BUNDLE3小时内完成测定乳酸水平应用抗生素前留取血培养应用广谱抗生素若出现低血压或乳酸>4mmol/L，应给予晶体液30mL/kg当前第14页\共有54页\编于星期四\16点BUNDLE6小时内完成应用升压药物维持平均动脉压(MAP)≥65mmHg（若通过初始液体复苏治疗无法纠正低血压）若经过容量复苏治疗后仍持续低血压（感染性休克）或初始乳酸水平>4mmol/L(36mg/L)：测定中心静脉压(CVP)测定中心静脉血氧饱和度(ScvO2)如果初始乳酸水平升高，应重复测定乳酸当前第15页\共有54页\编于星期四\16点抗菌药物管理基本原则：对抗菌药物处方行为进行变化和调整抗菌药物的使用是抗生素耐药性发展的主要驱动力减少抗菌药物的使用将降低耐药或者减慢其发展恰当的抗菌药使用能够改善患者预后并降低费用MacDougallC,PolkRE.ClinMicrobiolRev.2005;18(4):638-656.当前第16页\共有54页\编于星期四\16点主要目标：达到最佳临床结局，同时使抗菌药使用的非预期结果最小非预期结果包括毒性筛选出致病病原体（如梭状芽孢杆菌）耐药病原体出现当前第17页\共有54页\编于星期四\16点不合理应用抗菌药的后果治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等另据报告我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40％系滥用造成我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药1998年统计我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿当前第18页\共有54页\编于星期四\16点Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalMortality(%)AppropriatetherapyInappropriatetherapyGarnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624重症感染病人起始不恰当治疗和死亡率的关系当前第19页\共有54页\编于星期四\16点0–30′休克出现到第一次抗生素应用的时间（小时）100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>36当前第20页\共有54页\编于星期四\16点恰当治疗:

细菌对抗生素敏感性与选择的抗菌药物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）当前第21页\共有54页\编于星期四\16点不恰当治疗是否源于抗生素的耐药？当存在抗生素耐药时更易出现不恰当的治疗细菌对抗生素的耐药也常常与不恰当的治疗相关AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰当的治疗(%)010203040不动杆菌铜绿假单胞菌金葡球菌其它肺炎克雷伯菌当前第22页\共有54页\编于星期四\16点恰当治疗:

细菌对抗生素敏感性与选择的抗菌药物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”

等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）“S”

不一定等于成功！当前第23页\共有54页\编于星期四\16点临床抗生素使用需考虑的方面宿主病原菌抗菌药物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30当前第24页\共有54页\编于星期四\16点Invitropotency：体外活性的评估有机体的数量MIC(µg/mL)SIR细菌数量S=敏感I=中介R=耐药低高当前第25页\共有54页\编于星期四\16点抗生素有效使用：我们能做什么？优化现有抗生素的杀菌潜能PK/PD是临床医生用药必不可少的工具当前第26页\共有54页\编于星期四\16点

PK/PD研究目的

抗菌素疗效与PK/PD有关

PK/PD参数可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程

根据PK/PD理论制定给药方案提高临床治疗效果提高病原菌清除率防止细菌耐药产生当前第27页\共有54页\编于星期四\16点时间（h）（μg/mL）Cmax抗生素血药浓度PK/PD参数（Drugexposure）

MICAUC血药峰浓度药时曲线下面积当前第28页\共有54页\编于星期四\16点影响体内疗效的药效学参数

(InVivoPotency)0MICAUC:MICT>MICCmax:MIC浓度时间（小时）MIC=最小抑菌浓度;AUC=曲线下面积;T=时间当前第29页\共有54页\编于星期四\16点时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类Cmax/MICAUC/MIC与有效性相关药效学参数%T>MIC氨基糖苷类氟喹诺酮类阿奇霉素酮内脂类药物碳青霉烯类头孢菌素类青霉素类依赖于浓度杀菌性依赖于时间作用量达到最大治疗目标获得最适宜的作用时间当前第30页\共有54页\编于星期四\16点抗菌药物的预防应用临床上常采用预防用药的一些情况发热上感其他病毒性疾病－麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷休克慢支中毒心力衰竭肿瘤激素应用粒减(各种原因引起)上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致耐药菌感染当前第31页\共有54页\编于星期四\16点内科(及儿科)预防用药原则预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的原发疾病可以恢复(或纠正)者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗当前第32页\共有54页\编于星期四\16点抗菌药物联合应用的结果协同作用1＋1>2相加作用1+1=2无关作用1+1=1拮抗作用1+1<1联合用药的目的是获得协同作用或相加作用，避免拮抗作用抗菌药物的联合治疗当前第33页\共有54页\编于星期四\16点联合用药的条件抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加两药具相似的药代动力学特性当前第34页\共有54页\编于星期四\16点联合用药的适应证病原未查明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他－加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染当前第35页\共有54页\编于星期四\16点可能有效的抗菌药物联合应用(1)病原菌可能有效的抗菌药物联合备注草绿色链球菌青霉素+链球菌(或庆大霉素)用于心内膜炎患者肠球菌属氨苄西林+庆大霉素;万古+链(或庆大)用于血流感染及心内膜炎金葡菌MSSA氯唑西林±庆大霉素Β内酰胺酶抑制复方同上

MRSA万古霉素+磷霉素或利福平用于MRSA感染李斯特菌属氨苄西林(或青霉素)+庆大霉素结核分枝杆菌利福平+异烟肼+吡嗪酰胺利福平+异烟肼当前第36页\共有54页\编于星期四\16点可能有效的抗菌药物联合应用(2)病原菌可能有效的抗菌药物联合备注布鲁菌属四环素+链霉素(或庆大霉素)利福平+多西环素本病易发，宜用多个疗程肺炎克雷伯菌氨基糖苷类+头孢菌素类(第三或四代)适用于严惩感染者铜绿假单胞菌氨基糖苷类+哌拉西林(或头孢他定，或头孢吡肟)氨基糖苷类+PIP/TAL(或CPZ/SUL)氨基糖苷类+亚胺培南联合药敏有重要参考价值适用于严重感染者新形隐球菌两性霉素B+氟胞嘧啶两性B剂量宜酌减肺孢菌SMZ+TMP当前第37页\共有54页\编于星期四\16点不合理联合用药的后果使耐药菌株增多使疗效减低不良反应增多(毒性反应，过敏反应)二重感染发生的机会增多浪费药物，增加医药费用给人以虚假的安全感，贻误正确治疗当前第38页\共有54页\编于星期四\16点抗菌药物应用给药途径口服-适用于轻中度感染患者，应采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、罗红霉素、复方SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药。但某些药物局部刺激性较强，需与局麻剂同用，并局部可有硬结形成影响吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性B等不宜肌注静脉推注或滴注-严重感染宜静脉给药当前第39页\共有54页\编于星期四\16点

给药间隔时间氨基糖苷类，氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药，给药间隔时间可较长，每日给药次数可较少，(1-2次)。β内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短，需一日多次给药。抗菌药物应用当前第40页\共有54页\编于星期四\16点疗程治疗急性感染通常宜用至体温正常、症状消退后3-4天感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂伤寒在热退后至少继续用药7-10天布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生抗菌药物应用当前第41页\共有54页\编于星期四\16点流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周肺炎球菌肺炎热退后3-5天；革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。军团菌、支原体、衣原体肺炎2-3周单纯膀胱炎3-5日，急性肾盂肾炎2周，反复发作上尿路感染可延长至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3个月抗菌药物应用当前第42页\共有54页\编于星期四\16点抗菌药物的局部应用原则选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物－如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-银盐等，避免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能当前第43页\共有54页\编于星期四\16点老年感染患者抗菌药物应用原则避免采用肾毒性药物－氨基糖苷类，万古,必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少，或用最小有效量宜选用杀菌剂不同生理情况抗菌药物的应用当前第44页\共有54页\编于星期四\16点妊娠期患者用药FDA妊娠期用药分类

A类：在孕妇中进行的研究无危险性；B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。当前第45页\共有54页\编于星期四\16点抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类)药物分类药物分类药物分类氨基糖苷类D利奈唑胺C磺胺药/TMPCΒ内酰胺类B大环内酯类B四环素类D氯霉素C克拉霉素C万古霉素C喹诺酮类C甲硝唑B两性霉素BB克林霉素B呋喃妥因B氟胞嘧啶C磷霉素B吡咯类C当前第46页\共有54页\编于星期四\16点(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等肝功能减退时抗菌药物的应用当前第47页\共有54页\编于星期四\16点(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等)(4)主要经肾排泄处理：不需调整剂量氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏肝功能减退时抗菌药物的应用当前第48页\共有54页\编于星期四\1