生物药剂与药物动力学备课笔记

安徽医科大学药学院

生物药剂与药物动力学备课笔记

金涌

2006.2

第二章口服药物的道吸收

第一节药物的膜转运与胃肠道吸收

吸收是指药物从给药部位向循环系统转运的过程。药物的给药部位主要有胃

肠道、口腔、直肠、阴道、静脉、肌肉、皮下、皮肤、肺、眼等。静脉给药直接

进入血液循环，无吸收过程，而胃肠道给药应用最多，影响因素也最为复杂，其

中的一些原理也可用于其他部位的吸收，因此药物胃肠道的吸收是本章学习的重

点内容之一。

一、胃肠道生理与吸收

胃肠道系统主要由胃、小肠和大肠三大部分，其中小肠包括十二指肠、空肠

和回肠，大肠包括盲肠、结肠和直肠。

1.胃胃由胃底、胃体和胃窦组成，根据运动的特征，又可将胃分成两大运动区域:

胃近端运动区和胃远端运动区。胃近端运动区包括胃底和1/3的胃体，以容受性

舒张为主，它的生理意义是使胃的容量适应于大量食物的涌入，完成贮存食物的

机能。胃远端运动区则以蠕动为主，其生理意义在于使食物和胃液充分混合，将

食物磨碎成适合于排空的颗粒（大小通常为2mm）,并推进胃内容物通过幽门

向十二指肠移行。食物由胃排入十二指肠的过程称为排空，影响胃排空的因素可

影响药物的吸收。

胃的主要功能是贮存和消化食物，由于胃粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸收面积十

分有限，且食物在胃部的停留时间较短，故胃不是药物主要的吸收部位。但一些

弱酸性药物可在胃中吸收，特别是以溶液剂给药时，由于与胃壁接触面积大，有

利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。一般情况下弱碱性药物在胃中几乎

不被吸收。

2.小肠小肠是消化道中最长的一部分，盘曲在腹腔中部，是消化食物、吸收营养

物质的主要器官。小肠粘膜表面有环状皱壁和成千上万的指状突起绒毛，绒毛表

面上的每个吸收细胞还可伸出约600个微绒毛，因此小肠的有效吸收面积极大，

可达100m2o其中绒毛和微绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，故食物和

药物一般在小肠的上部吸收。

药物通过微绒毛后，进入固有层，固有层内含有毛细血管、淋巴管以及神经纤维。

药物可通过毛细血管被血流带走，或透过中央乳糜管到达淋巴管。由于绒毛中的

血流速度比淋巴液快500〜1000倍，故淋巴系统在整个药物吸收中只占一小部

分，但对于大的乳糜小滴形式存在的甘油三酯的吸收来说是十分重要的通路。小

肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。

3.大肠大肠约长1.7m,由直肠、结肠(升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠)

和直肠组成。与胃一样，大肠粘膜上也无绒毛，有效吸收面积比小肠少得多，吸

收也比小肠差。大肠的主要功能是吸收水分和无机盐，以及形成和贮存粪便。除

直肠给药和结肠定位给药外，只有那些吸收很慢、在胃和小肠未被有效吸收的药

物，才呈现在此部位的吸收。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠

给药的良好吸收部位，且部分药物可不经肝脏即进入大静脉，从而避免了肝脏的

首过效应。

二、药物的吸收机制

1.被动扩散(passivediffusion)是指药物由高浓度的一侧通过生物膜扩散到低

浓度一侧的过程，大多药物都以此种机制吸收。被动扩散的动力是膜两侧的药物

浓度差和电位差，不需载体，不耗能量，不受共存的类似物的影响，即无饱和现

象和竞争抑制现象。其扩散速率符合Fick第一扩散定律。

被动扩散药物透过生物膜的途径有两种：

①促进扩散由于生物膜为磷脂双分子层，脂溶性药物可以溶于液态磷脂膜中，

因此更容易穿过生物膜，对于弱酸或弱碱性药物，这个过程与pH值存在依赖性,

因为pH值影响药物的存在形式(离子型或非离子型)。但是脂溶性太大时，由

于受不流动水层的影响，转运亦可减少。

②膜孔转运生物膜上有许多含水的0.1〜0.8nm的微孔，水溶性的小分子物质

及水可由此微孔扩散通过。

2.载体媒介转运

①主动转运(activetransport)是指借助载体的帮助，药物由低浓度区域向高

浓度区域转运的过程，机体必须的一些物质如K+、Na+、葡萄糖、氨基酸等

均以此机制吸收。主动转运的特点是：逆浓度梯度转运，需消耗能量，故与细胞

内代谢有关，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑可使转运减慢；需载体

参与，对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制，有饱和现象。

主动转运还具有部位专属性，某种药物只限在某--部位吸收，如胆酸和维生素B2

的主动转运只在小肠上段进行，而维生素B12则在回肠末端被吸收。

②促进扩散(facilitateddiffusion)又称易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体

的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。因其转运需要载

体参与，所以具有载体转运的各种特征，如对转运的药物有专属性要求，可被结

构类似物竞争性抑制，也有饱和现象等。促进扩散是顺着浓度梯度转运，不消耗

能量，通常载体转运的速度大大快于被动扩散。D-木糖、季铁盐类的吸收即属

此类。

3.胞饮(pinocytosis)或吞噬(phagocytosis)粘附于细胞膜上的某些药物如蛋白

质、甘油三酸酯等，随着细胞膜的向内凹陷而被包入小泡内，该小泡随即与细胞

膜断离而进入细胞内，这种过程称为胞饮，它是细胞摄取物质的一种形式。吞噬

往往指的是摄取固体颗粒状物质。该过程与细胞表面的特殊受体及被内吞物质所

带电荷和粗糙程度有关，故也存在吸收部位的特殊性，如蛋白和脂肪颗粒等常常

在小肠下段。

药物的吸收机理比较复杂，具体药物究竟以何种机制吸收与药物的特性、部

位特征以及生物环境因素有密切关系。一种药物可能以某种吸收机理为主，但也

可能存在着几种吸收途径共存的现象。然而，大多数药物作为机体的异物，往往

以类脂途径的被动扩散为主。

第二节影响药物吸收的生理因素

一、消化系统因素

1.胃肠道pH值

胃液的pH通常为1〜3,空腹为1.2〜1.8,食后可增至3或更高，十二

指肠的pH值为4~5,空肠pH值为6〜7,大肠为7〜8。某些疾病

和用药会影响胃肠液的pH值，如十二指肠溃疡患者胃液的pH比正常人低，服

用抑制胃酸分泌及中和胃酸的药物如西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的pH值升

另1。

吸收部位的pH值对药物的吸收有重要影响。首先，pH值影响药物的溶解

度，由于大部分的药物为弱酸弱碱性药物，其溶解受到pH值的影响；其次，pH

值还影响许多固体制剂的溶出度；再次，pH值影响药物的解离度，由于大多药

物的吸收是属于被动扩散过程，故只有分子形式存在的才易透过生物膜吸收，而

胃肠道的pH值和药物的pKa决定了分子型药物的比例。

需要指出的是，胃肠道各区域的吸收与pH值之间虽有一定的规律性，但变

动因素较多。胃肠道的pH值往往只影响被动扩散吸收，对主动转运的影响较少。

2.胃肠道的运动

（1）胃排空速率单位时间内胃内容物的排出量称胃排空速率，其反映了药物在

胃中停留的时间和达到小肠的快慢。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，

对主要在胃中吸收的药物（弱酸性药物）的吸收机会增加，故吸收好。但对大多

数药物，吸收的主要部位在小肠，胃排空速率加快，到达小肠部位所需的时间缩

短，有利于药物吸收，产生药效的时间也加快。另外，胃排空速率的增加对在胃

中不稳定的药物和希望速效的药物更有利，但对有部位特异主动转运的药物（如

维生素B2）的吸收量降低。

影响胃排空速率的因素主要有：①食物的组成和性质。固体食物的排空比

液体食物慢，含大量脂肪的饮食能延迟胃排空3〜6小时，而淀粉类食物胃排

空时间约1.5〜3.5小时。②内容物的粘度和渗透压，随着内容物的粘度和渗透

压的增高，胃排空速率减小。③胃内容物的体积，胃排空速率随胃内容物的增大

而增大，当胃中充满胃内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大,

因而促进胃排空，但是由于内容物的体积大，全部排空所需的时间也要延长。④

一些药物对胃排空速率有很大的影响，如普鲁苯辛抑制胃排空，而灭吐灵促进胃

排空。⑤身体所处的姿势，向右侧横卧胃排空速率快，左侧横卧排空速率慢，走

动时排空速率更快。

（2）肠运动肠运动主要有两种形式：推进和混合。推进运动亦即蠕动，它决定

肠内容物的运行速度，从而影响药物在肠中的滞留时间，运行速度越快，药物在

肠内滞留时间越短，则制剂中药物溶出与吸收的时间越短。肠内的运行速度对于

缓控释制剂的药物吸收有重要的影响。混合运动是小肠收缩的结果，使内容物与

分泌液充分混合，并为药物与肠表面上皮接触提供条件。肠皱壁上绒毛随混合运

动产生“挤压作用”，可使淋巴液从中央乳糜淋巴管进入淋巴系统。混合运动有助于

难溶性药物的溶出。

3.食物

食物可在多方面对药物的吸收造成影响。首先，食物影响胃排空速率。其次，食

物影响胃肠道中的水分，常使胃肠内的体液减少，增加胃肠道的粘度和渗透压，

妨碍药物向胃肠道壁的扩散，并使固体制剂的崩解、药物的溶出变慢，从而使药

物的吸收变慢。再次，食物中含有的一些成分可能影响药物的吸收，如食物中的

脂肪可促进胆酸的分泌，可增加难溶性药物的吸收。

4.胃肠分泌物

胃肠液中含有胆盐、酶类及粘蛋白等物质，它们可能影响药物的吸收。一般粘蛋

白对大多数药物的吸收没有明显的影响，但某些药物可与之结合，使吸收不完全

（如链霉素）或不能吸收（如庆大霉素）。胆汁中的胆酸盐对一些难溶性药物有

增溶作用，可促进吸收，但也能与一些药物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶

性物质而影响吸收，还可使制霉菌素、多粘菌素和万古霉素失效。胃肠液中含有

各种酶类，催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循环的药物量。

二、循环系统因素

循环系统包括血液循环和淋巴循环。淋巴液的流速很慢，远小于血液流速，

故淋巴循环对一般药物的胃肠道吸收所起作用不大。但对大分子药物或与脂肪类

似药物的吸收，淋巴系统可能发挥重要作用。淋巴液是由胸导管注入左锁骨下静

脉进入全身循环，因此经淋巴系统吸收的药物不经门静脉，故无肝脏的首过作用，

这对在肝中易代谢的药物具有很大的临床意义。脂肪能加速淋巴循环，使药物的

淋巴系统转运量增加。

通常药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，因此消化道

粘膜血流与药物的吸收有较为复杂的关系。血流速率下降，吸收部位运走药物的

能力降低，膜两侧浓度梯度下降，药物吸收减慢。对一些难吸收药物，其膜透过

速率比血流转运速率小，吸收为膜限速过程，血流速率对其影响较小；而对一些

高脂溶性和可自由通过膜孔的小分子药物，其膜透过速率比血流转运速率大，吸

收为血流限速过程，血流速率对其影响较大。由于小肠血流丰富，药物血流转运

能力较大，血流量的少量增减对吸收速率影响不大。但胃血流的改变对药物在胃

中的吸收影响较大，如饮酒能加快胃粘膜的血流速度，从而增加对巴比妥酸等药

物的吸收。

第三节影响药物吸收的生理因素

一、解离度和脂溶性

由于胃肠道的上皮细胞膜的结构主体为类脂质双分子层，对于以被动扩散机

制吸收的药物来说，脂溶性大的易于细胞膜，耒解离的分子型药物比离子型药物

易于细胞膜，因此药物的吸收常受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响，

而未解离型药物的比例由吸收部位pH值支配。这种药物吸收取决于解离状况（随

pH值而变）以及油/水分配系数（衡量脂溶性程度）的学说，称为pH-分配学

说（pH-partitionhypothesis）。

多数治疗药物为有机弱酸或弱碱，在胃肠液中离子型和未解离型药物的比例

与吸收部位的pH和药物的pKa有关，可用Handerson-Hasselbalch方程式来表

示：

pKa-M=lg孕

弱酸性药物：«（1）

弱碱性药物：（2）

式中，Cu和Ci分别表示未解离型（分子型）和解离型药物浓度。从上式

中可看出，pH值增加，弱酸性药物的未解离型比例减小，而弱碱性药物未解离

型的比例增加，因此，酸性药物在酸性溶液中的吸收较好，而碱性药物从碱性溶

液中的吸收较好。如水杨酸的pKa=3,在胃液中（pH=1.0）按式（1）计算,

Cu/Ci=100,即99%以上的药物为未解离型，故在胃中吸收良好。弱碱性药

物奎宁的pKa=8.4,在胃中的耒解离型只有千万分之一，几乎全部呈解离状态，

故在胃中不被吸收。随着胃肠道pH值的增加，未解离型的比例大大增加，在

pH=7的肠液中，未解离型和解离型的比例为25:1,远远大于胃中的浓度，所

以奎宁在小肠中有较好的吸收。表1列举了几种药物在不同pH条件下的吸收,

结果与pH-分配学说相一致。

表1不同pH下药物从大鼠小肠吸收的比较

吸收

药物pKa

pH4pH5pH6pH7

酸性药物

水杨酸3.064353010

乙酰水杨酸3.54127--

苯甲酸4.26236355

碱性药物

氨基比林5.021354852

奎宁8.49114154

某些药物口服后，即使以大量的未解离型存在时，吸收仍然不佳，原因是药

物的脂溶性差。pKa大小相仿的药物，脂溶性大的易被吸收。药物的脂溶性可用

油/水分配系数表示，即药物在有机溶剂（如氯仿、正庚烷、辛醇和苯等）和水

中达平衡时的浓度比。通常油/水分配系数大的药物，其吸收较好，故某些脂溶

性小而吸收不好的药物可进行结构改造，增加脂溶性。例如林可霉素制成氯林可

霉素，增加其脂溶性而增加药物吸收；红霉素制成红霉素丙酸酯，增加了药物的

油/水分配系数，血药浓度提高数倍。但油/水分配系数与吸收程度并不成简单

的线性关系，油/水分配系数过大，有时吸收反而不好，这是因为脂溶性太强的

药物进入生物膜后可与磷脂强烈结合，不易转运至水性体液中。

需要说明的是，由于药物在胃肠道的吸收机制极为复杂，pH-分配学说预测

的结果有时与实际相差较大。如在小肠中有大量解离的酸性药物也能较快地从小

肠吸收，这可能是由于小肠的吸收表面积远大于胃。

二、溶出速率

口服药物在吸收前，必须先溶解于胃肠液中。因而药物溶解的快慢直接影响

药物吸收的速度和程度，对难溶性药物尤其是这样。可溶性药物溶解速度快（特

性溶出速率大于lmg/(min.cm2)),吸收的限速步骤是生物膜的通透过程，故溶

出速度对吸收影响较少。对难溶性药物或溶解缓慢的药物(特性溶出速率小于

0.1mg/(min.cm2)),其溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收的速度，溶出过程

成为吸收的限速步骤，溶出速率对药物的吸收有重要的影响。

药物的溶出速率可用Noyes-Whitney方程表示：

dCSD小…

--二---(Cs-0)

dtVh

式中，dC/dt是溶出速率；S是固体药物的表面积；D是扩散系数，

与介质温度成正比，与介质粘度成反比；V是溶出介质体积；h是扩散层的厚

度；Cs是固体药物的溶解度；C是t时刻溶出介质中药物浓度。

从上式可知影响药物溶出速率的因素主要有：①粒径：粒径越小，表面积越

大，溶出愈快；②溶解度：溶解度增加则溶出增加，可用成盐的方法，增加酸性

和碱性药物的溶解度，也可选择多晶型药物中的亚稳定型、无定形或选择无水物

等来增加药物的溶出；③降低介质的粘度或升高温度，有利于药物的溶出。

1.粒度难溶或溶解缓慢的药物，其粒径是影响吸收的重要因素。相同重量的药物

粉粒越细，与体液接触面积就越大，溶出速度也就越快，吸收就越好。如平均粒

径为2.6pm的灰黄霉素的吸收率为平均粒径为lO^m的2倍；螺内酯通过微粉

化后制成的口服制剂比原先的疗效约提高了20倍。因此，为了增加某些难溶性

药物的溶出速度和吸收，可采用微粉化、固体分散体等方法。我国药典现已对多

种药物的粒度作了检查规定。

但不是所有的难溶性药物都需微粉化，在胃中不稳定的药物如青霉素、红霉素等,

粒子越细越易分解，反而降低疗效。另外，对胃肠道有刺激性的药物如吠喃妥因

等，微粉化虽能提高吸收，但同时也大大增加了胃肠的刺激性，故不宜用过细的

粉末制备制剂。

2.晶型化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到数种晶格排列不同的晶

型，这种现象称为多晶现象。晶型不同化学性质虽相同，但它们物理性质如密度、

硬度、熔点、溶解度、溶出速率等可能不同，因而呈现不同的生物活性及稳定性。

在一定温度和压力下，只有一种晶型是稳定的，其嫡值最小、熔点最高、溶解度

小、化学稳定性好，其他为亚稳定型和不稳定型，它们最终可以转化为稳定型。

亚稳定型的嫡值较高，熔点低，溶解度大，溶出速率也较快，因此药物可因晶型

不同而呈现不同的生物利用度。在保证药物贮存稳定的前提下，对-,些难溶性的

药物，可选用亚稳定型为制剂原料，常能取得较高的溶出速度和较好的治疗效果。

另外，有些药物几乎无结晶度，以无定型粉末存在。由于无定型药物的溶解不需

破坏晶格能，因而溶出速率常大于结晶型。如无定型新生霉素的溶解度和溶出速

率比结晶型大10倍，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著的活性。氯霉

素棕搁酸酯有A、B、C三种晶型及一种无定型，其中B型和无定型有效，

而A、C二种晶型无效。

3.成盐在胃肠道水性环境中，许多弱有机酸或弱有机碱的盐比其游离母体化合物

更易溶解，因此，可将其制成可溶性盐以增加吸收。如将青霉素V制成钾盐后，

口服时产生的血浆浓度要比游离酸高得多。蔡普生最初投入临床应用是以游离酸

制成制剂来治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，后开发出钠盐口服制剂，吸收更有

效，可用于中度疼痛和痛经。但是，有些药物制成盐后，溶解度和溶出速度会减

小，如弱酸的铝盐、弱碱的双蔡水杨酸盐等，当其暴露于碱性或酸性环境中，形

成不溶性膜，覆盖在待溶固体表面，阻止其进一步溶解，减慢药物的吸收，延长

药物作用时间。这一点在缓控释制剂中有很好的应用。

三、药物在胃肠道中的稳定性

很多药物在胃肠道中不稳定。一方面由于胃肠道PH值的影响，可促进某些

药物的分解，如红霉素在酸性环境下迅速失活，在胃液5min仅存3.5%的活性。

另一方面是由于药物不能耐受胃肠道中的各种酶，出现酶解作用使药物失活，结

果使有效吸收大大减少。

利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物的降解和失活，与酶

抑制剂合用可以阻止药物的酶解。制成药物衍生物也是有效的方法之一，如将青

霉素衍生为氨芾青霉素在胃酸中较稳定，可口服给药。还可将药物制成前体药物,

以改善其在胃肠液中的稳定性，以达到有效的吸收。

第四节剂型因素对药物吸收的影响

剂型是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。药物制成各种剂

型的同时，也赋予药物一定的特性，诸如各种剂型及其制剂可以有不同的用药部

位和吸收途径，有不同的处方组成、理化性质和释药性能，少数药物还有不同的

药物作用目的。这些都会影响到药物的体内过程及生物利用度。实际上，任何一

个药物由于剂型和处方因素的不同，其吸收速率和程度有可有数倍的差异，有时

相差甚远，如螺内酯的吸收，好的制剂与差的制剂可相差60多倍。常用I」服剂

型吸收速率的大致顺序是：溶液剂＞混悬液〉散剂〉胶囊剂＞片剂〉包衣片剂。

一、溶液剂

溶液剂中药物以分子或离子状态分散，在胃肠道中吸收较其它口服制剂快，

生物利用度高。影响药物从溶液中吸收的因素有溶液的粘度、渗透压、络合物的

形成、胶团的增溶作用及化学稳定性等。

口服液体制剂中常加入一些增加粘度或改善臭、味的物质，可能影响药物的

吸收，如安乃近的水溶液和糖浆剂给家兔口服后测定血药浓度表明，糖浆剂的血

药浓度峰值和药物浓度一时间下面积减小，即生物利用度低。这是由于糖浆剂的

粘度和渗透压高，降低药物在胃肠中的扩散速度，减慢药物的吸收。但对主动转

运的药物，粘度的增加可导致药物在肠吸收部位滞留时间的延长，而有利于吸收。

某些难溶性药物制成溶液剂时，常使用混合溶剂、成盐、加入助溶剂或增溶剂等

方法以增加溶解度。当服用此类溶液时，由于胃肠液的稀释或胃酸的影响，一些

药物可能析出沉淀。通常这些沉淀离子很细，仍可迅速溶解，对药物的吸收影响

不大。但有时沉淀的粒子较大，就可能减慢溶出，从而降低药物的吸收。

口服药物油溶液的吸收必须将药物从油溶液中转移到胃肠液中才能进行，因

此它的吸收受药物油/水分配系数影响。如亲油性强的药物，油/水分配系数大,

难以转移到胃肠液中，吸收速度慢。若将其制成O/W型乳剂，减小了油相颗

粒的大小，增加了药物与胃肠液接触面积，从而能增加药物吸收。

二、乳剂

口服乳剂具有生物利用度较高的优点。如口引噪克索制成混悬剂或胶囊剂应用

时吸收不完全，将其制成O/W型乳剂，药物的吸收量可提高2~3倍。乳剂促进

药物吸收可能有以下几方面的原因：①乳剂分散作用好，有效表面积大，有利于

药物的释放、溶解和吸收；②乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃

肠粘膜性能，促进药物吸收；③乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血

液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸收；④乳剂中的油脂经消化后生成亚

油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时一间；⑤乳剂中

的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸收。

大鼠在体循环法研究0/W型乳剂的口服吸收表明，溶于油中的药物主要是

通过水相吸收的，分配到水相中的药物量是影响药物吸收的主要因素。

三、混悬剂

混悬剂中药物的吸收主要取决于药物的溶出速率、油/水分配系数及在胃肠

道中的分散性。混悬剂中药物颗粒小，与胃肠液接触面积大，所以混悬剂的吸收

速度比胶囊剂和片剂快。口服青霉素V的各种剂型后，血药浓度如图2所示，

从中可知混悬剂的吸收情况要优于胶囊剂和片剂。

影响混悬剂中药物溶出速率因素主要有药物颗粒大小、晶型、附咖剂、分散

溶媒种类、粘度及各组分间的相互作用等。为了增加混悬液动力学稳定性，常加

亲水性高分子物质作为助悬剂以增加粘度，但粘度增大，扩散系数减小，从而影

响了药物的溶解和吸收。如含甲基纤维素的吠喃妥因水混悬液，其吸收程度和速

度均比不含甲基纤维素的要低。

四、散剂

散剂比表面积大，容易分散，服用后不需崩解过程和分散过程，因此，溶出

和吸收较快，是吸收较快的固体剂型，通常生物利用度比相同剂量的其它固体制

剂高。

影响散剂药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂

或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。由于散剂比表面积较大，容易吸湿或

风化，常会发生湿润、结块、失去流动性等物理变化，有的还会发生变色、分解

或效价降低等化学变化，因此影响药物的有效性。

五、胶囊剂

胶囊剂中的药物不像片剂或丸剂那样压紧，故只要囊壳在胃内破裂后，药物

可迅速地分散，以较大的面积暴露于胃液中，溶解速度快，吸收好。影响胶囊剂

吸收的因素较多，如胃内容物、药物颗粒大小、晶型、附加剂（稀释剂、润滑剂

等）种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。但对胶囊剂,

特别是含有疏水性药物的胶囊剂，影响药物吸收的主要因素是稀释剂。疏水性的

稀释剂能阻碍水和吸收部位体液对药物的润湿，而水溶性和亲水性稀释剂能增大

体液透入胶囊内速度，减少药物粉粒与体液接触后结块的现象，使粉粒的有效面

积增大，从而促进药物的释放和吸收。

润滑剂对药物的吸收也有影响，目前胶囊充填中常用的润滑剂主要为疏水性

的物质，常能影响颗粒的湿润，妨碍药物的溶出。因而正确地把握硬脂酸镁等润

滑剂对药物溶出的影响，已成为胶囊剂处方设计的重要课题。

胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸收要推迟

10〜20min，但对大多药物影响不大。另外，胶囊剂的保存时间和条件对药物

的释放有一定的影响。

六、片剂

片剂应用最为广泛，也是存在生物利用度问题最多的一种制剂。其主要原因

是片剂表面积较小，含有大量辅料，并经制粒、压片、包衣等工艺，使得药物的

释放过程减慢，从而影响药物的吸收。片剂中的药物被吸收进入机体的过程如图

1O

片剂------第步［"------►包含辅料的颗粒_步朋.一A药物粒粒

布解在胃麻液中的的物•

K.

V

血中的药物

图1片剂中药物溶出吸收过程示意图

KI药物从片剂中的溶解速率常数；K2——药物从含辅料颗粒的溶解速率常

数；K3——药物从药物粉粒中的溶解速度常数；Ka——药物吸收速度常数。

不难理解K1<<K2<<K3,因此，片剂的两次崩解对药物的吸收起重要作用。

如果片剂在胃肠道中崩解缓慢或崩碎后颗粒过大，常会导致药物吸收缓慢。一般

情况下，片剂第■•次崩解过程比药物从颗粒中溶出的过程快很多，所以对大多数

片剂来说，药物吸收的限速过程是药物从含辅料的药物颗粒和纯药物粉粒中的溶

出。但对主药易溶，且溶出速率很大的片剂，其崩解过程的快慢可能成为影响吸

收的限速步骤。影响片剂崩解和溶出速率的因素很多，除了药物的理化性质之外,

颗粒的大小与松紧、片剂的压力和硬度、辅料的亲水性和疏水性、制备工艺条件

与贮存时间等都会对片剂的崩解和溶出过程造成很大的影响。

包衣片剂比一般片剂更复杂。糖衣片中药物溶解之前，首先是衣层的溶解，

而砂糖的结晶强烈抵抗这种溶解过程，因而需一定时间药物才能崩解，继而溶出

或溶解。薄膜衣片，其衣料的性质及厚度均可影响药物的溶出速率。肠溶衣片，

在给药后的前1〜3小时内几乎无药物吸收，主要受包衣材料、胃空速率及食

物种类、生理病理条件等因素的影响。肠衣片涉及的因素较多，因而给药吸收的

波动较大，在个体之间甚至同一个人体内的吸收相差较大。

七、添加剂

为了增加主药的均匀性、有效性和稳定性，制剂中常需添加各种辅料（赋形

剂）。随着生物药剂学的发展，人们发现这些辅料对药物的吸收也有重要的影响。

赋形剂对药物吸收的影响主要表现在两个方面：①赋形剂可以影响药物的理化性

状，从而影响药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透及吸收过程。如某些稀释剂

可增加药物与体液的接触面积，加快药物的吸收，但有些稀释剂吸附药物后，延

缓药物的释放和吸收；片剂制粒过程中加入的粘合剂增加粒子间的粘结能力，有

时会降低药物的溶出速度；疏水性润滑剂的加入，可阻止药物与体液的接触，妨

碍药物的润湿，延缓药物的崩解、释放和吸收。②赋形剂与药物之间可能会发

生某些物理、化学或生物方面的作用。如以硬脂酸镁作阿司匹林片的润滑剂可使

其分解，苯丙胺与竣甲基纤维素形成难溶性的络合物，使其生物利用度大大降低。

表面活性剂在药剂中使用较为广泛，对药物吸收影响的研究也较多。表面活性剂

对药物吸收的影响较为复杂，其可促进药物的吸收，也可延缓药物的吸收，主要

因使用浓度、化学性质、与生物膜可能发生的相互作用剂药理的潜在作用不同而

不同。表面活性剂能降低药物与介质间的界面张力，增进难溶性药物的润湿和溶

出，从而促进吸收。当表面活性剂在溶液中的浓度达到临界胶团浓度以上时，可

形成胶团，脂溶性药物可进入胶团中，使游离的药物降低，使药物的吸收下降，

但如果药物从胶团相向水相的分配过程很快，也能使吸收增加。另外，表面活性

剂能溶解消化道上皮细胞膜的脂质，改变其通透性，使本来按被动扩散难以吸收

的药物，由于添加表面活性剂（吸收促进剂）而吸收增大。如月桂醇硫酸钠能促

进头抱嚷吩、四环素、肝素等在肠道的吸收。

八、制备工艺

药物制剂的制备工艺对药物的溶出和吸收有很大的影响。在药物与辅料的混

合中，如将药物溶于适宜的溶媒中再与辅料混匀有利于溶出，混合时药物与辅料

持久研磨也能加快溶出。在制粒操作中，粘合剂的性质与用量、颗粒的大小与密

度、物料与粘合剂的混合时间、制粒方法、湿颗粒的干燥温度与时间等都可影响

片剂的崩解、溶出和吸收。在压片过程中，因压力能使物料聚结成片，增加密度,

减少颗粒总表面积，通常压力增加，溶出速率减慢。但当压力太大时颗粒也可能

被压碎成更小的粒子，甚至暴露出药物结晶，导致表面积增加而溶出增加。因此,

压力对片剂的崩解和释放的影响较为复杂，今后应进一步加强压力对片剂质量影

响的研究，以期找到一些有规律性的东西，使压制的片剂更符合设计的要求。

第三章非口服给药的吸收

一、注射给药

除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径给药如皮下注射、肌内注射.、腹

腔注射都有吸收过程。一般注射部位的周围都有丰富的血液和淋巴循环，吸收较

快，生物利用度也较高。

从注射部位吸收时，药物必须向附近含水丰富的组织扩散、分配，然后向血管

内皮组织扩散和分配，因此影响此过程的因素将影响注射剂的吸收。从药物方面

来看，脂溶性的药物向附近组织的扩散和分配可能很慢，相反，亲水性药物可能

对血管上皮组织的透过较慢，因此亲水亲油平衡是一个重要因素。但这种要求并

不十分严格，如很多口服难吸收的亲脂性或亲水性药物，皮下和肌内注射也能有

较好的吸收。脂溶性药物也可向淋巴系统转运。药物分子量的大小影响也较大。

分子量越大吸收越慢，大分子（如5000—20000）通过血管壁十分困难，这时

淋巴系统成为主要的吸收途径。从注射剂方面看，注射容量大时会使药物从组织

向血管壁的扩散减慢；当使用有机溶剂或植物油时，张力变大，可使亲脂性强且

在真皮中扩散慢的药物吸收加快；使用甘油时粘度较高，可使吸收减慢；注射剂

如果呈低张或酸性时也会降低吸收。另外，一般注射剂（水溶液）中药物的吸收

为一级动力学过程，而混悬剂中药物的吸收为零级过程。从生理角度看，影响吸

收的主要因素为血流速率。血流速率越小，对吸收影响就越大，所以按摩注射部

位，可使血流加速，促进吸收。相反，合并肾上腺素可使局部毛细血管收缩，血

流速率下降，从面可达到缓慢吸收的目的。

二、口腔粘膜给药

药物口腔吸收一个重要特点是：吸收的药物经颈内静脉到达心脏，再随血液

循环流向全身，因此不像胃肠中药物吸收那样有首过作用的存在，也不受胃肠道

PH和酶系统的破坏。这使口腔给药有利于首过作用大、或胃肠中不稳定的某些药

物，如硝酸甘油、甲基睾丸素、异丙肾上腺素的口腔吸收效果都优于口服给药。

药物在口腔的吸收，一般为被动扩散，并遵循pH分配学说，即脂溶性药物或者

在口腔pH条件下不解离的药物容易吸收。但脂溶性过高，药物不溶于唾液而不

利于吸收。■•般认为，药物的油/水分配系数在40〜2000之间吸收较好。近

年来研究发现，若干药物的口腔吸收出现了饱和现象和竞争抑制现象，表明口腔

内药物的吸收也可能存在着载体参与的转运系统。

口腔粘膜与皮肤相比，通透性更大，但与胃肠粘膜相比则较低。亲水性药物

的口腔吸收与其分子大小有关，分子量小于100的可迅速透过口腔粘膜，随着分

子量的增大，药物的口腔透过性迅速下降。因此Mr较大的药物（如肽类等）要

制成口腔粘膜给药时，常需加入一些吸收促进剂。由于口腔能感受味觉，所以要

注意改善制剂的口感和异物感。

另外，人体口腔中每日分泌大量的唾液，会对药物的吸收造成一定的影响。唾液

分泌量过多时;大量的药物被吞咽入胃肠道，不能达到口腔粘膜吸收的目的。此

外，口腔组织运动、饮水或进食都可以影响药物的粘膜吸收。

三、肺部给药

肺由气管、支气管、末端细支气管、呼吸细支气管、肺泡管和肺泡组成。药

物在肺部的吸收主要在肺泡中进行。肺泡的总表面积达100〜200cm2,与小

肠的有效吸收面积很接近，肺泡壁由单层上皮细胞组成，并与毛细血管紧密相连,

中间仅有两层细胞膜的薄层相隔，因此，药物在肺部的吸收十分迅速，如异丙肾

上腺素气雾剂吸入后1、2分钟即起平喘作用。经肺部吸收的药物可直接进入

全身循环，不受肝脏首过效应的影响。

肺泡上皮细胞为类脂膜，药物从肺部的吸收为被动扩散过程，吸收速度与药

物的分子量和脂溶性有关，后者的影响更大，油/水分配系数大的药物通常吸收

快。但由于肺泡中存在肺泡孔等三种孔径不同的细孔，故肺泡对水溶性药物的屏

障比其他部位低得多，在小肠中几乎不吸收的物质如酚红和菊粉，在肺部都能吸

收。小分子物质吸收快，大分子物质相对难吸收，但相对其他部位而言，肺部可

能是一些大分子药物较好的给药部位。肺部的吸收也观察到了饱和与竞争抑制现

象，表明存在特殊的转运机制。

肺部给药的剂型为气雾剂或吸入粉雾剂，药物能否达到并保持在肺泡中，主

要取决于气（粉）雾剂中粒子的大小。10um以上的颗粒几乎100%沉积于气管

中，2〜10um的颗粒可进入支气管及细支气管等，而在（肺泡中沉积率最大

的颗粒为2.5-3.0umo过小的颗粒又可随呼气排出，故控制粒径对提高肺部吸

收的效率至关重要。呼吸量和呼吸频率等生理因素也对吸收有一定影响。

四、眼部给药

眼部给药一般是给在结膜囊内，可有二条吸收途径。一条途径是借助毛细管

力、扩散力、眨眼反射等，使药物与角膜表面接触并渗入角膜，经前房到达虹膜

和睫状肌，药物主要被局部血管网摄取，发挥局部作用。另一-条途径是从结膜吸

收，药物经巩膜转运至眼球后部，药物在吸收过程中可经结膜血管网进入体循环。

药物经何种途径吸收入眼，很大程度上依赖于药物本身的理化性质和给药剂量。

角膜是药物眼部吸收的主要屏障，从外向内由上皮细胞层、前弹力层、基质、后

弹力层和内皮细胞层组成。上皮和内皮细胞层是类脂膜，脂溶性药物较易渗入，

而基质层等是亲水性的，水溶性药物较易渗入。因此，两相都能溶解的药物易透

过角膜、完全解离或完全不解离的药物不能透过完整的角膜。结膜含有许多血管

和淋巴管，故进入结膜的药物有很大比例进入血液循环，并可引发全身副作用。

眼部给药还可结膜下注射或球后注射，使药物扩散进入眼内或眼后部。

滴入眼内的药液很快被泪液稀释，大部分排出眼外或流入鼻腔或口腔，加之

部分从结膜吸收的药物从血管消除，一般眼部利用率极低。当pH和渗透压不适

或有颗粒存在时，眼部受刺激分泌大量泪液，这种稀释、排出和消除过程受力迅

速。脂溶性药物易透过角膜上皮层，而水溶性药物易透过基质层，因此具有一定

亲油水水平衡的药物，或离子型与分子型之间能很快平衡的药物，较易透过角膜。

角膜受损时透过性可以显著增加。相对分子质量大小也有影响，小分子吸收更快。

滴眼液与角膜的接触程度和时间对吸收影响也很大，降低滴眼液的表面张力，有

利于与泪液混合和与角膜的接触。增加滴眼液的粘度，可延长接触时间，还能降

低刺激性。

五、鼻粘膜给药

人体鼻腔的总容积为15mL,鼻粘膜面积达150cm2,上有众多纤毛，可增加吸

收的有效面积。粘膜上皮细胞下面毛细血管和淋巴管十分发达，药物吸收后直接

进入大循环，也无肝脏的首过作用。鼻粘膜上覆盖着一层鼻粘液，pH为5.5~6.5。

当受到外来刺激时.，鼻腔表面的纤毛以5~6mm/min的速度带动分泌液等向咽部

运动，故滴入的药物或溶液在鼻腔只能停留20~30min。

鼻粘膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种机制，其中以脂质途

径为主。鼻腔粘膜为类脂质，药物在鼻粘膜的吸收主要为被动扩散过程，因此脂

溶性药物易于吸收，水溶性药物吸收差些。由于鼻粘膜的屏障功能较低而血管十

分丰富，对某些药物的吸收速率甚至可与注射剂相比，如脂溶性、小分子的药物

(Mr<1000)的生物利用度可达70%以上，相对分子量为6000或更大时也有

吸收。相对分子量与鼻粘膜吸收密切相关，分子量越大吸收越差，Lee等报道一

些低分子多肽鼻腔给药有一定的生物利用度，但超过27个氨基酸的多肽的生物

利用度<1%o鼻粘膜带负电荷，故带正电荷的药物易于透过。pH值影响药物

的解离，未解离型吸收较好，部分解离的也有吸收，完全解离的则吸收差。吸收

促进剂的加入有利于增加吸收。亲水性大分子药物可经细胞间隙旁路慢速转运。

值得注意的是，许多药物或附加剂对鼻腔纤毛的运动有不良影响，引起鼻腔刺激

性，出现粘膜受损、鼻塞、过敏、嗅觉下降等现象。因此，要力求研制对鼻粘膜

和纤毛无毒性、安全、有效的制剂。

第四章药物的分布

药物吸收进入体循环后，随血液向体内各个可分布到的脏器和组织转运的过

程称为分布(distribution)o药物在体内的分布与药物的作用速度、强度、毒副作

用及在体内的蓄积性密切相关。如果药物分布的主要器官和组织正是药物的作用

部位，则药物分布与药效之间有密切联系；如果药物分布于非作用部位，则往往

与药物在体内的蓄积和毒性有密切关联。因此，了解药物的体内分布特征，对于

预测药物的药理作用、体内滞留程度和毒副作用，保证安全用药和新药开发等都

具有十分重要的意义。

一、表观分布容积

表观分布容积是指体内药物量按血浆中同样浓度溶解时所需要的体液总容

积，它是体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数。假设体内药物量为

D,血

V=—

浆和组织间达平衡后，血浆中的药物量为c,则表观分布容积V:C

若药物静脉注射后立即达到分布平衡，则在开始时体内药物量基本上等于静注剂

量X0,此时血药浓度为CO,则C。

表观分布容积是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积，是通过理

论计算得到的，而实际上药物在各组织中的浓度和血液浓度并不相等，因此，表

观分布容积不是机体的真实容积，不具有生理学和解剖学意义，仅表示药物在体

内的分布程度。如果药物不向组织分布时，其值等于血浆容积；倘若药物向组织

液均匀分布时，其值等于体液总容积；大多数药物向组织液呈中、低程度分布，

其值介于血浆和体液总容积之间；有些药物在组织中高度分布，其值可大于体液

总容积，如地高辛的表观分布容积可达600L(而一般体重60kg的成人总体液

约为36L)o各种药物之间的差别很大。

二、组织分布

1.组织分布过程

药物进入血液后，将与血浆成分发生不同程度的结合，成为结合型药物，但

只有游离部分的药物才能向各组织转运。很多组织毛细血管内皮细胞间有许多大

小不同的膜孔，相对分子量为100~300的游离药物分子可以很容易地通过。脂溶

性药物还可通过细胞通路(被动扩散)透过血管上皮细胞膜。药物穿过毛细血管

壁后，进入组织外液中，再进一步通过组织细胞膜，进入组织细胞内，有时还与

细胞内成分结合，最后完成分布过程。

2.影响分布的因素

(1)组织血流量进入血液循环的药物须随左心室输出的血流转运至不同的组织器

宫中，所以流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。血流量大、

血液循环好，随血液到达组织的药物量多，药物从血液向组织液的扩散较快捷、

方便，药物转运量也相应较大。反之，血流量少的组织或器官，药物转运速度较

慢，转运量也相应减少。

(2)毛细血管及组织细胞膜的通透性药物要进入组织器官中，必须先通过血管壁

进入组织液，再通过细胞膜进入组织细胞。药物从血液向组织液的转运主要是通

过被动扩散进行，扩散速度的大小主要取决于毛细血管壁两侧的药物浓度差，同

时也受毛细血管通透性、扩散距离、温度以及药物的理化性质等因素的影响。毛

细血管通透性大、扩散距离短、温度高、药物脂溶性大、解离度小或分子较小，

则扩散的速度就快。毛细血管的通透性由膜孔大小和扩散界面面积大小决定。如

肝脏中的肝窦即使对较大的分子也比较容易通过，而脑毛细血管的内壁结构致密,

膜孔极小，药物的膜孔扩散较困难。又如，水溶性药物只能通过毛细血管壁的小

孔进行扩散，相对来说，扩散面积较小，扩散速度较慢。而脂溶性药物除膜孔扩

散外，还可直接通过毛细血管壁内皮细胞进行扩散(即类脂途径扩散)，此时整

个毛细血管壁都成为其扩散的界面，因此毛细血管通透性大，扩散速度极快。与

脂溶性相比，药物分子量对膜孔扩散的影响相对较小，分子量在200〜800范

围内，扩散速度差别不大，但对于以膜孔扩散为主要转运方式的水溶性物质而言,

在同一组织，其影响扩散的其它因素都不变时，扩散速度与其分子量大小成反比,

即分子越小，扩散越快。

（3）药物一血浆蛋白结合率一些药物进入血液后，将与血浆的成分发生结合，其

中主要是白蛋白和a一酸性糖蛋白，结合后的药物分子变大，妨碍了药物的转

运和分布。当药物一血浆蛋白结合率较高时，意味着能自由向体内各组织器官转

运的游离药物大大减少。另一方面，许多难溶于水的药物，只有与蛋白结合后才

能在血液中转运，由于药物与血浆蛋白结合的可逆性，通过结合与游离的动态平

衡，使游离药物不断地透过生物膜转运至各自组织器官。因此药物一血浆蛋白结

合率对药物的组织分布有极大的影响，并可进一步影响到药物在作用部位的疗效、

药物的代谢和排泄过程。

影响蛋白结合率的因素较多。如很多疾病可以使白蛋白合成减少，或降解增加；

疾病引起的电解质平衡失调可能改变蛋白质的空间结构，从而影响结合强度和结

合率；内源性物质（如游离脂肪酸等）以及某些药物可以竞争性地与血浆蛋白结

合；种属、性别和年龄不同时一，蛋白质结合率也有较大差异；药物的结构和理化

特性也有重要影响，如四环素类药物随脂溶性增加蛋白质结合率增加。

（4）药物与组织成分结合药物除能与血浆蛋白结合外，还能与组织细胞内的蛋白

质、脂肪、酶以及粘多糖等高分子物质发生非特异性结合，其原理与药物和血