多发性骨髓瘤治疗的患者管理

多发性骨髓瘤治疗的患者管理第一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五治疗方案的选择根据收益、风险情况进行治疗药物选择、患者的监测、预防不良反应的措施根据不同患者并存疾病考虑获益性选择—年龄—骨病—肾功能—其他容易导致AE的因素（如糖尿病）第二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五关于药物不良反应的管理

提高治疗耐受性的策略

关于足程治疗的管理目录第三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五MM常用药物及不良反应类型药品不良反应免疫调节剂沙利度胺PN,镇静，VTE,幻觉，消化道症状，骨髓抑制，便秘来那度胺骨髓抑制，VTE,第二肿瘤，便秘，口干，皮疹，消化道症状蛋白酶体抑制剂硼替佐米PN，PLT减少，带状疱疹，消化道症状骨病治疗双磷酸盐肾毒性，颌骨坏死，贫血，低钙血症传统化疗药物激素（地塞米松，强的松）高血糖，高血压，骨质疏松，精神症状，消化道粘膜病变阿霉素心脏毒性，骨髓抑制，消化道症状，皮疹，肝损害马法兰骨髓抑制，消化道症状长春新碱神经毒性，脱发环磷酰胺骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，多发性骨髓瘤现状与进展(2010).人民军医出版社[M].2010第四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五与新药相关的不良反应周围神经病变血栓3/4级骨髓抑制沙利度胺有有

无来那度胺少量有有（剂量依赖性）硼替佐米有无有（短暂的）AEs=Adverseevents;MM=Multiplemyeloma.1.RichardsonPG,etal.Oncologist.2007;12:664-684.第五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五与新药相关的PN处理主要类型可逆性硼替佐米感觉神经可逆沙利度胺感觉运动/神经轴突不可逆？DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11:1086:1095RichardsonP,etal.Leukemia2011,23Dec[Epubaheadofprint]第六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五硼替佐米引起PN的特征5个疗程之后，PN无显著增加JPeripherNervSyst.2008;13:27-46.第七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五沙利度胺引起的PN用药6个月后，PN风险增加；一项试验入组了75例RRMM患者：6个月时，PN发生率38%12个月时，PN发生率73%MileshkinL,etal.JClinOncol.2006;20;24(27):4507-4514第八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五周围神经病变的定义分级定义1级正常2级深腱反射消失或感觉异常，但不影响功能3级客观感觉丧失或感觉异常，影响功能，但不妨碍日常生活4级感觉丧失或感觉异常，妨碍日常生活*NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,Version3.0,Dec.2003第九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五PN处理-1

对患者进行密切监测

定期评估---每次用药前---治疗期间用特异性的问题积极询问患者相关的症状

患者很少自己表述不适症状—这些症状很难描述

在难以确定外周神经病等级时—选择高一级别多发性骨髓瘤理论与实践(2011).上海科学技术出版社[M].2011第十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五PN处理-2

用神经毒性评估工具对患者PN情况进行监测调查问卷提高了患者对PN症状的知晓率并且为追踪其变化提供了模板问题完全没有稍微有点有一些相当多非常严重我的手/脚有麻木、刺痛感我有耳鸣我扣钮扣有困难我对感觉手中小物品形状有困难我行走有困难ColsonK,etal.CancerNurs.2008;31:239-249.第十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五PN处理-3—延长给药间隔或调整给药剂量VELCADE（bortezomib）forinjectioninvestigator’sBrochureEdition15第十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五一般患者的风险因素高血粘度存在静脉血栓栓塞的既往史或家族史其他风险因素

肥胖（BMI≥30）

合并症：心脏病；慢性肾脏病；糖尿病；急性感染

长期卧床骨髓瘤治疗相关的风险因素阿霉素大剂量地塞米松（≥480mg）联合化疗其他治疗相关风险因素红细胞刺激因子激素替代治疗应用Thalidomide和Lenalidomide的MM患者

静脉血栓栓塞风险评估BMI=Bodymassindex;MM=Multiplemyeloma;VTE=Venousthromboembolism.PalumboA,etal.Leukemia.2008;22:414-423.第十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五与Thalidomide或Lenalidomide相关的深静脉血栓风险风险管理方法联合化疗避免阿霉素Bortezomib有保护性作用激素应用减少激素剂量促红细胞生成素谨慎性使用免疫调节剂相关的静脉血栓栓塞风险管理方法DVT=Deepveinthrombosis;IMiD=Immunomodulatorydrug.

aLowerrateofthromboemboliceventsinpatientsreceivinglow-vshigh-dosedexamethasone(E4A03trial).1.KnightR,etal.NEnglJMed.2006;354:2079-2080;2.ZonderJA,etal.Blood.2006;108:403;3.RajkumarSV,etal.ASCO2006;Abstract7517;

4.RajkumarSV,etal.ASH2007;Abstract74.第十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五血栓栓塞并发症的处理对应用IMID患者血栓并发症的预防：ASCO指南及专家推荐1-4VTE风险因素≤1级给予阿司匹林

VTE风险因素≥2级给予低分子肝素联用大剂量地塞米松或阿霉素的患者给予低分子肝素全量的华法林：可作为低分子肝素的替代，但目前数据有限随机研究:在接受Thalidomide治疗患者中这3种预防性用药的血栓事件发生率无明显差异5低分子肝素和阿司匹林预防用药减少了Lenalidomide发生血栓事件的风险61.PalumboA,etal.Leukemia.2008;22:414–423;2.LymanGH,etal.JClinOncol.2007;25:5490–5505;3./guidelines;4.PalumboA,etal.AnnHematol.2010;89:803-811;5.CavoM,etal.ASH2008;Abstract3017;6.CavalloF,etal.ASH2010;Abstract1092.第十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五骨髓抑制---血小板减少：剂量调整方法Lenalidomide1

—血小板<3万：停止治疗

—血小板恢复至3万以上：起始剂量15mg/d

—下一次血小板下降至3万以下停止治疗,再次开始剂量较前次剂量减少5mg直至血小板恢复至3万以上Bortezomib2-4

—短暂性的血小板减少—

1-3级：全量使用，必要时血小板输注—3-4级：暂时停用直至恢复，重新使用时减量25%1.Revlimid[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2010;2.Velcade[packageinsert].Cambridge,MA;MillenniumPharmaceuticals,Inc.;2011;3.ColsonK,etal.ClinJOncolNurs.2004;8:473-480;4.LonialS,etal.Blood.2005;106:3777-3784.第十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五MM-015IFMCALGBAllstudies*n(%)MPR-R

(n=150)MPR

(n=152)PBO(n=153)Len

(n=306)PBO

(n=302)Len

(n=216)PBO

(n=210)Len

(n=824)PBO

(n=665)Medianfollow-up36months35months25monthsAML4(2.7)2(1.3)03(1.0)2(0.7)4(1.9)013(1.6)2(0.3)MDS02(1.3)1(0.7)2(0.7)03(1.4)07(0.8)1(0.2)MDStoAML1(0.7)1(0.7)000002(0.2)0B-ALL&Hodgkinlymphoma0006(2.0)02(0.9)08(1.0)0Otherhematol.malignancies2(1.3)0000002(0.2)0Total*hematol.malignancies7(4.7)5(3.3)1(0.7)11(3.6)2(0.7)9(4.2)032(3.9)3(0.5)Solidtumors5(3.3)4(2.6)3(2.0)6(2.0)1(0.3)8(3.7)4(1.9)23(2.8)8(1.2)Total*invasiveSPMs12(8.0)9(5.9)4(2.6)17(5.6)3(1.0)17(7.9)4(1.9)55(6.7)11(1.7)Non-melanomaskinmalignancies1(0.7)4(2.6)5(3.3)4(1.3)2(0.7)2(0.9)2(1.0)11(1.3)9(1.4)Total*allSPMs13(8.7)12(7.9)9(5.2)19(6.2)5(1.7)19(8.8)6(2.9)63(7.6)20(3.0)*TotalincludesthenumberofpatientswithatleastoneSPM.PatientswhoexperiencedmorethanoneSPM(eg,2typesofSPM)ormorethanoneepisodeofSPMarecountedonceineachSPMcategoryandonceinthetotal.来那度胺治疗初治MM患者继发肿瘤（SPM）的发生第十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五双磷酸盐治疗所致下颌骨坏死内科及口腔科的协作非手术治疗以避免对颌骨进一步损伤尽量小的清创手术局部保护措施（保护暴露的骨和组织）抗生素治疗停止高活性双膦酸盐治疗（权衡受益和风险后决定）不建议高压吸氧不建议活检（除非怀疑肿瘤转移）JournalofOncologyPracticeJan.2006,ASCOPublication第十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五其他主要不良反应事件胃肠道反应（腹泻等）肿瘤溶解综合征（TLS）带状疱疹（正在接受硼替佐米联用或不联用糖皮质激素治疗的MM患者，可以考虑预防性应用抗病毒药物以减少带状疱疹发生）第十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五关于药物不良反应的管理

提高治疗耐受性的策略

关于足程治疗的管理目录第二十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五提高治疗耐受性的策略调整用药方法--调整用药频率

--调整用药剂量

改变给药途径第二十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五硼替佐米灵活的给药方法和给药剂量第二十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五VMPⅢ期相关临床研究汇总30weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weekly5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib:d1,8,22,29ineachcycleonce-weekly24weeksVMPVISTA1-39x5weekcycles(9x35d)Bortezomibond1,8,15,22ineachcycle;

once-weekly

54weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib;twice-weeklyVMP5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib;once-weekly45weeksGIMEMA4,525weeks6weeksUpto3years5x5weekcycles(5x35d)Bortezomib:d1,8,15,22ineachcycleonce-weekly1x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weeklyBortezomib:every3monthsone21-dcycle(d1,4,8,11)PETHEMA/GEM6VMP1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.第二十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五硼替佐米一周一次的累积给药量与一周两次相同研究计划给药总量实际给药总量VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,767.6mg/m238.5mg/m2VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

46.8mg/m239.4mg/m2PETHEMA/GEM6,736.4mg/m2n/aGIMEMA4

twice-weeklyonce-weeklyPlanneddose67.6mg/m246.8mg/m2

Delivereddose

40.1mg/m239.4mg/m2

**Estimatedtotalmgperpatient68mg67mg**Estimatedwithaveragepatient1.7m21.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.第二十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五硼替佐米一周一次疗效相当但耐受性改善StudydetailsEfficacySensoryPNDiscont.duetoPNDiscont.duetoAEsoverallORRCRMedianPFS3-yrOSAllgradesGrade3/4VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,771%30%21.7m68.5%47%13%14%*34%VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

79%23%27m87%22%2%4%17%PETHEMA/GEM6,780%20%34m74%n/a7%n/a12%†1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-9172.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259-22664.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-51095.Bringhenetal.Blood2010;116:4745-47536.Mateosetal.LancetOncol2010;11:934-9417.Mateosetal.Haematologica2011;96(s1):S81(AbstractP-175);posterpresentationatIMW2011†DiscontinuationsduetoSAEs*3%discontinuedVMP;11%selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN第二十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五血研所使用万珂一周一次的临床经验第二十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五54例患者随机分为两组：1.3mg/m2(n=26)或1.0mg/m2(n=28)2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗。中位既往3线治疗失败（48%接受过SCT）。21天为1个疗程。第1、4、8和11天给药，休息10天，最多应用8疗程总缓解率由独立评估委员会判定，采用Bladé等制定的EBMT判定标准Ⅱ期:CREST试验试验设计疗效对比CREST分组万珂剂量ORR中位TTP中位OS1.3mg/m250%1.0mg/m233%1.3mg/m262%11.7月60月1.0mg/m244%7.0月26.7月硼替佐米单药硼替佐米+/-地塞米松1.3mg/m2组的疗效明显优于1.0mg/m2组Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.JagannathASH2007,abstract#2717第二十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五两个剂量组的安全性对比Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.Ⅱ期:CREST试验第二十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五基于硼替佐米为基础的治疗方案硼替佐米灵活给药：小结对于高龄或严重合并症不适合做移植的初治患者，一周一次（1.3mg/m2）的给药方法，在不影响疗效的前提下，提高了患者治疗耐受性。一周一次（1.3mg/m2）的方法提高了患者的治疗疗程数，使患者用药总量达到VISTA研究的总量对于复发难治的MM患者，推荐初始给药方法为一周两次（1.3mg/m2），若患者无法耐受，可调整给药方法为一周一次（1.3mg/m2），同时延长疗程，保证给药总量。第二十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五第三十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五Ⅲ期前瞻性的随机国际研究（MMY-3021）在复发的多发性骨髓瘤患者中比较硼替佐米皮下和静脉给药方式的疗效和安全性

PhilippeMoreau,1HalynaPylypenko,2SebastianGrosicki,3 EvgeniyKaramanesht,4XavierLeleu,5MariaGrishunina,6 GrigoriyRekhtman,7ZvenyslavaMasliak,8TadeuszRobak,9AnnaShubina,10Jean-PaulFermand,11MartinKropff,12JamesCavet,13 Dixie-LeeEsseltine,14HuaibaoFeng,15DonnaSkee,15 HelgivandeVelde,16WilliamDeraedt,16Jean-LucHarousseau171UniversityHospital,Nantes,France;2CherkassyRegionalOncologyDispensary,Cherkassy,Ukraine;

3OddzialHematologicznyZSM,Chorzow,Poland;4KievBMTCenter,Kiev,Ukraine;5HopitalHuriez,CHRU, Lille,France;6NizhniyNovgorodRegionClinicalHospital,NizhniyNovgorod,Russia;7KhmelnitskiyRegionalHospital,Khmelnitskiy,Ukraine;8SIInstituteofBloodPathologyandTransfusionMedicineUAMS, Lviv,Ukraine;9MedicalUniversityofLodz,Lodz,Poland;10S.P.BotkinMoscowCityClinicalHospital, Moscow,Russia;11HopitalSaint-Louis,Paris,France;12UniversityofMünster,Münster,Germany;13The ChristieNHSFoundationTrust,Manchester,UK;14MillenniumPharmaceuticalsInc.,Cambridge,MA,USA;

15Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Raritan,NJ,USA;16Johnson&Johnson PharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium;17CentreRenéGauducheau,Nantes/St Herblain,France

Moreauetal.LancetOncol2011第三十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五MMY-3021研究结果：反应率静脉(n=73)*

皮下 (n=145)*首要研究终点:4疗程后反应率(单独使用硼替佐米)ORRCR≥nCR≥VGPR42% 8%14%16%42% 6%12%17%8个疗程后的反应率(硼替佐米+/-地塞米松)ORRCR≥nCR≥VGPR52%12%22%25%52%10%20%25%硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效Moreauetal.LancetOncol2011[Epubaheadofprint]*n=4notevaluableforresponse,n=3inSCgroup,n=1inIVgroup第三十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五MMY-3021研究结果：反应时间、缓解时间、PFS静脉皮下p中位反应时间(月)*达到最大疗效时间(月)*中位缓解时间(月)1.41.58.71.41.69.7TTP至疾病进展时间(月)PFS无病生存期(月)1年生存率(%)

9.4 8.076.710.410.272.60.3870.2950.504硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效MoreauP,etal.LancetOncol.2011[Epubaheadofprint]*反应患者第三十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五MMY-3021研究:不良反应静脉(n=74)皮下(n=147)不良反应%9995AEs,≥3级,%7057治疗相关的AE,≥3级,%5539因AEs导致的硼替佐米减量,%4331因AEs导致的停药,%2722Moreauetal.LancetOncol2011[Epubaheadofprint]第三十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五

静脉 (n=74)

皮下 (n=147)P*PN事件,%53380.0442级,%3级,%411624 60.0120.026出现PN的时间,月4.4NE首次出现PN的累积剂量,mg/m225.141.0PN风险因素,%PN基线1级基础糖尿病之前接受过损伤神经的药物治疗281185231386*P-valuesbasedon2-sidedFisher’sexacttest皮下给药中各级周围神经病变，2级，3级PN事件都显著降低Moreauetal.LancetOncol2011[Epubaheadofprint]MMY-3021研究:不良反应第三十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五血研所关于万珂皮下给药的体会第三十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五关于药物不良反应的管理

提高治疗耐受性的策略

关于足程治疗的管理目录第三十七页，共四十二页，编辑于