智慧芽：药物递送系列研究报告-体外递送透皮给药行业研究

药物递送系列研究报告版权所有版权所有..体外递送透皮给药行业研究....行业概论第-部分l药物输送系统的创新目的在于提高API的生物利用度，为了解决口服和注射药物的局限性，透皮给药作为第三大给药系统一定程度上解决了传统给药方式的首过代谢、峰谷现象、伤害性 1巴布剂(凝胶贴膏,Cataplasm,Gel)2油性贴膏(热熔胶贴剂,Tape) 3溶剂胶贴剂(Patch) 永久免费查全球海量新药数研行业历程Patch渐受国际认可,日本凝胶贴膏正在迭代,中国仍以中药贴膏为主<1980s>2010s80年代之前80年代之前，中国贴剂市场几乎都是中药橡胶膏，代表性企业有：1999年，雷允上药业的复方紫荆消伤膏成为国内第一个上市的中药2010年，泰德制药进的第一款化药凝胶贴膏。传统中药贴膏占据主要市场,仅有少量仿制化药凝胶贴膏获批,1934年，第一款凝胶贴膏撒隆巴斯（久光制药）在日本获批上市，开创了凝胶贴膏的先河；1988年，三笠制药的酮洛芬凝胶代，全球累积7年年销量过6亿三笠貼布三笠貼布第一款patch妥洛特罗获批上市，预示着凝胶贴膏企业正在聚焦凝胶贴膏占据主要市场凝胶贴膏占据主要市场,贴剂技入美国市场，从此patch贴剂正式进入美国市场；patch（Duragesic）获批上市，巅峰年销售额达22亿USD，是全球销量最高的贴剂；从此革新了AD患者的给药方式；Patch剂型占据主要市场,技术永久免费查全球海量新药数研代表性技术:凝胶贴膏技术获批产品数:35亿贴代表性技术:Patch代表性技术:凝胶贴膏技术获批产品数:35亿贴代表性技术:Patch技术获批产品数:行业现状中国贴剂消费量最大,但技术落后仍以传统中药贴膏为主代表性技术:传统中药贴膏技术获批产品数:云南白药贴膏>10亿CNY氟比洛芬凝胶贴膏20亿CNY永久免费查全球海量新药数研 市场规模 全球透皮贴剂市场规模 中国仍以传统中药贴膏为主,创新贴 157个创新贴剂198个仿制贴剂获批贴剂157个创新贴剂198个仿制贴剂美国仿制patch数量略胜于创新patch;日本以创新凝胶贴膏为主;中国传统中药贴膏占研大部分市场,化药贴膏209个中药贴膏59个化药贴剂凝胶贴膏 永久免费查全球海量新药数研技术与壁垒分析由死亡的角质形成细胞由死亡的角质形成细胞(角蛋白)和神经酰胺脂质一起形角化细胞即角质形成细胞,通过糖蛋白细角化细胞即角质形成细胞,通过糖蛋白细胞桥粒相互连接。 皮肤由表皮层、真皮层和皮下组织组成,药物跨越表皮层"砖"型结构,到达真皮层后进入循环影响药物吸收的皮肤生理因素:影响药物吸收的皮肤生理因素:l角质层厚度和脂质含量:药物必须跨过角质形成细胞的细胞膜,所以药物必须具备较强的疏水性才能穿透细胞膜磷脂双分子层,皮肤不同部位的角质层厚度和药物必须跨过角质形成细胞细胞间的细胞桥粒(糖蛋白),亲水性药物更易通过此途径运输到真皮层中的毛细血管。某些皮肤部位的会影响皮肤毛细血管和血液流动的血管的张,从而导致更高的药物永久免费查全球海量新药数研透皮贴剂充分满足临床细分需求,较口服药安全、稳定、依从性强透皮贴剂充分满足临床细分需求,较口服药安全、稳定、依从性强副作用大口服给药需要进入人体消化系统,依从性差口服药物有效时间短,需一天内多次给药,增加患者用药负担。首过代谢肝时,部分可被代谢灭活而使全身循环的药量减少,药效降低。安全性高透皮贴剂经皮肤给药,减少胃肠道等许多依从性强对于儿童、老年人、孕妇等特殊群体,便避免首过效应透皮贴剂承载药物无需经过消化道,避免在全身代谢过程中导致的药量减少,给药需求端弥补传统口服给药方式的缺陷,与传统给药方式形成良好互补关系;满足部分口服难成药药物的成药需求;供给端相较创新药研发,动辄超过10亿美金投入,制剂创新性价比更高;新剂型的研发周期较创新药可节省约一半时间,申报流永久免费查全球海量新药数研 贴剂分类 贴剂分类技术不断迭代溶剂胶脱颖而出,其创新性及应用性极佳（Cataplasm）（Tape）（Patch）规格2厚度:±1mm22厚度:±1mm重量:<3g重量:±0.2g载药量:技术源于中国,中药敷贴,历史悠久,包源于日本,药物与亲水性高分子凝胶基剂不含水分,相比凝胶贴膏具有更好的黏技术属性更高,可实现药物平稳长效释放优势适用于水溶性小分子成药,促进皮肤水合,提高药物渗透率局部给药全身起效,轻薄,低载药量可大幅降低成本,释药速率及贴敷时间大痛点有重金属铅离子,长期使用易导致有永久免费查全球海量新药数研技术研发FDA技术研发FDA将Patch归为复杂剂型的复杂产品,研发难度大技术壁垒高(1/2)lPatch一般由背衬层、含药骨架、压敏胶和保护层等数层组成,按照释药机制可以分为驻库型和骨架型。l技术门槛高,涉及高分子、化学、生物、制剂等综合学科技术手段技术难点:技术方案:永久免费查全球海量新药数研2.Patch的工艺开发难点工艺设备创新Patch2.Patch的工艺开发难点化合物的成药性研究分子量,小于500Da的化合物更易透皮;活性成分分子间的相互作用,包括:药物分子药物的制剂形成及药效的发挥;辅料的选择与控制辅料需进口,主要可能包括黏合剂、透皮促进剂、及生物利用度,应与各自的功能关联进行研究;除了考虑其功能性指标,如分子量及分子量分布、黏弹特性、黏附/黏聚性能、流变性能等,还应关注安全性指标,如可浸出物、残留单体、残留溶工艺流程,参数存在多个Know-how 燥/覆膜 混合、涂布与干燥混合工序应考虑设备能力,物料加入顺序,混合速度、时间及温度,脱气等因素;涂布与干燥工序应考虑生产线速度,泵或螺杆速度,空气流速、温度及3.Patch的生产与质控3.Patch的生产与质控设备昂贵,需要进口特殊定制在批量放大过程中,处方工艺、设备与生产线均有可能随着批量变化而发生相应的调整,大多数情况下,这些调整可能会对体外释放、在体皮肤渗透与黏附性能产生影响,故需要对放大质量研究含量、杂质、药物释放、促渗剂/防腐剂/抗氧化剂含量、黏附力永久免费查全球海量新药数研评价体系创新贴剂体内外生物评价体系不可或缺,但全球尚未形成标准评价体系创新贴剂体内外生物评价体系不可或缺,但全球尚未形成标准•Patch及其他创新贴剂评透皮贴剂的体外生物评价方法全球尚未有定论,评价体系•体外及体内评价体系构建难度大,需要标•人才稀缺,具备透皮贴剂研发、评价、生产等环节研发经验的人才极少,进入2020年随着国内外企业的整合调整,才•猪的皮肤组成、渗透性及体内代谢与人体极为相似。用于透皮研究的品种有哥廷根小型猪、尤卡坦小型猪、约克夏猪、兰等,研究表明,家猪和人的皮肤表现出较好的一致性,其原因是两者表面脂质和厚度相似,且实验所切取的猪皮和人体组织在形态学上相近•真人皮肤来源于人尸体皮肤,其因性别、年龄、皮肤获取部位的差异性•LSE类似于人类的皮肤,具有真皮、表皮和部分分化的角质层,但缺乏皮肤附属物,如毛囊皮脂腺单位,毛囊和汗腺,获得的皮肤渗透动力学永久免费查全球海量新药数研l单次、两序列、两周期、双交叉的黏附力试验;l单次、两序列、两周期、双交叉的黏附力试验;单次、两序列,两周期、双交叉的生物等效性试验(PK);随机、评估者盲法、受试者个体内重撑l桨碟法、转筒法和往撑支架法;lBE批、注册批等批次,每批最少提供12个 对于透皮贴剂仿制药来说,必须保证仿制贴剂的药物释放量和贴敷时间与参比制剂一致,因此释药速率(释药量/贴敷时间)成l促进剂、残留溶剂和微生物限度;度;l黏附力导映贴剂是否能稳定贴合,释永久免费查全球海量新药数研政策&应用分析&专利《缓控释类产品质量控制指导原则(A口服制剂;B透皮贴剂)》文件第4部分主要阐述TDDS类产品生产、过程及成品质量控制,产品变更欧盟的贴剂质量控制指导原则发布较早,但在2014年才对《缓控释类产品质量控制指导原则(A口服制剂;B透皮贴剂)》文件第4部分主要阐述TDDS类产品生产、过程及成品质量控制,产品变更欧盟的贴剂质量控制指导原则发布较早,但在2014年才对美国是透皮给药大国,但相关政策完善较晚,直至2019年FDA才《关于修订释药口服剂型和透皮给药剂型质存在的主要问题,并针对问题提出讨论和建议。本指南为TDDS、TMDS(经黏膜给药系统)局部的贴剂的开发、生产和生命周期管理提供建议,确保标签使用期结束时残留的药物量最小 指导原则中对赋形剂的描述、开发、生产、表征、贴剂稳定性的质量要求提供了指导。特别讨论指导原则中对赋形剂的描述、开发、生产、表征、贴剂稳定性的质量要求提供了指导。特别讨论FDA建议在产品开发过程中应建立关键质量属性因素,FDA详细的原料药、辅料等方面阐述开发和生产符合预期要求产品的主要关注点,同时FDA从工艺研究和生物等效性研究方面阐述了TDDS类产品申盟质量维度。永久免费查全球海量新药数研其务明确了新药的定义:新药指务国境内外均未上市的药品,分为创新药和改良型新药,新注册分类2为改良型新药。该政策推行以来,颠覆了国内创新制剂药物的研发逻辑,国内2.原辅料注册法规宽松,推进了我国创新制剂研发进程颁布的"原辅料清单"务,大多国外进口的创新药原辅料未被列入该清单,导致新药研发困难。2016年,国家药监局发布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》,明确取消原辅料单独审批。2019年,总局发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》,明确药品和原辅包一并审评审批。3.国家政策推动中药贴膏技术创新,鼓励化药贴剂仿2016年,国务院印发的《关于促进医药产业健康发展的指究技术指导原则（试行)》,为指导务国透皮贴剂化学仿制药研发,提供了可参考的技术标准。永久免费查全球海量新药数研疾病特征:人脑或脊髓结构或功能的损伤或紊包,使患者出现疼痛、认知不清、痉挛麻题、语言运动感知等能力丧失的现象;贴剂剂型优势:较口服或注射药物,贴剂能够提高患者依从性,减轻医护人员负担;代表产品:EXELON(⼦巴拉汀)疾病特征:主要包括心脏器质性损伤以及血管阻塞、循环障碍等问题,患者一般有不良饮食习惯等行为因素,发病急、死亡率高;贴剂剂型优势:较口服药物,贴剂能够维持患者血药浓度稳定,对于高血压患者可以避免口服药物因剂量调整不当导致的血压波动;代表产品:Cataptes(可乐定)疾病特征:由身体损伤、患病或不良的外部刺激所引起的不适感觉;贴剂剂型优势:较口服药物,贴剂对于浅表性疼痛的局部控制效果立竿见影;因)适应症为带状疱疹后神经疾病特征:由激素释放紊包引起的内分泌系统病;贴剂剂型优势:较口服药物,贴剂可以避免由于首过效应引起的代谢紊包;代表产品:Estraderm(雌二醇)永久免费查全球海量新药数研2001年2002年2003年2004年2005年2006年2007年2008年2009年2001年2002年2003年2004年2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年炎方向,研发者比例最大的是企业,占到了54.5%;其次是学校为19.5%;来自个人、研究所及医院在企业(包括国外企业和国内企业)中,外企占64.2%,这也说明了我于国外,须加大研发力度。此外,创新的药物的经皮吸收技术,入法、微针技术等专利数量有限,987781646271变化(件)0403020永久免费查全球海量新药数研-是是是-是是--是是是是-是是是是--永久免费查全球海量新药数研是-是是是是是是是是是是是是是是是是是是是是是是是是永久免费查全球海量新药数研在研品种及玩家分析首个透皮贴专利catapresDuragesicNicodermTestodermTransdermscopNitro上市上市(东莨菪碱首个透皮贴专利catapresDuragesicNicodermTestodermTransdermscopNitro上市上市(东莨菪碱(硝酸甘油)第一轮融资第二轮融资第三轮融资上市(可乐定上市(芬太尼上市(烟碱上市超3100万USD超3250万USD美交所上市，超7300万USD纽约证券交易所上市首次盈利公司成立被JNJ以123亿USD收购收购首次盈利公司成立被JNJ以123亿USD收购里程碑事件里程碑事件TransdermPatchPatch产品资本路径资本路径11延长透皮贴剂的药效长达1周,开创了patch技术的先河,解决了patch产品22年销售额(万元)33芬太尼patch:Duragesic首次实现了芬太尼在慢性疼痛领域的应用,药效持续72小时,全球销售额峰值达22亿美元,永久免费查全球海量新药数研l中日对好医院和日本LTT研究所合资成立北京泰德l中日对好医院和日本LTT研究所合资成立北京泰德经病理性疼痛治疗为适应症的2022年泰德制药中国凝胶贴膏龙头,从仿制到创新的研发之路聚焦高端制剂研发国际领先的三大贴膏剂研发平台比洛芬凝胶贴膏引入进入中20102010年l公司自主研发、国内首创的新药利多⼦因凝胶贴膏(得百宁)获批副市,成为国内首个以神l两款仿制贴膏申报NDA:洛索洛芬钠凝胶贴膏、⼦巴拉汀透20182018年永久免费查全球海量新药数研上市时间(年)12345永久免费查全球海量新药数研上市时间(年)678永久免费查全球海量新药数研上市时间(年)9-永久免费查全球海量新药数研国内主要玩家和产品(列举)1报234567永久免费查全球海量新药数研投资机会与挑战ss0国内市场以传统中药贴膏为主,有技术迭代的需求创新企业凤毛麟角,市场机会多,先来者居副商业化风险,中药贴膏具有地域性销售特点,不同地区形成多种牢固市场,新产品存在市场认可度和永久免费查全球海量新药数研国内创新贴剂仍处于传统中药贴剂的简单化意识流中,而忽略或降低了其技术的难度和撑杂程度。在化药贴剂方面,国内贴剂研发技术还远落后于全球,除了意识、环境等因素,人才(极度匮乏)、设备、研发及评价体系等均无法满足需求,技术上国内目前凝胶贴膏品种仅Patch更是鲜有产品,国内具备创新技术的专利极少且多美金),拥有处方及凝胶贴膏(20亿CNY),而非中药品种,贴剂商业化同样面临其他创新制剂的挑战,就是对原有市场品种的替代和新市场的教育,贴剂可应用于处方和OTC两大销售终端,模备的营销计划和手段是企业的核心要素之一,是依赖自身营销团队还是持,都需要提前布国内1类新药关注度正在降低国内1类新药关注度正在降低,从2020年开始新的递送方式/创新的制剂技术开始收获佳音,在政策和市场需求的推动下,仿制药及创新药企业开始了对药物递送的方向的转型。创新的药物递送/制剂技术最为关键的是其工艺kown-how的解决,从纳米递送、呼吸制剂等相对热门/成熟的领域可以看出,输出,贴剂研发亦不例外。2018年之后随着国外贴剂企业不断的被收/并购,人才开始流出,回输到国内,国内创新贴剂开始向贴剂技术迎来井喷式发展,而随后步入资本永久免费查全球海量新药数研附录-附录-中药凝胶贴膏的关键成药参数背景和现状:自1999年复方紫荆消伤膏成为国内第-个上市的中药凝胶贴膏以来,张成桂等分析了国内凝胶贴膏的公开专利,发现约有43%用于镇痛和跌打损伤,且大部分药物为天然药物。目前国内中药凝胶贴膏基质研究存在的主要问题有