药物化学课件第八章抗生素

第八章抗生素第一节概述定义抗生素的来源分类

作用机制ß-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类多肽多烯类其它类抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗生素杀菌作用的4种主要机制抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类抑制核酸的转录和复制第二节ß-内酰胺类抗生素基本结构及结构特点青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类ß-内酰胺类抗生素的结构特点都有一个四元的ß-内酰胺环与N相邻的C上连有一个羧基（除单环ß-内酰胺外）ß-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳青霉烯外）立体结构特点：两个稠合环非共平面ß-内酰胺环上取代基的构型有a和ß青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，7R有活性。含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-青霉素类天然青霉素半合成青霉素青霉素G的特点不稳定性容易产生耐药性抗菌谱窄过敏反应

1.不耐酸（1）在稀酸、室温条件下，发生分子内重排生成青霉二酸，后者进一步分解成青霉胺和青霉醛（2）在强酸条件下降解为青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为青霉醛2.不耐酶耐药关性产卷生的姨机制使抗喊生素劈燕分解系或失处去活拢性使抗岂菌药秋物作永用的乘靶点无发生洲改变细胞亩特性确的改坐变细菌忙产生撞的药率泵将腔进入第细胞惹的抗疾生素艰泵出狸细胞半合雄成青肆霉素耐酸疏青霉伏素耐酶瓶青霉抗素既耐蹦酸又举耐酶培的青饼霉素广谱畅青霉傲素（2S，每5R舒，6耍R）羊-3持，3俯-二甲态基-牙6-妈（2厉-苯挨乙酰疯氨基遭）-嫌7-祥氧代梦-4吐-硫化杂-材1-舅氮杂剩双环敬[3正.2色.0捡]庚拉烷-榨2-阳甲酸零钠（2S，学5R把，6晴R）挡-3购，3拌-二甲僚基-棍6-烤（5遇-甲肃基-系3-卖苯基看-4多-异库恶唑禾甲酰求氨基禾）-棍7-蛛氧代燃-4刊-硫亮杂-需1-易氮杂窜双环料[3蛋.2分.0省]庚顷烷-杰2-廊甲酸轰钠（2S，朗5R献，6辰R）丧-3吐，3归-二甲签基-庙6-束[（R）镜-（善-）授-2包-氨基袜-（讲4-居羟基财苯基琴）乙笨酰氨话基]爸-7拌-氧情代-坊4-塌硫杂趴-1西-氮芦杂双廊环[读3.坝2.唇0]态庚烷蛋-2陈-甲捷酸三度水合味物构效叔关系I例6位侧魂链是解结构际修饰躬的主卵要部脸位，标能产慰生各飞种各扫样的吊作用格。II羧基避是活特性必瓜须基危团，于不能标被取雪代，遵可以哪利用址前药咐原理诸做成碰脂II子I公6头a-位引候入-OC丧H3或甲刷酰氨很基，滋可增启加药谊物的垃稳定存性得面到耐胀酶抗苍生素IV致3位的坡两个敞-CH3不是队活性扒所必虎需的V四元越环并喷五元锦环的负结构贱是活直性所液必需习的在青它霉素尖芳环恰侧链朋的a-位引拥入极劳性亲粱水性壮基团管可扩送大抗犯菌谱清，基连团的天亲水期性越钩强，当药物良对革胆兰氏甘阴性奔菌作敞用越咏强。耐酶调青霉鲁素的闻侧链约往往肆有较跪大的蓝取代你基，求占用镜较大廉的空届间。在分叼子的饶适当缩慧部位掌引入堤立体劫障碍询的基雨团可廊以克该服耐睁药性葬，引速入杂垒环，奔可得闻到耐是酶和减耐酸券的抗友生素刃，在班杂环罗部位腐引入掌甲氧肆基、列卤素青得到妄耐酶进药物菠。半合结成青沿霉素载类药旷物的萌合成基本稿母核岸6-AP仗A的合叼成具体晋药物勤的合璃成基本渐母核富6-AP时A的合纹成酰氯嘴法酸酐干法DC吵C法具体腿药物核的合挤成用酰睛氯法曲合成领安苄雕西林标钠阿莫勉西林习的合励成头孢欢菌素穗类优点：a、稳定刻性较贤青霉汽素类看好b、过敏抛反应劳发生阴率较避青霉市素类施低，享且彼昆此不盐发生吉交叉呢过敏趴反应唉。缺点市：a、秋3位乙朵酰氧门基的微存在捐使其朝不耐横酶，辆抗菌鸭活性拖较弱醒。b、头孢王菌素C口服毫不吸协收结构爱改造IIIII隆IIVIIIII聚IIV在7竿位进劲行结似构改句造7位皇侧链片引入座亲脂玩性基裤团(eg：头孢闻噻吩）7位对引入次肟（eg：头孢店噻肟）在7稠位和异3位军同时填进行穗改造1.俊7肤位侧尽链引要入亲产脂性验基团该，同犁时在庆3位茫引入法杂环默（eg：头孢奏噻啶卵、头沾孢唑恒啉）2.蝇7阶位酰欢胺的a-位引乐入亲南水性净基团愧，同早时改高变3车位上飞的取纤代基俯（eg：头孢测氨苄迎、头及孢羟挂胺苄痰、头衣孢克蠢洛、敲头孢叠孟多恰）利用抚前药不原理桥将—CO勾OH做成不前药5位S原子判用生惕物电梨子等柔排体双取代合成中间房诚体7-AC退A和7-AD配CA的合洽成头孢甲胺苄禾的合裕成7-AC部A的合厅成亚硝爱酰氯右法硅酯惠法亚硝芽酰氯吹法硅酯截法7-AD米CA的合怖成头孢携胺苄鸣的合缸成非经兰典的ß-内酰算胺抗深生素碳青贯霉烯仁类单环ß-内酰钟胺类碳青撑霉烯么类单环ß-内酰炕胺类ß-内酰姐胺酶配抑制模剂氧青台霉素青霉将烷砜喜类氧青成霉素青霉乎烷砜许类亚硝菌酰氯必法硅酯京法第二叮节垄四加环素足类抗培生素结构象通式不稳庭定性4-干二甲部氨基搬显碱吸性，虎3-曲烯醇勺基显犬酸性6-笨OH的存训在使脸药物坑对酸碱链不稳立定（eg：土霉朴素、颗金霉此素、资四环少素不稳蜓定，米诺糟环素奇、多耍西环浩素稳定果性好而）4-仙二甲系氨基秧易发先生差向矿异构滴化，若爸在5颂位引测入-OH位阻唐基团京，则感稳定句性相验对提曲高。10步-酚宋羟基绝和1务2-伤位烯肃醇基帽的存慰在可赴与金杏属离小子螯崇合成悲有色午络合泳物。酸性强条件恼下碱性腰条件麻下差向稿异构鲜化与金蒸属螯选合构效吉关系四个仿环是长生物煮活性迟所必应需的毅结构饿，山芽环素悼是四劲环素袭类药课物的铺药效鞋团。C11~C12什a的双疲酮系索统结乓构对缎抗菌抄活性棵很重节要。6-半去羟厚基可工使药贷物稳挑定性废增加覆，作住用增羞强。第四啄节英氨嚼基糖席苷类误抗生糠素第五环节竿大触环内辅酯类不稳姑定性结构妙改造主要应在9刮-酮毛、6姨-OH宜、8吐-H上进河行（手与红答