二代转换患教课程

二代转换患教课程第一页，共三十六页，编辑于2023年，星期五目录TAS1508259第二页，共三十六页，编辑于2023年，星期五CML疾病知识及诊断检查TAS1508259第三页，共三十六页，编辑于2023年，星期五AmericanCancerSociety.Leukemia—chronicmyeloid(myelogenous)./acs/groups/cid/documents/webcontent/003112-pdf.pdf.UpdatedFebruary10,2014.AccessedOctober23,2014.CML是一种血液恶性肿瘤，BCR-ABL是主要病因慢性髓性白血病，简称CML，是一种血液和骨髓（造血器官）的恶性肿瘤几乎所有CML患者，都是由于DNA内2个独立基因的一部分发生交换后产生异常染色体（费城染色体），导致的CML，因此称为费城染色体阳性（Ph+）费城染色体携带的基因为BCR-ABL，表达Bcr-Abl蛋白，这种蛋白可引起骨髓产生过多受损或不完整的（不成熟）白细胞，即所谓的白血病细胞9号染色体ablBcr-ablbcrph9﹢号染色体22号染色体TAS1508259第四页，共三十六页，编辑于2023年，星期五过多白血病细胞排挤健康血细胞，引发一系列健康问题过多的白血病细胞会排挤健康的红细胞和血小板。这可能造成一系列健康问题，例如贫血、易于出现瘀伤、止血时间延长以及感染率高白细胞帮助机体抵抗感染和疾病红细胞将氧气从肺运送到身体各处

白血病细胞病态白细胞生长异常

血小板骨髓内一种极小的细胞，可形成血栓和控制出血

NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNguidelinesforpatients:chronicmyelogenous

leukemia./patients/guidelines/cml/index.html.Published2013.AccessedOctober23,2014.TAS1508259第五页，共三十六页，编辑于2023年，星期五Ph+CML的症状与分期患者起初并不表现明显症状，随着Ph+CML进展，症状可包括：疲劳体重减轻发热反复感染感觉左侧胀满出血无食欲AmericanCancerSociety.Leukemia—chronicmyeloid(myelogenous)./acs/groups/cid/documents/webcontent/003112-pdf.pdf.UpdatedFebruary10,2014.AccessedOctober23,2014.如果不治疗的话，CML的病程是怎样的？TAS1508259第六页，共三十六页，编辑于2023年，星期五整个CML治疗期间，需要在不同的时间点接受几项不同的检测。治疗头一年的检测最为频繁检测类型治疗目标时间表全血细胞计数（CBC）计数血液中的白细胞、红细胞和血小板。1血液如果血细胞恢复正常水平，便称为完全血液学反应（CHR）。5,6新确诊时以及每1-2周一次，直至获得CHR。然后根据需要每三个月一次。6细胞遗传学采集患者骨髓，在显微镜下检查。3骨髓如果检出的Ph+细胞百分比在0%-35%之间，可确定为主要细胞遗传学反应（MCyR）。4如果没有检出Ph+细胞，便可认为获得完全细胞遗传学反应（CCyR）。3,4确诊时、然后在第3、6和12个月时，直至获得CCyR。然后每12个月一次。6标准化PCR（分子学）只有PCR方法有足够的灵敏度和准确性，可以检测到极少的痕量白血病细胞。1血液或骨髓如果检出的BCR-ABL量极低，说明已经获得了主要分子学反应（MMR）。4如果BCR-ABL量低至几乎不可检出，便为分子学反应4.5（MR4.5）。4用于确认诊断。3

此后每三个月检测一次，直至获得MMR。然后至少每3-6个月一次。6TAS1508259第七页，共三十六页，编辑于2023年，星期五预测疾病进展

确诊后以及开始治疗前，医生会计算你的“Sokal评分”。这项评分用来评估疾病是“低风险”、“中风险”或“高风险”。用于帮助预测未来疾病进展的可能性。TAS1508259Sokal积分=exp0.0116×(年龄-43.4)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188[（血小板计数/700）²-0．563)]+0.0887(原始细胞-2.1)第八页，共三十六页，编辑于2023年，星期五CML的治疗目标TAS1508259第九页，共三十六页，编辑于2023年，星期五CML诊疗之路在探索中前进经验疗法减瘤治疗靶向治疗1865年，Lissauer使用砷剂治疗白血病1950s白消安可有效控制血细胞数目1982年IFN可诱导获得持续的CCyR并延长生存1976年羟基脲——首个证实可延长患者生存的药物1970s

SeattleGroup首次发现接受异体移植的患者体内费城染色体消失1920s脾照射缓解症状科学家合成一种强效ABL抑制剂—GCP57148B,1994年格列卫治疗CML临床试验结果公布，为CML治疗带来重大变革，长期生存成为可能CML：慢性粒细胞性白血病IFN：干扰素CCyR：完全细胞遗传学缓解GoldmanJM,etal.MyeloproliferativeDisordersHematologicMalignancies2007,1-13.DeiningerMW.ASH50thAnniversaryReviews.P418.DeiningerMW.HematologyAmSocHematolEducProgram.2008:419-26.CML治疗：从治“标”到治“本”移植是根治CML的重要手段TKI的出现，让CML成为可以管理的疾病随着二代TKI的问世，追求更多获益的呼声越来越高……1992年Levitzki建议使用ABL抑制剂治疗CMLTAS150202008第十页，共三十六页，编辑于2023年，星期五目前，CML治疗目标非常明确：尽可能减少患者体内白血病细胞（BCR-ABL+）负荷BaccaraniM,etal.Blood.2013;122(6):872-84.注：黑点代表患者体内的白血病细胞TAS1508259第十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期五了解CML治疗里程碑早期分子学反应（EMR）完全细胞遗传学反应（CCyR）主要分子学反应（MMR）MR4.5：深层分子学反应BaccaraniM,etal.Blood.2013;122(6):872-84.治疗每达到一个目标，体内白血病细胞数就显著更少3个月6个月12个月获得MMR后诊断时TAS1508259第十二页，共三十六页，编辑于2023年，星期五获得治疗里程碑的重要意义

TAS1508259第十三页，共三十六页，编辑于2023年，星期五---国际权威ELN指南PCR监测疗效判定推荐最佳疗效警告治疗失败基线NA高危或CCA/Ph+，主要路径NA3个月BCR-ABL1≤10%和/或Ph+≤35%BCR-ABL1>10%,和/或Ph+36%~95%无CHR和/或Ph+>95%6个月BCR-ABL1<1%和/或Ph+0BCR-ABL11%~10%和/或Ph+1%~35%BCR-ABL1>10%，和/或Ph+>35%12个月BCR-ABL1≤0.1%BCR-ABL1>0.1%~1%BCR-ABL1>1%和/或Ph+>0随后，任何时间BCR-ABL1≤0.1%CCA/Ph-（-7，或7q-）失去CHR失去CCyR确认失去MMR*突变CCA/Ph+没有达到治疗目标，需要咨询医生查找原因，并是否调整治疗方案TAS1508259了解CML治疗里程碑的重要意义第十四页，共三十六页，编辑于2023年，星期五获得早期分子学反应（EMR）----预测总生存期（OS）更长LarsonRA,etal.Blood.2014:[abstract4541].6年生存率（%）17%OS的差异25%50%75%100%77.1%94.5%3个月时获得EMR的患者3个月时未获得EMR的患者0%3个月时达到EMR，有94.5%的患者生存长达6年，而不能达到EMR的患者，6年生存率仅为77.1%TAS1508259第十五页，共三十六页，编辑于2023年，星期五6个月时BCR/ABL<1%可预测5年时97%的OS6个月时63%的患者：BCR/ABL<1%HanfsteinBetal.2011ESH-iCMLfInternationalConference;Poster.生存率时间，年患者数，nTAS1508259第十六页，共三十六页，编辑于2023年，星期五6个月BCR-ABL≤1%

-----预测长期的生存率（OS）显著提高GilesFJetal.Leukemia.2013Jan;27(1):107-12.4年OS率（%）25%50%75%100%95%>1%-10%≤1%0%82%73%>10%达到6个月目标的患者4年总生存率达95%，显著更高TAS1508259第十七页，共三十六页，编辑于2023年，星期五6个月BCR-ABL≤1%

-----预测长期的无进展生存（PFS）率显著提高GilesFJetal.Leukemia.2013Jan;27(1):107-12.25%50%75%100%86%>1%-10%≤1%0%58%39%>10%PFS，是指研究期间没有发生疾病进展至加速/急变期的事件，达到6个月目标的患者4年无进展生存率达86%，显著更高4年PFS率（%）TAS1508259第十八页，共三十六页，编辑于2023年，星期五12个月时获得MMR，未来疾病进展的比例更低HochhausA,etal.

Leukemia.

2009;23:1628-1633.2年PFS率（%）PFS的差异14%25%50%75%100%82%96%12个月无MMR12个月MMR0%12个月获得MMR的患者，预测患者PFS更好，与未达到MMR的患者相比，PFS高14%TAS1508259第十九页，共三十六页，编辑于2023年，星期五CML的靶向治疗TAS1508259第二十页，共三十六页，编辑于2023年，星期五1980年前1983~1998年1998~2008年2009年11月主要应用羟基脲和白消安，一般CML病人中位生存时间为4~4.5年近20年来CML治疗不断演变，进入靶向治疗时代干扰素联合化疗，患者中位生存时间延长至6~7.5年伊马替尼8年总生存率为85%第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）尼洛替尼在中国上市，疗效满意率更高2012年5月二代TKI达沙替尼在中国上市TAS1508259第二十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期五CML靶向治疗药物包括伊马替尼，尼洛替尼和达沙替尼等TAS1508259第二十二页，共三十六页，编辑于2023年，星期五

未获得满意疗效的患者

应早期换用二代TKI治疗TAS1508259第二十三页，共三十六页，编辑于2023年，星期五那么，您就需要提高警惕了您需要和您的医生探讨目前的治疗方案，无论是什么原因您都应当了解二代TKI治疗Ph+CML有效且已经得到证实即便是在使用伊马替尼治疗失败之后，仍可帮助您达到一些重要的里程碑式分子学反应。如果您在既往治疗过程中（伊马替尼或者其他），常规PCR监测指标高于在治疗时间点应该到达的里程碑，即没有达到最佳分子学缓解或者如果您受到既往治疗（伊马替尼或者其他）副作用的困扰TAS1508259第二十四页，共三十六页，编辑于2023年，星期五对于早期（3-6个月）未达到治疗目标患者

转换用尼洛替尼，可以获得较好疗效患者比例（%）转换尼洛替尼治疗伊马替尼加量MR4.5MMRYeungDT,etal.Blood(ASHAnnuMeetAbstr)2011;118:abstract451.TAS1508259第二十五页，共三十六页，编辑于2023年，星期五患者,%数据截止：2010.8.20SaglioG,etal.Haematologica.2011;96(s2):58-59[abstract0145].伊马替尼剂量增加至800mg/d后45%患者因不耐受或疗效不佳停药TAS1508259第二十六页，共三十六页，编辑于2023年，星期五对于伊马替尼耐药和不耐受的患者转换为尼洛替尼后，2/3患者3个月内即获得PCyR及以上反应2101研究尼洛替尼400mgBID的反应率(n=321)CCyR≥PCyR44%患者，%(n=321)604020059%(n=321)二线获得疗效满意*在预防向加速急变疾病进展中非常重要，一旦疾病进展中位生存期只有10.5个月TAS150825927第二十七页，共三十六页，编辑于2023年，星期五尼洛替尼400mg伊马替尼400-600mg对于在基线时并未达到MMR的患者转换尼洛替尼治疗后，更多患者达到MR4.5甚至检测不到Bcr-Abl转录本在2年的随访中，留在伊马替尼组的患者，没有1例达到确认的MR4.5，也没有1例达确认无法检测到Bcr-Abl转录本转换到尼洛替尼治疗组后，诱导了更深层次的分子学缓解HughesTP,etal.Blood.

2014;124(5):729-36.TAS1508259第二十八页，共三十六页，编辑于2023年，星期五换用尼洛替尼治疗后，曾经出现的不良反应可能不再出现皮疹/皮肤毒性体液潴留腹泻肝脏毒性肌痛/关节痛27019021011610010203040接受伊马替尼治疗出现副作用的患者换用尼洛替尼后出现这些副作用的患者非常少发生率（%）慢性期患者（N=95）/加速期患者（N=27）CortesJE,etal.Blood.2011;117(21):5600-6.TAS1508259第二十九页，共三十六页，编辑于2023年，星期五目前公认Ph+CML是一种“单一靶点疾病”Bcr-Abl是Ph+CML的确切病因和关键驱动因素在伊马替尼治疗耐药的CP或APCML患者中，90%是由于Bcr-Abl重新激活所致与多靶点抑制相比，优先靶向作用于Bcr-Abl，能减少不需要的非靶向不良事件DeiningerMWN,DrukerBJ.PharmacolRev.2003;55:401-423.TKI靶向作用于酪氨酸激酶的先后顺序尼洛替尼Bcr-Abl>PDGFR>c-KIT伊马替尼PDGFR>c-KIT>Bcr-Abl达沙替尼Src>Bcr-Abl>PDGFR>c-KIT