乙肝伴肝硬化抗病毒治疗的成功之选

乙肝伴肝硬化抗病毒治疗的成功之选第一页，共二十二页，编辑于2023年，星期四主要内容乙肝肝硬化抗病毒治疗的必要性及指南意见符合乙肝肝硬化抗病毒治疗要求的药物长期治疗逆转肝硬化，博路定获得指南一致推荐首选第二页，共二十二页，编辑于2023年，星期四乙肝病毒复制是导致疾病进展的主要原因HBV复制疾病进展肝衰竭肝癌死亡肝移植ChenC-J,etal.JAMA2006;295:65–73GanemD&PrinceAM.NEngJMed2004;350:1118–1129FattovichG.SeminLiverDis2003;23:47–58组织学恶化炎症坏死纤维化肝硬化肝脏炎症宿主免疫应答第三页，共二十二页，编辑于2023年，星期四HBVDNA载量与肝硬化的发生率相关随访年数肝硬化累积发生率(%受试者)基线HBVDNA水平,拷贝/ml趋势时序检验p<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.患者病毒载量越高肝硬化发生率越高第四页，共二十二页，编辑于2023年，星期四野生型

(n=221)随机化后的时间

(月)0510152025061218243036安慰剂

(n=215)5%21%持续抑制病毒复制能够降低肝硬化患者疾病进展LVD耐药

(n=209,49%)13%LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病进展(患者的%)疾病进展终点:HCC,肝脏失代偿或死亡乙肝肝硬化患者需要抗病毒治疗第五页，共二十二页，编辑于2023年，星期四各大指南均把持久抑制HBVDNA作为

CHB治疗的首要目标LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp266E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline3. EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.0012008年亚太肝病协会共识声明1 因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制….最终长期治疗目标是达到“持久应答”，预防肝脏失代偿、减少或预防疾病进展到肝硬化和/或HCC并延长生存期2008年美国消化协会慢乙肝治疗规范2

CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化...因此，治疗的首要目的应为降低并维持血清HBVDNA在尽可低的水平(即达到持久的HBVDNA抑制)2009年欧洲肝病学会指南3

乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标……第六页，共二十二页，编辑于2023年，星期四各指南对于肝硬化病人抗病毒治疗起点的建议指南名称代偿期肝硬化失代偿期肝硬化2009年美国肝病协会指南HBVDNA>2000IU/mL或者<2000IU/mL但是ALT升高HBVDNA可测2009年欧洲肝病协会指南HBVDNA可测需立即治疗2008年美国消化协会治疗规范HBVDNA>=2000IU/mLHBVDNA可测E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlineEASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001/practiceguidelines/Pages/default.aspx第七页，共二十二页，编辑于2023年，星期四治疗疗程：指南推荐乙肝肝硬化需长期治疗2009年美国肝病协会指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐终生治疗

2009年欧洲肝病学会指南肝硬化患者需要长期治疗2008年美国消化协会治疗规范长期治疗直至HBVDNA转阴且HBsAg消失E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlineEASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001/practiceguidelines/Pages/default.aspx第八页，共二十二页，编辑于2023年，星期四主要内容乙肝肝硬化抗病毒治疗的必要性及指南意见符合乙肝肝硬化抗病毒治疗要求的药物长期治疗逆转肝硬化，博路定获得指南一致推荐首选第九页，共二十二页，编辑于2023年，星期四慢乙肝肝硬化患者相对于普通慢乙肝患者的特殊性患者的肝脏已经处于较严重的损伤状态病情较凶险，治疗失败将导致严重的后果需要长期治疗第十页，共二十二页，编辑于2023年，星期四乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素安全性有效性耐药问题符合肝硬化患者抗病毒治疗要求的抗病毒药物：疗效强，能够强效并持久地抑制病毒耐药发生率低，治疗失败可能性低，保证长期治疗成功长期使用安全性良好第十一页，共二十二页，编辑于2023年，星期四博路定强效抑制病毒

48周下降HBVDNA可达6.9log10TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-160-8-6-4-2HBVDNA(log10拷贝/毫升)恩替卡韦替比夫定拉米夫定阿德福韦-6.9-5.4-6.5-3.6HBeAg+初治患者非头对头比较第十二页，共二十二页，编辑于2023年，星期四博路定长期治疗使更多患者受益

HBVDNA<300

拷贝/毫升的患者比例(%)67%55%83%89%91%1年2年3年4年ETV－0221年2008AASLDPoster8930102030405060708090100236/35480/146116/140116/13198/10894%5年HBeAg（+）核苷初治ETV治疗患者长期队列（ETV022->ETV901）88/94第十三页，共二十二页，编辑于2023年，星期四安全性有效性耐药乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素第十四页，共二十二页，编辑于2023年，星期四抗病毒治疗耐药的危害和后果使治疗失效，不能达到长期有效抑制HBV的目标；导致肝脏疾病进展病毒学突破、ALT升高及组织学恶化发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败降低后续抗病毒治疗的疗效抗病毒耐药株的传播LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:163第十五页，共二十二页，编辑于2023年，星期四LVD1ETV*5LdT†2,3ADV‡1博路定治疗核苷初治患者极低耐药：

6年累计耐药发生率仅为1.2%第3年1.2%55%11%第4年1.2%–71%18%第2年<1%46%3%25%第1年<1%23%0%5%第5年–80%29%1.2%第6年–––

72周1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LampartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%第十六页，共二十二页，编辑于2023年，星期四安全性有效性耐药乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素第十七页，共二十二页，编辑于2023年，星期四博路定治疗慢乙肝安全性和耐受性良好安全性/耐受性IFN-/

PEG-IFN-流感样症状情绪不稳定：焦虑、易怒、抑郁拉米夫定一般，耐受性好阿德福韦一般，耐受性好少数病人出现肾毒性恩替卡韦耐受性好，与拉米夫定相当替比夫定一般耐受性好，~9%的患者存在肌苷酸激酶3/4级升高，神经病变

LokASF&McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-39;HepseraSPC,PegasysSPC(availableat/htms/human/epar/a.htm).TyzekaUSPI,(availableat/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).第十八页，共二十二页，编辑于2023年，星期四安全性有效性耐药博路定是符合乙肝肝硬化抗病毒治疗要求的药物抗病毒效果强，HBVDNA下降幅度大长期治疗94%初治患者可达到HBV不可测初治患者治疗6年累积耐药仅为1.2%耐受性良好，与拉米夫定相当第十九页，共二十二页，编辑于2023年，星期四主要内容乙肝肝硬化抗病毒治疗的必要性及指南意见符合乙肝肝硬化抗病毒治疗要求的药物长期治疗逆转肝硬化，博路定获得指南一致推荐首选第二十页，共二十二页，编辑于2023年，星期四组织学改善*73%96%患者比例(%)02040608010048周长期治疗§41/56‡55/57Ishak纤维化评分改善†32%88%02040608010048周长期治疗§18/56‡50/57患者比例(%)*Knodell炎症评分减少≥2分并且相比基线无Knodell纤维化评分恶化†减少≥1分‡1例患者48周时无组织学活检§长期组织学活检中位时间：280周ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.