版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
退行性疾病的药物治疗2第一页,共32页。2中枢退行性疾病:是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括:帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)第二页,共32页。3
抗帕金森氏病药
(Parkinson’sdisease,PD)
第三页,共32页。帕金森病慢性进行性运动障碍,属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年,英国,JParkinson首次报道。1953年,肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年,发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年,用L-Dopa治疗取得良好的效果。
症状:骨骼肌张力增高、震颤、运动迟缓和共济失调。第四页,共32页。正常病人病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死第五页,共32页。6假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡
多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中,共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑质有病变,使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低,神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状。
DA
Ach第六页,共32页。
DA(5—HT、GABA)锥体外系相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能DA↓Ach↑锥体外系反应(震颤麻痹)DA↑Ach↓不自主运动,手足徐动症、舞蹈病Ach(包括组胺能神经)(—)(+)→第七页,共32页。与接触一种甲苯四氢吡定(MPTP)物质有关,该物质是有机合成中一种常用的化学原料。A1MPTPMPP+(神经毒性)致DA神经变性坏死MAO-B第八页,共32页。A2
DA氧化代谢过程中产生过氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除,随着年龄的增长(老年人),这两种酶的含量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基,导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。PD病人长期大量应用左旋多巴,脑内DA增加。假说2:氧化-自由基学说DAO2-,·OH加重震颤麻痹症状MAO-B·第九页,共32页。10
拟多巴胺类药——增加DA能神经的功能
胆碱受体阻断药——降低乙酰胆碱的作用治疗原则:第十页,共32页。抗震颤麻痹药分类(一)拟多巴胺类药
1.多巴胺前体药:左旋多巴
2.氨基酸脱羧酶抑制药:卡比多巴、苄丝肼
3.单胺氧化酶MAO-B抑制药:司来吉兰
4.COMT抑制药:硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋
5.多巴胺受体激动药:溴隐亭、利修来得、培高利特、罗匹尼罗和普拉克索、阿扑吗啡
6.促多巴胺释放药:金刚烷胺
(二)中枢性抗胆碱药苯海索(安坦)、苯扎托品、卡马特灵(开马君)第十一页,共32页。左旋多巴[作用与机制]多巴胺的前体,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%:造成不良反应;影响疗效。外周脱羧酶抑制剂:卡比多巴;苄丝肼多巴脱羧酶的辅基:维生素B6。第十二页,共32页。信尼麦(sinemet,心宁美):左旋多巴:卡比多巴=10:1(100mg:10mg)复方苄丝肼(美多巴,Madopar):左旋多巴:苄丝肼=4∶1(100mg∶25mg)第十三页,共32页。对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短;
症状轻>症状重,年轻>年老;
对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效——阻断DA受体通路;
肌肉僵直、运动困难疗效好,肌肉震颤效差;对痴呆效果也不明显;
显效慢,1--6个月显示最大疗效;随用药时间延长,疗效逐渐下降(3-5年)-------wearingoff[临床应用]治疗各种帕金森病第十四页,共32页。早期反应1胃肠反应80%最常见,消化性溃疡慎用。多潘立酮
2心血管反应30%可出现体位性低血压,心律失常。
-------早期外周DA↑禁用维生素B6,是多巴脱羧酶的一种辅基,外周DA生成增多,副作用增强[不良反应]第十五页,共32页。长期反应3运动过多症:不自主的异常运动。
2年以上发生率达90%。
多巴胺受体过度兴奋,拮抗药左旋千金藤啶碱。
4症状波动:开关现象(on-offresponse)。
开——几近正常;关——严重恶化。
3-5年发生率达40-80%。
DOPA/AADC、多巴胺受体激动药、加用MAO抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。
5精神障碍
不安,焦虑,失眠,幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗,而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。第十六页,共32页。171.AADC抑制药:卡比多巴(α-甲基多巴肼)不能透过血脑屏障,抑外周AADC。
2.MAO-B选择性抑制药:司来吉米(丙炔苯丙氨):对肠道MAO-A无作用,能迅速进入脑内,抑制DA降解。
3.COMT抑制药:硝替卡朋:抑制COMT,抑制L-dopa的降解。
4.多巴胺受体激动药:溴隐停、利舒脲。
L-Dopa增效药第十七页,共32页。18卡比多巴
(cabidopa,α-甲基多巴肼)1、单独应用基本上无药理作用;2、抑制外周多巴脱羧酶,且不易通过BBB——左旋多巴在外周生成DA减少,进入脑内浓度升高——疗效增加,副作用减少;3、临床上和左旋多巴配合应用。
第十八页,共32页。为特异性MAO-BI,MAO参与DA的降解。(1)抑制DA降解,增强脑内DA功能。(2)保护黑质DA神经元,延缓PD的发展。脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基,导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。早期应用与左旋多巴合用,可减少后者的剂量和副作用,使左旋多巴的“开关”现象消失。司来吉兰(Selegiline)第十九页,共32页。[COMT抑制剂]硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋DA降解//DA降解产物3-OMD阻止L-DOPA的转运托卡朋同时抑制外周和中枢的COMT辅助治疗,增加左旋多巴的生物利用度,优化疗效适用于晚期有症状波动者。注意:托卡朋的肝损害第二十页,共32页。半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药,对D1类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强的激动作用,治疗帕金森氏病;与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体,抑制催乳素和生长激素的释放,治疗泌乳闭经综合症或肢端肥大症。哺乳期妇女慎用。多巴胺受体激动药—溴隐亭第二十一页,共32页。1.疗效不及左旋多巴,但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短,用药数天即可获最大疗效,但连用6~8周后疗效逐渐减弱。
2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺;并能抑制多巴胺的再摄取;且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。金刚烷胺第二十二页,共32页。1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2.不良反应较阿托品少。
2.疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,可能加重痴呆。
(1)轻症。对震颤、流涎作用明显。
(2)左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。
(3)对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。
3.外周副作用小,窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。苯海索(安坦)第二十三页,共32页。治疗阿尔茨海默病药第二十四页,共32页。老年痴呆症可分为四种类型:早老性痴呆,又称阿尔茨海默症(Alzheimer’ssisease,AD)70%血管性痴呆(VaD)混合型痴呆(AD与VaD兼有)其它(由脑外伤、中毒、维生素B缺乏,帕金森病,慢性病毒性脑炎,脑积水等引起)
第二十五页,共32页。阿尔茨海默病2001年9月21日
阿尔次海默症(AD)是以德国医生AloisAizhemer的名字命名的一种进行性高级认知功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性变性疾病,病程长,可连续30年。主要是记忆障碍,认知功能缺乏及痴呆,主要表现为情绪改变,行为失常,进行性近远记忆力障碍,分析判断能力衰退……最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。第二十六页,共32页。本病的组织学变化特征:神经纤维缠结及选择性神经元死亡
,细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)认知和记忆的解剖学基础:脑萎缩,海马和前脑基底部神经元脱失认知和记忆的功能基础:胆碱能神经功能异常:兴奋传递障碍;脑内Ach,CHAT,乙酰胆碱酯酶↓;胆碱受体变性,神经元数目减少。治疗以改善症状为主:胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药改善脑微循环药、钙拮抗剂第二十七页,共32页。
细胞淀粉样蛋白前体(APP)加工后的正常产物,在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌,因此Aβ的形成、释放和缓慢的沉淀是一个正常的神经老化过程;正常老年人脑组织内,Aβ形成时间长(约30年),分布局限,沉淀程度轻,而在AD患者脑组织内,Aβ形成迅速,分布广泛(大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等)并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表现出系列神经毒性。β淀粉样蛋白(Aβ)第二十八页,共32页。
化学名为四氢氨基吖啶(THA),由美国Warner-Labmert公司推出。1993年9月获得批准。是美国FDA第一个批准上市的治疗AD药物。1995年世界范围内销售额达5100万美元。属非选择性可逆性chE抑制剂。能通过血脑屏障,较长时间滞留在中枢,抑制中枢chE活性,并能增加Ach与烟碱受体结合等,连续给药三个月,能改善AD病人认知能力,定向能力,经多中心临床研究,对轻、中度的患者疗效较好,因有较严重的肝脏毒性,限制了它的临床应用。近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子,研制成一种THA的双体衍生物(基于结构的药物设计),抑制能力比他克林强1000倍,选择性更高。推测毒性可显著降低。胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrime)
第二十九页,共32页。
日本卫材公司开发,1996年11月被美国FDA批准,与美国pfizer公司合作推销。是FDA批准的第二个用于治疗AD药物,与他克林相比,具有更好的选择性和专属性,抑制中枢chE作用强,半衰期长,耐受性好,肝脏毒性较小,可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日,4-6周后逐渐增加到10mg/日。没有肝脏毒性,每天用药1次。(他克林4次)胆碱酯酶抑制剂多萘哌齐(donepezil)又名aricept、E—2020
第三十页,共32页。是从中草药蛇足石杉(千层塔)中分离出
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 集团公司中秋节的慰问信范文(10篇)
- 思想品德教学总结
- 污染控制承诺书6篇
- 高中生励志演讲稿范文(32篇)
- DB12-T 1093-2021 无障碍设施数据规范
- 2024年压电陶瓷元件项目资金需求报告代可行性研究报告
- 2024年飞机用石英玻璃管项目投资申请报告代可行性研究报告
- 2024年光刻胶专用化学品项目投资申请报告代可行性研究报告
- 上海市市辖区(2024年-2025年小学五年级语文)人教版随堂测试(上学期)试卷及答案
- 郴州爱国古吟作者:湖南省郴州市五岭大道陈友训
- 骨科常见体位和摆放课件
- 药物代谢动力学-中国药科大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年
- 闻闸:领导者言语表达艺术
- 2022年《中央企业合规管理办法》要点解读
- 网店运营PPT全套完整教学课件
- GB/T 16895.13-2022低压电气装置第7-701部分:特殊装置或场所的要求装有浴盆或淋浴的场所
- 四年级上册简便计算专项练习(已排版可直接下载打印)
- 高考日语基础归纳总结与练习(一轮复习)
- 小升初语文暑期衔接 非连续性文本阅读专练卷5人教部编版 (含答案)
- 山西昔阳安顺乐安煤业有限公司矿山矿产资源开发利用、地质环境保护与土地复垦方案
- 目标管理PPT完整版
评论
0/150
提交评论