血管性血友病

关于血管性血友病第1页，课件共35页，创作于2023年2月血友病

是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病.患病率

5~10/100000血友病甲：凝血因子Ⅷ（又称抗血友病球蛋白，ＡＨＧ）缺乏症，X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。血友病乙：因子Ⅸ（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症，性联隐性遗传。血友病丙：因子Ⅺ（又称血浆凝血活酶前质）缺乏症，常染色体隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。以HA最多见，患病率是HB的4~6倍第2页，课件共35页，创作于2023年2月（一）血友病甲（AHG）Ⅷ缺乏（1）临床表现性别：男性（1/5000malebirth）起病年龄：1~2岁多见家族史：有或无，７０％有家族史。症状：未发生出血时与常人一样，轻微损伤后长时间出血，甚至致命。甚至“自发性出血”。多为肌肉、关节腔出血，极少见皮肤出血。第3页，课件共35页，创作于2023年2月（2）实验室检查血ＲＴ：Ｎ，出血过多时：贫血。典型病例：凝血时间（APTT）（筛查实验）

Ⅷ:C:

（确诊检查）2%重型

2%~5%中型

5%~20%轻型

20%~50%亚临床型第4页，课件共35页，创作于2023年2月(3)病因和发病机制

X连锁隐性遗传（女性传递,携带者；男性发病）

基因缺陷导致Ⅷ含量减少。

1993年，发现重型ＡＨＧ具有包括内含子22的大片段基因倒位，现已证实40%重型ＡＨＧ与这一基因倒位有关。第5页，课件共35页，创作于2023年2月（4）诊断家族史出血表现体格检查实验室检查：出、凝血实验凝血因子测定第6页，课件共35页，创作于2023年2月vWD的定义、分型、临床表现vWF的合成、代谢、生理功能vWD的鉴别诊断、特异性诊断、分型诊断vWD的治疗结构病例第7页，课件共35页，创作于2023年2月血管性血友病（von

Willebrand

disease，vWD）是临床上常见的一种遗传性出血性疾病，其发病机制是患者的血管性血友病因子（von

Willebrand

factor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。定义第8页，课件共35页，创作于2023年2月1型：vWF量的部分缺失，结构功能正常(75%)2型：vWF质的异常，但含量正常(25%)2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱2B型：对血小板膜GPⅠb亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏2M型：对血小板膜GPⅠb亲和性下降，vWF多聚体分析正常2N型：vWF对因子Ⅷ亲和力明显降低3型：vWF量的完全缺失，在数量、结构与功能都存在异常(<1%)vWD分型第9页，课件共35页，创作于2023年2月1型患者：出血最轻微，甚至部分患者平素并无明显出血表现，仅在外伤或手术时因出血过多方得到重视3型患者：出血最严重，可发生自发性关节、肌肉出血和内脏出血2型患者：多介于1型和3型之间，其中又以2N型出血较明显，临床上类似血友病A临床表现大多数vWD患者均有不同程度的出血倾向，以皮肤黏膜型出血为主，但在不同类型及亚型间具有高度的异质性第10页，课件共35页，创作于2023年2月vWD的发病率各国报道不一一般认为在遗传性出血性疾病中，vWD仅次于A型血友病居第二位英国约为4／10万，瑞士为7／10万，瑞典则最高，达到10／10万目前我国尚缺乏vWD的流行病学资料发病率初诊年龄较大，平均初诊年龄为16.5岁许多vWＤ患者在多家医院反复多次就诊．最后方诊断为vWD误诊率较高第11页，课件共35页，创作于2023年2月出血血栓vWF--作用重要生理功能：FⅧ的载体介导血小板与血管内下组织的粘附促进血小板聚集第12页，课件共35页，创作于2023年2月vWF--结构4.

金属蛋白酶ADAMTS13+A21.FⅧ的载体：FVIII+Dˊ2.介导血小板与血管内下组织的粘附：胶原+A33.促进血小板聚集：血小板特异性膜受体GPIbα+A1第13页，课件共35页，创作于2023年2月vWF-合成、代谢过程释放：组成式/持续性释放---血浆基础浓度10mg/L调节式/刺激后释放（急性时相反应蛋白）：压缩存储于血小板的α颗粒、血管内皮细胞的Weibel-Palade小体（WPB）小体中刺激因子：凝血酶、肾上腺素、组胺、纤维蛋白、IL-1合成：血管内皮细胞和巨核细胞第14页，课件共35页，创作于2023年2月BLOODWPBADAMTS13vWF—生理、病理过程血流剪切力球形多聚大分子局部线性化第15页，课件共35页，创作于2023年2月vWF--多态性SNP160种第16页，课件共35页，创作于2023年2月2B型vWF与GPIb结合增加，复合物清除增多2N型vWF对FⅧ亲和力↓2M型vWF与GPIb结合降低多聚体形式正常SNP与vWD分型1型

对ADAMTS13的易感性增强，清除增强由于vWD基因突变的复杂性，目前在vWD的诊断中不常规进行vWF基因突变检测。第17页，课件共35页，创作于2023年2月2012版血管性血友病诊断与治疗中国专家共识解读初筛试验特异性诊断试验排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他常见出血性疾病血浆vWF抗原(vWF：Ag)血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：RCo)vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA)FVIII检测分型诊断试验vWF多聚体分析瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA)第18页，课件共35页，创作于2023年2月初筛试验排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他出血性疾病诊断PTAPTT出血时间血小板计数血管性血友病不受影响延长延长不受影响血小板数量减少（脾亢、再障、ITP）不受影响不受影响延长降低凝血因子缺乏（晚期肝功能衰竭、DIC）延长延长延长降低血小板计数降低各项反应凝血指标均延长凝血因子活性减低鉴别点：A型血友病是X染色体隐性遗传病，可做基因检测和家谱分析2N型vWD相似点：FVIII均降低A型血友病不受影响延长不受影响不受影响第19页，课件共35页，创作于2023年2月vWD特异性诊断试验血浆VwF抗原（VwF：Ag）血浆VwF瑞斯托霉素辅因子活性（VwF：RCo）vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA)第20页，课件共35页，创作于2023年2月①血浆vWF抗原检测(vWFAg)试验标本：使用未稀释的患者血浆试剂盒：美国德灵vWF抗原试剂盒试验方法：免疫比浊法抗vWF的单克隆抗体包被乳胶微粒受检血浆中的vWF免疫反应发生凝集，浊度改变，吸光度增加试验仪器：SysmexCA7000第21页，课件共35页，创作于2023年2月②瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo)vWF+GPIb（血小板）瑞斯托霉素(负电荷)血小板聚集速率加快第22页，课件共35页，创作于2023年2月②瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo)vWF+GPIb（血小板）瑞斯托霉素贫血小板血浆(PPP)：患者血标本3000r／min离心15min，0．05ml正常人洗涤血小板:加等体积2％甲醛4℃放置18h4000r／min，离心10min，去上清TBS-EDTA洗涤3次，调成浓度为2×108/ml0.2mL终浓度为1．25mg／ml以正常人混合血浆的vWF：Rcof的活性为100％，从1：2至1：32倍比稀释绘制标准曲线，然后以受检标本凝聚强度值查出对应的vwF：Rc0f活性值(％)。第23页，课件共35页，创作于2023年2月③vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA)HRPⅢ型胶原包被微孔板兔抗人vWFIgG血浆中vWFPBS1：400稀释用1：200-1：8000梯度稀释的正常人混合血浆建立标准曲线，然后以受检标本吸光度值查出对应的vwF：CBA活性值(％)。第24页，课件共35页，创作于2023年2月试验优点缺点vWF:Ag可自动化检测，易于标化为vWFAg数量水平的检测，对1型和3型vWD的诊断有着重要的意义，功能异常的2型vWD检测通常正常或稍降低单独的vwF：Ag对vWD分型有缺陷vWF:RCo血小板来源明确（正常人血小板）同时反映vWF数量和质量异常操作复杂费时易受血小板试剂的影响瑞斯托霉素为固定值，2B型vWD可能被漏诊vWF:CBA检测方便，易于标化与胶原结合，反映体内初始凝血机制对2型中的亚型鉴定需结合其他方法第25页，课件共35页，创作于2023年2月试验1型2A型2B型3型vWF:Ag↓↓稍↓缺如vWF:RCo↓↓↓↓稍↓缺如vWF:CBA↓↓稍↓缺如特异性诊断试验第26页，课件共35页，创作于2023年2月vWF:Ag正常或↓vWF:RCo↓↓不能排除vWD怀疑2型vWD2型：vWF质的异常，但含量正常2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚体2B型：对血小板膜GPⅠb亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏2M型：对血小板膜GPⅠb亲和性下降，vWF多聚体分析正常2N型：vWF对因子Ⅷ亲和力明显降低（FVIII降低）分型诊断试验第27页，课件共35页，创作于2023年2月（待测血浆1:20稀释进行1.6%垂直式不连续琼脂糖凝胶电泳→将蛋白转至PVDF膜→HRP-兔抗人vWFIgG封闭→化学发光分析）vWF多聚体分析正常2M型高/中分子量vWF多聚体缺乏2A/B型?瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA)(瑞斯托霉素浓度可调节)低浓度（0.2-0.7mg/ml）瑞斯托霉素时出现高血小板聚集表明vWF与血小板结合能力增强2B型2A型分型诊断试验（经过网状内皮系统时清除增多，常伴有血小板计数减少）第28页，课件共35页，创作于2023年2月血小板型vWD2B型vWD血小板膜糖蛋白GPIb链突变,导致与VWF结合能力增强鉴别：分离患者血小板，与正常血浆混合后，也能被低浓度的瑞斯托霉素诱导聚集获得性vWD患者血浆中抗vWF抗体诱发VwF清除加速鉴别：检测抗vWF抗体鉴别诊断试验第29页，课件共35页，创作于2023年2月产前诊断方法：在妊娠10周以后，通过采集绒毛膜绒毛而获得胎儿组织，利用多种高度多态性标志系统来进行突变的等位基因的跟踪，进行DNA分析，还可测定vWFAgvWD的产前诊断产前诊断意义：推广血友病患儿的携带者检测与产前诊断，减少vWD的发病率第30页，课件共35页，创作于2023年2月输注含有vWF-FVIII复合物的血液制品治疗非替代治疗--明显改善止血功能1-去氨基-8-D精氨酸加压素（Ⅰ型）抗纤溶药物雌激素治疗替代治疗（Ⅱ型Ⅲ型））第31页，课件共35页，创作于2023年2月连某某，女，14岁，学生。因阴道流血17天，头晕，心悸7天人院。患者末次月经于人院前17天来潮，初起时出血量似平常月经量，后来逐渐增多，每日需用卫生巾5~10多片不等，经血中有大量血块，色暗红，无伴腹痛、黑便、鼻出血、牙雌出血、咯血等，无四肢关节肿痛、皮疹或发热，按“功能性子宫出血”处理无效，近l周来仍阴道流血不止，且伴有活动后头晕、心悸，来我院疑“血友病甲”予输注新鲜全血及冷沉淀后改善不明显而收人院。患者于3个月前初次来潮，持续5~6天，月经量不多：l个多月前第代次来月经，持续10天许，月经量较初潮明显增多。既往史：14岁以前无出血倾向或贫血史，…。家族史：有兄妹5人，其中一弟6岁死于鼻出血不止，另两弟亦常有四肢碰伤后癖斑或鼻出血，需输血后才止。另一姐亦经期大出血，今同时在我院留医。父母无出血史，身体健康，非近亲结婚。体格检查：…重度贫血貌,全身皮肤粘膜苍白，未见出血点…。病例女性，少年起病，以粘膜出血为重要表现有明显的家族史第32页，课件共35页，创作于2023年2月实验室检查：红细胞（RBC）1.36×1012/L，血红蛋白（Hb）40g/L，白细胞(WBC)3.24×109/L，分类正常，血小板（PLT)184×l09/L。大、小便常规正常。血清钠（Na）144mmol/L、钾（K）3.9mmol/L、氯（CI）112mmol/L，血糖（Glu)5.2mmoll/L，血尿素氮（BUN）6.3mmol/L，血肌酐（Cr)102μmol/L。肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST）37U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）39U/L，乳酸脱氢酶（LDH）107U/L，血总胆红素（TBIL）21.2μmol/L，直接胆红素（DBIL）12.7μmol/L，间接胆红素(IBIL)8.5μmol/L。活化的部分凝血活酶时间（APTT)2