肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考

肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考第一页，共48页。肿瘤免疫热潮第二页，共48页。目录第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考

第三页，共48页。人痘接种胞衣痂皮吹痘古代免疫学临床实践“上医治未病”的理念第四页，共48页。中国古代免疫实践的传播第五页，共48页。1900’s19852010’sStevenRosenbergLiepingChenJamesAllisonCarlJune-Infectionassociateswithbettercancertreatment-“TheToxinsofWilliamB.Coley”tumorvaccine.-IL-2therapy-Adoptivecelltransfer-EnhanceTcellfunction(TumorinfiltratingT,DCvaccine,etc.)-TargetTcellforcancerimmunotherpy-Anti-PD-/PD-L1antibody-Anti-CTLA-4-EngineeredCARTcells免疫治疗的发展WilliamBradleyColey第六页，共48页。传统疗法手术切除化疗放射治疗小分子靶向药肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞发展趋势免疫治疗的发展第七页，共48页。肿瘤免疫药物治疗的历史

三代肿瘤免疫治疗药物Ipilimumab(百时美施贵宝)Pembrolizumab(默克)T-vec(安进)Atezolizumab(基因泰克/罗氏)多种治疗在开发中CAR-T(诺华)Blinatumomab

(安进)Sipuleucel-T(Dendreon，现为威朗制药)Nivolumab(百时美施贵宝)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代第八页，共48页。Anti-PD-L1NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100免疫治疗带来治愈的希望Five-yearoverallsurvivalfromtheCA209-003studyofnivolumabininNSCLCBrahmer,AACR2017第九页，共48页。目录第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考

第十页，共48页。免疫细胞发挥重要作用的临床证据某些类型肿瘤中，免疫细胞(如T细胞)存在，则临床预后较好.1–3晚期少转移征象少生存期延长复发风险下降当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发生风险增加.HIV患者4免疫抑制剂治疗的器官移植患者51.HWANGWTETAL.

GYNECOLONCOL.2012;124:192-198.2.PAGÈSFETAL.NENGLJMED.2005;353:2654-2666.3.LOISETAL.JCLINONCOL.2013;31:860-867.4.ENGELSEAETAL.INTJCANCER.2008;123:187-194.5.GRULICHAEETAL.LANCET.2007;370:59-67.肿瘤T细胞第十一页，共48页。T细胞在免疫系统检测并

破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1肿瘤活化T细胞未活化T细胞淋巴结树突状细胞T细胞通过释放溶解酶或诱导凋亡而杀死肿瘤细胞.活化T细胞回迁至肿瘤.树突状细胞激活淋巴结中幼稚T细胞肿瘤细胞释放抗原并被树突状细胞捕获MayKFJretal.In:PrendergastGC,JaffeeEM,eds.CancerImmunotherapy,2nded.Elsevier;2013:101-113.第十二页，共48页。免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫PARDOLLDM.NATREVCANCER.2012;12:252-264.免疫检查点,如CTLA-4,PD-1,LAG3,和TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作用以调控T细胞应答的持续时间和水平.检查点检查点肿瘤活化T细胞未活化T细胞淋巴结树突状细胞未活化T细胞第十三页，共48页。MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFNγ

的释放和上调肿瘤的PD-L1/2通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T细胞T细胞

受体T细胞

受体PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T细胞NFκBOtherPI3K肿瘤细胞IFNγIFNγRShp-2Shp-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOLMETAL.JCLINONCOL.2013;31(SUPPL):ABSTRACTCRA9006.第十四页，共48页。逃逸EliminationEquilibrationEscape平衡免疫抑制增强清除免疫编辑（immunoediting）的三个阶段MarkYarchoanetal.NaturereviewsCancer.2017第十五页，共48页。免疫平衡影响肿瘤结局负向调节正向调节免疫编辑（再平衡）树突状细胞抗原提呈细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性NK细胞的活性其他效应细胞清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:307–313SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他16第十六页，共48页。肿瘤免疫治疗／CancerimmunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific肿瘤免疫治疗分类第十七页，共48页。细胞过继免疫治疗（AdoptiveTcelltransfer,ACT）ChristopherA.Klebanoffetal.NatureReviewsClinicalOncology.2014淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activatedkillercell,LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkillercell,CIK）肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocyte,TIL）嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell,CARTcell）

第十八页，共48页。癌症疫苗和治疗性抗体GeorgeJ.Weiner.Naturereviewscancer.2015治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancerimmunoprevention）所用的疫苗治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drugconjugates,ADCs

）癌症疫苗作用机制癌症治疗性抗体作用机制抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）补体依赖的细胞毒作用（CDC）第十九页，共48页。免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors）CTLA-4抑制剂（CTLA4inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制剂（PD-1inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制剂（PD-L1inhibitor）atezolizumabdurvalumabavelumabLeeS.Schwartzberg.Post-ASCOImmunotherapyHighlights第二十页，共48页。免疫联合治疗（Immunecombinationtherapy）I-O联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子抑制剂、EGFRTKI免疫联合立体定向放疗（immunotherapyandstereotacticablativeradiotherapy,ISABR）Ipilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制调节T细胞，免疫抑制细胞，基质细胞等功能。释放抗原放疗破坏肿瘤基质，能够增强免疫识别。产生远隔效应

（abscopaleffect）化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物第二十一页，共48页。免疫治疗的反应模式Weeks-12-8-40481216202430323640100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超进展Hyperprogression原发性抵抗（耐药）Primaryresistance适应性抵抗（耐药）Adaptiveresistance假性进展Pseudoprogression获得性抵抗（耐药））AcquiredresistanceLong-termresponseAdaptedfromWolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Tumorburden第二十二页，共48页。免疫治疗的评价和毒副反应iRECIST基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECISTforimmune-basedtherapeutics,iRECIST2013iRC2017iRECIST2009RECIST靶病灶直径总和增加≥20%或出现一个或多个新病灶≥4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷较最低值增加≥25%（在任意时间点）SLD较基线或最低值增加≥20%；最佳缓解可能在多次评价PD之后出现；只计算基线可测量病灶。第1次记录PD后≥4周进行确认。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieresJ,etal.ASCO2016Abstract9032.免疫治疗相关的毒副反应（immune-relatedadverseeffects,irAE）第二十三页，共48页。免疫治疗的评价治疗前后脉管及基因检测

DCE-MRI（密度增强磁共振成像）监测肿瘤和分数血容量(FBV)计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、KEF[KTRANS*EF/100]的中位值收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测第二十四页，共48页。肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB；tumormutationload,TML）新抗原（neoantigen）微卫星不稳定（microsatelliteinstability,MSI）错配修复（mismatchrepair）免疫治疗效果预测一、遗传学标记下一代基因测序（NGS）全基因组测序（WGS）全外显子测序（WES）驱动基因（Drivergene）错配修复基因（mismatchrepairgene），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突变组学（mutanome）突变负荷（TMB）新抗原（neoantigen）dMMRpMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L检测评价分析第二十五页，共48页。二、肠道微生物群含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱类杆菌、双歧杆菌、厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好抗生素（antibiotics）可破坏免疫单抗的抗肿瘤效应微生物群调节治疗，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）粪便移植（fecaltransplant）或具有协同抗肿瘤作用VétizouM,etal.Science.2015;SivanA,etal.Science.2015;ChaputN,etal.AnnOncol.2017第二十六页，共48页。三、免疫表型（immunephenotypes）免疫表型评分（immunophenoscore）：基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进行打分，包括MHC分子、免疫调节因子、效应细胞和抑制性细胞免疫表型图immunophenogramPD-1抗体有反应CharoentongP,etal.CellRep.2017Jan3;18:248-262.PD-1抗体无反应coldtumorhottumor第二十七页，共48页。目录第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考

第二十八页，共48页。热点中的冷静思考2413

联合治疗，如何联合?

肿瘤微环境的影响力有多大?毒副反应的本质?免疫治疗的可及性？第二十九页，共48页。联合治疗，如何联合?第三十页，共48页。GainorJF,etal.JClinOncol2016.研究人群设计主要终点ClinicalTIDCheckMate026PD-L1阳性NSCLCNivolumabvs.铂类两药化疗PFSNCT02041533CheckMate227PD-L1阳性及PD-L1阴性NSCLC队列PD-L1阳性队列：Nivolumabvs.nivolumab+ipilimumabvs.铂类两药化疗PD-L1阴性队列：Nivolumab+ipilimumabvs.nivolumab+铂类两药化疗vs.铂类两药化疗OS，PFSNCT02477826KEYNOTE024PD-L1阳性NSCLCPembrolizumabvs.铂类两药化疗PFSNCT02142738KEYNOTE042PD-L1阳性NSCLCPembrolizumabvs.铂类两药化疗OSNCT02220894KEYNOTE189NSCLC非鳞癌铂类-培美曲赛±PembrolizumabPFSNCT02578680IMpower110PD-L1阳性NSCLC非鳞癌Atezolizumabvs.铂类+培美曲赛PFSNCT02409342IMpower111PD-L1阳性NSCLC鳞癌Atezolizumabvs.铂类+吉西他滨PFSNCT02409355IMpower130NSCLC非鳞癌Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇vs.卡铂+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower131NSCLC鳞癌Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇vs.Atezolizumab+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367794IMpower150NSCLC非鳞癌Atezolizumab+卡铂+紫杉醇±贝伐珠单抗vs.卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumabvs.durvalumab+tremelimumabvs.铂类两药化疗PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumabvs.铂类两药化疗OSNCT02542293进行中的抗PD-1/PD-L1一线治疗临床研究“metoo”toomuch第三十一页，共48页。NIVOLU+IPILIMU

PD-1抑制单抗CTLA-4抑制单抗

BMS

入组的77例患者均为未经过化疗的进展期非小细胞肺癌患者，因此相当于评估了OPDIVO联合YERVOY在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的疗效。CheckMate–012研究结果重磅炸弹！第三十二页，共48页。联合增效1.SAMIRN.KHLEIF

CLINICALCANCERRESEARCH20172.BERNARDA.FOXCANCERIMMUNOLOGY

RESEARCH2017

OX40抗体和PD-1抑制剂联用降低了OX40抗体的作用，并导致了小鼠的肿瘤治疗效果不佳。≠第三十三页，共48页。OX40+PD-1(delay)：在两种肿瘤模型中，先用OX40抗体，然后使用PD-1抑制剂的顺序治疗显著改善了联合用药的疗效，导致肿瘤进展延迟。第三十四页，共48页。该项研究结果突出了联合免疫疗法优化疗效的时机的重要性，并提出了在免疫疗法联合用药的临床试验中需要进行先后顺序的测试。

BernardA.FoxCancerImmunology

Research2017

第三十五页，共48页。至2017年8月底PFSOSMYSTIC

III期临床试验

IMvigor211临床研究中

pem在复发头颈部鳞癌的III期临床研究

durva、durva+tremevs含铂化疗方案NSCLCatezoVS化疗局部晚期和转移性尿路上皮癌第三十六页，共48页。目前肿瘤免疫治疗的真实有效率约为20-40％

未知及未解决的问题依然很多！第三十七页，共48页。肿瘤微环境的影响力有多大?

第三十八页，共48页。第三十九页，共48页。根据相关的T细胞类型可将大肠癌分为三种类型免疫“荒漠”(COLDTUMOR)CD8+T细胞在肿瘤及其周边缺失增加抗原特异性T细胞数量或增加抗原递程免疫排斥CD8+T细胞积聚但并未有效浸润使T细胞与肿瘤细胞产生关联炎症性（HOTTUMOR）CD8+T细胞浸润，但为非功能性加速T细胞应答或解除T细胞应答抑制大部分mCRC肿瘤无T细胞

►对PD-L1/PD-1通路抑制剂单独治疗无响应MSI-高

(5%)MSS更可能对单独PD-L1/PD-1通路抑制剂治疗有响应KimandChen.AnnOncol2016

Hegdeetal.ClinCancerRes2016第四十页，共48页。如何治疗其他95%的MSS型CRC肿瘤：

联合策略我们是否能将非炎症性肿瘤转化为炎症性？免疫“荒漠”CD8+T细胞在肿瘤及其周边缺失增加抗原特异性T细胞数量或增加抗原递程免疫排斥CD8+T细胞积聚但并未有效浸润使T