GnRH脉冲泵有效性和安全性研究伦理(孙首悦)

低促性腺激素性腺功能减退症(HH)瑞金医院内分泌科孙首悦目前一页\总数六十二页\编于十三点食、色，性也《孟子·告子上》食：新陈代谢，自我更新和完善，应激色：生殖，繁衍后代，遗传和进化人生两大需求反映了生命的基本特征生命的基本需求激素的作用目前二页\总数六十二页\编于十三点性别分类及其决定因素性别始基男女决定因素染色体性别精子/卵子46XY46XX正常构成及分裂性腺性别泌尿生殖窦睾丸卵巢染色体表型性别同一始基阴茎,阴囊阴蒂,阴唇激素表型性别=社会性别目前三页\总数六十二页\编于十三点性别的标签-第二性征性分化——第二性征目前四页\总数六十二页\编于十三点正常性分化性分化：个体发育成为正常的男性或女性的过程性分化阶段染色体性别的分化性腺性别的分化表型性别的分化青春期发育胚胎期完成，连续不可逆的的过程。若无睾酮特定时期作用，外生殖器都向女性方向发展胚胎期性分化过程性腺髓质性腺皮质中肾管副中肾管外生殖器SRY(sex－determiningregionOfY)基因目前五页\总数六十二页\编于十三点青春发育期下丘脑GnRH脉冲分泌节律目前六页\总数六十二页\编于十三点第二性征可以隐藏目前七页\总数六十二页\编于十三点第二性征可以反转或模糊目前八页\总数六十二页\编于十三点第二性征可以提早或延迟目前九页\总数六十二页\编于十三点染色体性别的分化异常性腺性别的分化异常表型性别的分化异常青春期发育异常性腺发育异常疾病目前十页\总数六十二页\编于十三点染色体性别的分化异常性腺性别的分化异常表型性别的分化异常青春期发育异常性腺发育异常疾病目前十一页\总数六十二页\编于十三点青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退目前十二页\总数六十二页\编于十三点体质性生长和青春期发育延迟身高偏矮，骨年龄小于实际年龄，但等到骨年龄达到12~13岁时便逐渐出现性成熟的体征，以后青春发育基本正常目前十三页\总数六十二页\编于十三点青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退目前十四页\总数六十二页\编于十三点功能性青春期发育延迟多继发于慢性全身性疾病：如镰状细胞性贫血、囊性纤维化、HIV感染、慢性胃肠疾病、慢性肾功能衰竭、慢性血吸虫病、慢性营养不良症、神经性厌食、神经性贪食、精神心理性闭经、甲状腺功能减退症、糖尿病、Cushing综合征、高泌乳素血症、脑苷脂沉积症（GaÜcher病）青春期发育和月经初潮障碍特殊职业：体操运动员和芭蕾舞演员等目前十五页\总数六十二页\编于十三点青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑－垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）目前十六页\总数六十二页\编于十三点青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑－垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）目前十七页\总数六十二页\编于十三点高促性腺激素性发育不全症性腺损害（手术切除、炎症、X线照射、化疗、自身免疫、锌缺乏、维生素B12缺乏、半乳糖血症等）促性腺激素敏感性降低：①HCG/LH抵抗综合征②FSH受体基因突变目前十八页\总数六十二页\编于十三点克兰费尔特（Klinefelter）综合征乳房发育，无须睾丸阴茎小，阴毛稀疏47XXY生化：FSH↑、LH↑、T↓高促性腺激素性发育不全症目前十九页\总数六十二页\编于十三点生化：FSH↑、LH↑、T↓身材矮小，比例失调乳距增宽，发育不全多痣，低发际和颈蹼肘外翻掌骨缩短畸形45XO克兰费尔特（Klinefelter）综合征特纳（Turner）综合征高促性腺激素性发育不全症目前二十页\总数六十二页\编于十三点46XX男性综合征喉结外生殖器完全男性化FISH：性染色体为XXSRYPCR睾丸胀痛就诊生化：FSH：22.05IU/LLH：16.7IU/LE2：6.73ng/LT：l.97μg/L精液检查：未见精子；睾丸B超：左侧1.8×1.0×0.7cm，右侧1.8×1.0×0.6cm；孙首悦，中华医学杂志2005,85(5):358-359目前二十一页\总数六十二页\编于十三点20岁，身高175cm17-羟化酶缺陷症外阴幼女型肾上腺轻度增生骨龄：11岁血压升高7年伴原发性闭经BP：130-140／95-105mmHgK

3.38mmol/L↓血F11μg/L↓24h尿F14.1μg/24h↓ACTH673pg/ml↑PRA0.01ng/ml/h↓Aldo252pg/mlFSH117.8IU/L↑LH49.8IU/L↑E211ng/L↓P10.3μg/L↑T0.01μg/L↓染色体：46XYB超：先天性无子宫卵巢目前二十二页\总数六十二页\编于十三点17-OHD基因的单倍型分析结果显示：携带相同基因突变的患者拥有相同的单倍型提示这些患者可能拥有共同的祖先来源。目前二十三页\总数六十二页\编于十三点青春期发育异常青春期提前－性早熟真性性早熟（中枢性性早熟）假性性早熟（外周性性早熟）同性性早熟异性性早熟青春期延迟－女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象特发性(体质性)生长和青春期发育延迟全身性疾患所致功能性青春期发育延迟性腺功能减退性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症）下丘脑－垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）目前二十四页\总数六十二页\编于十三点美国临床内分泌医师协会指南

（2002）目前二十五页\总数六十二页\编于十三点低促性腺激素性性发育不全（HH）中枢神经系统疾病：肿瘤性及非肿瘤性病变，伴有肥胖者，称为肥胖性生殖无能综合征(Babinski-Fröhlich综合征)单一性促性腺激素缺乏：①Kallmann综合征（性幼稚-失嗅综合征）②单一性LH缺乏③单一性FSH缺乏GnRH突变或GnRH受体突变特发性或先天性垂体多激素缺乏多发性先天性缺陷：①性幼稚—肌张力低综合征②性幼稚－色素性视网膜炎－多指畸形综合征③家族性小脑性运动失调目前二十六页\总数六十二页\编于十三点研究背景内分泌激素调节机制负反馈调节下丘脑－垂体－肾上腺轴下丘脑－垂体－甲状腺轴下丘脑－垂体－性腺轴枢机不利，周身不固目前二十七页\总数六十二页\编于十三点中枢神经系统病变颅咽管瘤肿瘤本身对下丘脑－垂体的压迫肿瘤分泌激素对青春发育的影响肿瘤的治疗过程对下丘脑－垂体正常组织的破坏目前二十八页\总数六十二页\编于十三点垂体多激素缺乏男性，35岁，青春期延迟，身高150cm黏液水肿面容，皮下脂肪丰富，腹型肥胖外生殖器幼稚型性激素：FSH↓

，LH↓，T:↓甲状腺功能FT3↓，FT4↓，STSH↓GH↓，IGF-1↓，IGF-BP3↓肾上腺皮质功能低下骨龄：12岁垂体MRI：先天性垂体发育不良。染色体：46XY目前二十九页\总数六十二页\编于十三点性幼稚—肌张力低综合征目前三十页\总数六十二页\编于十三点IHH目前三十一页\总数六十二页\编于十三点IHH低促性腺激素性腺功能减退症（HypogonadotropicHypogonadismHH）启动：睡眠期GnRH脉冲释放维持：GnRH脉冲次数逐渐增加直至稳定：12-16次/24h性成熟特发性（IHH）：病因不明发病率：男1:2000，女1：10000嗅觉异常的IHH：Kallmann综合征GnRH脉冲分泌异常导致青春期不能启动目前三十二页\总数六十二页\编于十三点HH基因缺陷发生率目前三十三页\总数六十二页\编于十三点Kallmann综合症(47例)嗅觉正常IHH(56例)61.7%85.7%目前三十四页\总数六十二页\编于十三点基因核苷酸氨基酸密码子表型报道情况KAL1GTTATTHOMO.ValIle534KS新KAL1AATGATHOMO.AsnAsp187KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM272KS新KAL1CGATGAHOMO.ArgTERM424KSSato(2004)JCEMKAL1delCGHOMO.CysTERM120KSanephrogenesis新FGFR1INTRON8+4ATSPLICING?---KS新PROKR2GCCGTCHETERO.AlaVal103KS新Kallmann综合征患者基因突变目前三十五页\总数六十二页\编于十三点IHH男性，20岁，嗅觉异常，青春期延迟，身高184cm性激素：FSH0.6mIU/ml↓LH0.7mIU//ml↓T:0.3ng/ml↓骨龄：16岁垂体MRI：未见异常。B超：小睾丸（幼儿型）染色体：46XY0’30’60’90’FSH0.42.12.52.4LH0.55.55.24.2GnRH兴奋试验第二性征不发育不孕不育骨质疏松糖脂代谢异常，胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血压等，有引发心血管疾病的潜在危险目前三十六页\总数六十二页\编于十三点IHH诊断思路是否性腺发育异常？是否单一性发育不全？染色体、性腺和社会性别是否相符？是高还是低促性腺激素性发育不全？是高水平还是低水平的性激素？目前三十七页\总数六十二页\编于十三点青春期发育Tanner分期外生殖器（P）、乳房（B）、睾丸（G）发育Tanner分期目前三十八页\总数六十二页\编于十三点实验室检查和试验病史：出生史、哺乳史，生长发育史，家族史、月经史体检：测量身高、体重、上部量、双臂展长度、性腺、第二性征评估下丘脑－垂体－性腺轴功能测定下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴功能测定下丘脑－垂体－甲状腺轴功能测定生长激素、IGF-1、IGF-BP3染色体G带染色或FISH（荧光免疫原位杂交）盆腔CT或B超骨密度、手及腕关节X线摄片测骨龄等GnRH兴奋试验，HCG兴奋试验，ACTH兴奋试验，ITT试验基因诊断24h动态血压糖耐量+胰岛素释放常规、生化、血脂等目前三十九页\总数六十二页\编于十三点IHH治疗目标恢复性功能，改善性欲，提高性生活质量和乐趣促进并维持第二性征的发育提高骨密度，预防骨质疏松改善成人生长激素缺乏降低心血管事件发生风险的可能恢复生育能力目前四十页\总数六十二页\编于十三点雄激素安特尔（安雄、十一酸睾酮）40mg

思特珑（十一酸睾酮）250mg绒毛膜促性腺激素（HCG）

2000U，2次/周尿促性腺素（HMG）乐宝得75-150U,3次/周（HCG/FSH）丽申宝75U，3次/周（FSH）GnRH脉冲IHH治疗方法持续性脉冲式输注GnRH恢复脉冲节律可以模拟青春发育过程，使IHH患者第二性征发育，并获得生育能力，是最理想、最符合下丘脑－垂体－性腺轴生理调节机制的治疗方法PitteloudN,HayesFJ,DwyerA,etal.JClinEndocrinolMetab,2002,87(9):4128-4136.目前四十一页\总数六十二页\编于十三点68名IHH男性患者在经过至少2年的GnRH脉冲泵治疗，所有的病人都有睾丸体积增大，出现男性第二性征发育，80%（58人）的患者出现精子生成Delemarre-VanDWH.EurJEndocrinol,2004在对24名女性IHH的GnRH脉冲治疗的研究中，经过平均约20个周期的治疗，有21名女性共计受孕26次。LeyendeckerG,JReprodFertil,198376例IHH男性患者经过12－24个月的GnRH泵治疗，100%患者的FSH、LH水平雄激素升高至正常水平，睾丸体积均明显增大，有82%的患者有精子生成。PitteloudN,etal.JClinEndocrinolMetab,2002.对14例IHH患者进行3－12个月的观察，结果12例（86%）有效，表现为青春期发育加速，体力增强，睾丸明显增大，阴茎增长，阴毛和腋毛生长。5例有遗精现象，2例精液常规中有精子生成，所有患者在治疗期间性激素水平改善。狄福松等.生殖医学杂志,2004.118名女性患者（分别为IHH、神经性厌食所致闭经、垂体性闭经和多囊卵巢综合征患者）进行GnRH泵脉冲治疗，在治疗6个月时即有100次的受孕（其中7个为多胎妊娠，28个流产），累积受孕率达93～100%HomburgR,etal.BMJ,1989.与其它治疗相比GnRH脉冲治疗促排卵多胎妊娠发生率明显降低，卵巢过度刺激综合征明显减少

MattleV.ExpertRevEndocrinolMetab,2008.上海瑞金医院对19例隐睾共28只病睾进行脉冲泵的治疗，结果完全下降的57.1%，部分下降35.17%，总有效率达92.3%严肃等.上海医学,2001.既往研究成果目前四十二页\总数六十二页\编于十三点国外Zyklomat泵，使用多年，至今却只是提供给临床研究使用而未进行正式的临床应用注册CronoFE泵，目前唯一注册的泵，但注射器外接，体积大GnRH仅有少数几家专业研究中心可以提供，而且价格昂贵，平均每年的设备使用及药物费用超过10000美元患者必须长时间携带，必须经常更换注射部位以防止感染，可能会对病人的生活习惯产生干扰国内YED-1型自动注射泵及上海市内分泌研究所自行研制的脉冲泵仪器体积偏大不易隐藏携带储液器和输注管路系统设计上存在先天不足，药品的储存、更换繁琐每次脉冲注射的剂量不够精确针头的长期皮下留置易出现皮肤感染对日常生活工作有较大影响，不能实现长期持续应用GnRH脉冲泵适用于所有GnRH脉冲异常分泌所致的性发育异常的替代治疗，有广阔的前景，有潜在的巨大的社会效益和经济效益，但目前国内外均缺乏大规模前瞻性研究传统GnRH泵现状及缺点目前四十三页\总数六十二页\编于十三点病人来源充足，诊治上有大量的需求。临床药物的优势。国产GnRH类似物——戈那瑞林非常适合在血液循环中形成脉冲峰，模拟青春发育过程，经过20余年的临床应用，在IHH以及不孕不育促排卵治疗方面已积累较多的经验，并已证实其安全、有效、且价格低廉，正是治疗IHH的理想药物。张桂元等.中华内分泌代谢杂志,1987；陆湘云等.生殖医学杂志,1998；邵敬於.世界临床药物,2008临床技术和科研优势。已经在实验室中对青春发育泵进行了严格的性能和安全性测试，各项指标均已符合临床应用标准，并已申请专利。如能通过临床应用验证其在模拟青春发育治疗IHH的有效性和安全性，广泛应用于临床，将有巨大的社会效益和经济效益。填补性腺发育异常诊治的空白，尤其是女性IHH的治疗。有利于我国生殖内分泌和性腺发育异常疾病诊治的长足发展，达到甚至超过目前国际先进水平。GnRH泵深入研究的必要性及可行性目前四十四页\总数六十二页\编于十三点新一代GnRH微量脉冲泵微量脉冲输液泵（规格型号：LF-S-1）配套储药器：LFA-C，最大容量3ml输注器：LFA-V系列，LFA-NV系列单次脉冲最大输注量设置范围：1~50µg单次脉冲输注量设置范围：输注药量0～最大输注量输注时刻：00时00分～23时45分，步长15分钟输注药物浓度可选：100、200、500和1000µg/ml每次输注量误差≤±5%记录、显示最近16天输注的日总量、最近16次的脉冲输注量和停输时间及原因输注力可调范围：10~30报警提示：低电压、药量小于15µg、停输和管路阻塞时均有电池寿命≥30天。个体化设置输注微量输注剂量精确脉冲输注迅捷有力安全性高操作简洁携带方便目前四十五页\总数六十二页\编于十三点达峰时间2分钟，半衰期20分钟“GnRH脉冲泵”

（专利申请号：201010615266.9）规格型号：LF-S-1上海微创生命医学科技有限公司配套储药器：LFA-C；输注器：LFA-V系列，LFA-NV系列戈那瑞林溶于生理盐水，置于储液器中，通过皮下输液器与人体相连。设置脉冲泵从00:00开始，脉冲注射周期90分钟，脉冲注射剂量10μg。研究目的GnRH泵脉冲输注戈那瑞林治疗IHH有效性和安全性研究对象和方法24个月，开放、自身对照研究确诊IHH患者60例目前四十六页\总数六十二页\编于十三点入选标准年龄在16－45岁之间，男性或女性；

根据2002年AACE诊断标准，初次诊断为IHH患者；戈那瑞林兴奋试验后LH大于基础值3倍以上，且＞1mIU/ml；FSH大于基础值2倍；且＞1mIU/ml；已诊断为IHH的患者，停用HCG、HMG、雄激素或雌、孕激素人工周期等药物治疗至少1个月；自愿参加并签署知情同意书。排除标准年龄小于16岁或大于45岁的患者；诊断为IHH的患者，但一直用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗或停药未满1个月；高促性腺激素性性发育不全症患者；有严重心、肝、肾功能障碍的患者（ALT＞正常上限2倍，Cr＞正常上限2倍，心功能Ⅳ级）；下丘脑垂体病变所致多种激素缺乏，还未经替代治疗恢复正常，生长激素缺乏者，用或不用生长激素替代，身高＜150cm（骨骺已闭合者除外）；意识障碍者、精神病患者；内分泌肿瘤或恶性肿瘤活跃期或危重疾病应激期正在进行抗抑郁治疗、免疫抑制治疗、化疗、放疗患者目前四十七页\总数六十二页\编于十三点研究流程初诊筛查问诊：出生史、嗅觉减退或缺失、色盲、神经性耳聋、唇鄂，上腭裂、晨勃、遗精次数或频率、既往治疗史（具体药名、剂量，停药时间、用药后的改变）、生活质量评分体检：身高、体重、臂展、乳距、体脂、皮脂厚度、握力、变声、乳房发育、阴毛、外生殖器发育（均采用Tanner标准）。实验室检查常规检查：血，尿常规、肝，肾功能、电解质、血脂全套、血粘度、肿瘤指标激素测定：性激素；甲状腺功能；肾上腺皮质功能；肾素－血管紧张素－醛固酮；GH、IGF-1、IGFBP3；骨钙素、25(OH)-D3、PTH；激发试验：GnRH兴奋试验、HCG兴奋试验、OGTT+IRT+C肽释放试验影像学检查：垂体MRI、肾上腺CT、骨龄、骨密度、腹部、甲状腺、甲状旁腺B超、睾丸，附睾，精索，前列腺/子宫、附件B超、胸片、EKG特殊检查：染色体核型分析、精液常规、嗅觉测试入组经筛查合格病人签署知情同意书后方可入组，安装已设置好输注时间和剂量的青春发育泵，并监督指导患者学会泵的基本安装操作方法和皮下留置针的注射方法。访视过程于安装泵的第3天、4周、8周、12周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周进行访视，进行相关体格检查和实验室检查。症状或体征：每次访视须记录晨勃、遗精次数或频率、生活质量评分、身高、体重、臂展、乳距、体脂、皮脂厚度、握力、变声、毛发分布、乳房发育、阴毛、腋毛、外生殖器发育状况，由同一人负责测量。检查：每次访视均须测3小时血清FSH、LH脉冲节律、LH/FSH；T、fT、E2、Inhibit水平；睾丸，附睾，精索，前列腺/子宫、附件B超；研究中期及结束时，除上述指标外，还需血尿常规、血粘度、血生化、OGTT+IRT+C肽、肿瘤指标、甲状腺功能、ACTH、肾上腺皮质功能、RAS系统、GH、IGF-1、IGFBP3、骨钙素、25(OH)-D3、PTH、精液常规、骨密度、骨龄、胸片、EKG、GnRH兴奋试验。每次访视需记录不良反应评价、收发药品，青春发育泵耗材等。目前四十八页\总数六十二页\编于十三点其他治疗下丘脑-垂体-肾上腺激素轴和/或下丘脑-垂体-甲状腺激素轴功能障碍者需应用相应激素充分的替代治疗并根据需要调整剂量；血糖、胰岛素异常者给予二甲双胍治疗维生素D和钙剂，钙离子剂量相当于600mg－1200mg/天；葡萄糖酸锌制剂，锌离子剂量相当于40mg/天；保持均衡饮食，摄入充足蛋白质规律、适当的体育运动，特别是纵向运动。若在治疗期间并发符合撤出标准之外的疾病，按相应疾病治疗方案治疗，并具体记录疾病的发病、诊治、转归等情况；治疗期间，患者不能参加其他药物的临床试验。目前四十九页\总数六十二页\编于十三点临床疗效评价安全性指标：不良事件；青注射穿刺部位及固定贴部位局部变化情况；春发育泵输注精准度；埋置针头及固定贴剥落情况；青春发育泵使用过程中各部位密封性、通畅性；对日常生活、工作、学习的干扰度；有效性指标：主要指标：精子生成或排卵；妊娠或生育；次要指标：第二性征发育；恢复性功能。睾丸或卵巢体积变化；性欲改善程度；身高、体重和骨密度变化；糖脂代谢变化等。目前五十页\总数六十二页\编于十三点不良事件及解决方法穿刺部位红肿硬块。解决方法：拔出皮下留置针，对局部皮肤用酒精棉球消毒，更换其他皮下部位穿刺注射；固定贴部位皮肤红肿红疹。解决方法：拔出皮下留置针，对局部皮肤用酒精棉球消毒，更换其他皮下部位穿刺注射；弯针断针在患者体内。解决方法：立刻停止青春发育泵治疗，采用外科手术方式将短针体从患者体内取出；疗效不佳时，少数患者可能是因为皮下吸收不良治疗反应差，需要增大剂量，但首先须检查青春发育泵是否堵塞、漏液。戈那瑞林用作治疗时，偶有轻微潮热、头痛、女性阴道干燥等，暂停用药可恢复正常青春发育泵和戈那瑞林注射液是安全的，但可能存在的副作用有以下几点目前五十一页\总数六十二页\编于十三点男性（29例）女性（6例）总计（35例）年龄（岁）23.4±5.121.3±2.323.0±4.7身高（cm）175.6±8.7166.8±6.1174.1±8.9臂展（cm）175.9±10.5167.4±10.4174.5±10.9腰围（cm）85.5±11.279.2±6.884.4±10.8臀围（cm）93.65±8.2489.68±4.0492.97±7.79皮脂厚度（mm）35.72±10.5836.67±7.6635.89±10.05体脂（%）25.24±5.0830.25±4.5926.10±5.30BMI（Kg/m2）22.11±4.0421.23±2.0521.96±3.77早产儿（例）101（2.9%）自然分娩（例）27532（91.4%）嗅觉异常（例）17017（48.6%）色盲（例）101（2.9%）结果临床资料（一）目前五十二页\总数六十二页\编于十三点临床资料（二）结果男性（29例）女性（6例）总计（35例）神经性耳聋101（2.9%）唇/腭裂（例）101（2.9%）尿道下裂（例）0－0小阴茎/小睾丸（例）9（31％）－9隐睾（例）4（14%）－4胰岛素抵抗*（例）9211（31.4%）糖耐量异常※（例）202（5.7%）LH0.27±0.480.16±0.180.25±0.45FSH0.65±0.740.37±0.360.60±0.69T0.57±0.540.36±0.290.53±0.51fT2.54±2.341.82±0.382.45±2.20E212.69±9.31＜1012.23±8.51GnRH兴奋试验LH峰值5.64±13.241.16±0.614.88±12.14GnRH兴奋试验FSH峰值3.46±2.661.94±0.543.20±2.49目前五十三页\总数六十二页\编于十三点孙首悦，王卫庆等.[J]中华内分泌代谢杂志,2011,27(8):577-581脉冲治疗可迅速提高LH和FSH水平，并随脉冲注射出现相应的脉冲波动。结果目前五十四页\总数六十二页\编于十三点治疗前3天12周24周48周LH/FSH0.40.50.70.91.1孙首悦，王卫庆