环孢素的肾毒性_第1页
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文档简介

关于环孢素的肾毒性第1页,课件共22页,创作于2023年2月环孢素A(cyclosporinA,CsA)简介CsA是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代谢产物中提取。为脂溶性。CsA的免疫抑制机制主要是选择性地抑制T辅助细胞的产生和释放。CsA对细胞的抑制作用是可逆的,停药后作用消失,其对骨髓造血功能和吞噬细胞的免疫功能没有明显的影响。第2页,课件共22页,创作于2023年2月CsA治疗慢性肾小球肾炎(1)

剂量为5mg/kg/d,口服3-6个月,病情好转后可开始逐渐减量至1mg/kg/d维持应用。

用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平的30%时,应减量或停药。患者基础血清肌酐不正常时,开始剂量不应大于2.5mg/kg/d,基础血清肌酐大于180umol/l(2.0mg/dl)者,最好不用。CsA治疗3个月以上临床效果仍不满意时,应停止使用。

第3页,课件共22页,创作于2023年2月CsA治疗慢性肾小球肾炎(2)治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗,CsA全血浓度的谷值应维持在100-200ng/ml,CsA血浓度的峰值无确切的指标,但有研究表明CsA血浓度峰值在280-600ng/ml范围时,随着峰值的增高,肾脏功能损害的几率也明显增大应用CsA疗程在一年以上者,应进行肾活检观察肾小管间质的病变情况。第4页,课件共22页,创作于2023年2月CsA用于肾移植CsA在肾移植患者开始剂量为5-8mg/kg/d。监测血药浓度,一般血CsA浓度半年为300ng/ml,一年为250ng/ml,2年为150-200ng/ml。第5页,课件共22页,创作于2023年2月CsA的不良反应

肾肾毒性,溶血-尿毒症综合征;肝肝毒性;肿瘤淋巴瘤,乳腺癌,鳞癌等;皮肤皮疹,角质化,增厚等;胃肠道恶心,呕吐,体重下降等;代谢高尿酸,高钾,低镁,高胆固醇血症等;神经系统头痛,耳鸣,精神障碍,诱发癫痫等;心血管水钠潴留,高血压,血栓形成等;口腔齿龈增生;血液系统溶血性贫血。第6页,课件共22页,创作于2023年2月CsA的药物相互作用

提高血药浓度:酮康唑,氟康唑,红霉素,强的松,维拉帕米,硫氮卓酮,西咪替丁,胃复安等。降低血药浓度:苯妥因钠,苯巴比妥,异烟肼,利福平等。增加肾毒性:氨基糖甙类抗生素,两性霉素B,顺铂,复方新诺明,TMP,甘露醇,头孢菌素类,苯丙氨酸氮芥,速尿等。第7页,课件共22页,创作于2023年2月CsA的急慢性肾毒性的临床表现

移植肾功能延迟恢复;急性肾功能不全;慢性环孢素肾病;不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常;高血压;肾小管功能障碍等。(这种改变是剂量依赖性的,一般血中CsA浓度超过400ng/ml时出现肾毒性。治疗剂量引起的肾毒性多系可逆的,停药或减量可恢复。)第8页,课件共22页,创作于2023年2月CsA-NT的病理组织学表现

急性CsA-NT:近曲小管上皮细胞内等大的空泡变性,坏死,可见细胞内包涵体,病变以皮髓质交界处为重。慢性CsA-NT:各级肾小管均可见空泡变性,小管萎缩,坏死脱落,间质纤维化,入球小动脉壁的透明变,肾小球萎缩等。第9页,课件共22页,创作于2023年2月CsA-NT的诊断与鉴别诊断

CsA-NT的临床表现不具有特异性,临床诊断较为困难,尤其不易与急性排斥反应发生的肾小管坏死相鉴别。有鉴别诊断意义的方法有:彩色多普勒,肾穿刺活检等。

第10页,课件共22页,创作于2023年2月急性肾毒性环孢素A收缩入球小动脉。多系统参与该过程(具体见后)。这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的,减量或停用环孢素肾功能可恢复正常。治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异常。第11页,课件共22页,创作于2023年2月急性肾毒性的发病机制(1)CsA对细胞钙信号传递的影响:脂溶性CsA和胞膜脂质双层相互作用,影响钙转运蛋白,改变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性,使胞浆钙增加,因此细胞对收缩性血管活性介质如:内皮素、血管紧张素、精氨酸加压素等介导的收缩反应增强,入球小动脉呈过度收缩状态。CsA对前列腺素系统的影响:CsA抑制磷脂酶A2的活性,破坏血管收缩性活性介质(TXA2)和舒血管活性介质(PGI2)之间的平衡,促进缩血管效应的发生。

第12页,课件共22页,创作于2023年2月急性肾毒性的发病机制(2)CsA对血管内皮依赖性舒张功能的影响:CsA可能可通过降低NO产生,使肾血管收缩。

氧自由基系统:①活性自由基对细胞的直接损害,肾小管抗氧化机制不完全更易受到影响。②破坏平滑肌细胞的钙离子平衡,引发系膜细胞、平滑肌细胞的过度收缩。③与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功能。

第13页,课件共22页,创作于2023年2月慢性肾脏毒性

产生慢性肾毒性的危险因素:男性初始剂量大发生急性肾功能不全次数

第14页,课件共22页,创作于2023年2月慢性肾脏毒性的发病机制(1)

慢性CsA-NT呈进展性的学说:即持久的入球小动脉收缩及动脉病变,引起肾小球缺血性损害,出现不可逆的滤过膜面积的减少及肾功能下降。残存肾单位代偿性肥大,以保持GFR稳定。这种变化达到一定阈值时,适应性代偿阶段迅速瓦解,进入终末期肾衰。

第15页,课件共22页,创作于2023年2月慢性肾脏毒性的发病机制(2)肾素-血管紧张素系统在CsA慢性肾毒性的发病机理中占重要位置。AngII刺激转化生长因子-β1(TGF-β1)在肾脏表达增加,TGF-β1直接刺激细胞外基质的合成,减少胶原酶的产生,引起间质纤维化。CsA还可直接诱导肾内肾素-血管紧张素水平增高,后者引起肾皮质和皮髓质交界处低灌注区的慢性低度缺血性损伤。

CsA对许多间质纤维化相关因子也有影响,如血小板来源生长因子(PDGF)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等。

第16页,课件共22页,创作于2023年2月慢性肾脏毒性的发病机制(3)P-糖蛋白(P-gp):P-gp是阳离子异生物素和代谢产物的排泄泵,与肿瘤细胞多药耐药有关。正常肾小管上皮细胞表达P-gp。研究发现CsA能抑制肿瘤细胞P-gp活性,提高化疗药物的敏感性。推测CsA对正常肾小管细胞P-gp的抑制,促进内源性与外源性的分子在肾小管上皮细胞积聚,对肾小管及其间质产生损害。

CsA还可能影响线粒体的功能,主要是通过促使钙离子在基质线粒体内积聚而影响ATP的合成。

第17页,课件共22页,创作于2023年2月CsA-NT的防治

改变药物的介质。用鱼油代替橄榄油作为CsA的介质可使CsA-NT大为改善。鱼油富含不饱和脂肪酸,为环氧化酶提供底物,增加PG释放,抑制TXA2等合成,改善CsA急慢性肾损害。

减低CsA的剂量或停用CsA。CsA-NT为剂量依赖性,停药或减量后肾功能可恢复。可通过监测血药浓度来调整剂量,使血药浓度低于400ng/ml。

保护肾脏,避免使用可增加CsA肾毒性的药物。

减轻CsA-NT的各种药物。

第18页,课件共22页,创作于2023年2月减轻CsA-NT的各种药物(1)

钙拮抗剂(CA):通过扩张CsA引起的收缩的入球小动脉,减低肾血管阻力,提高肾血流,增加肾有效滤过压,使GFR升高。具有防护CsA-NT的CA有三类:(1)二氢吡啶类,包括硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等。(2)苯烷胺类,异搏定。(3)苯硫氮卓类,地尔硫卓。二氢吡啶类不影响CsA血浓度,且抑制心肌收缩和传导等副作用小,为首选。第19页,课件共22页,创作于2023年2月减轻CsA-NT的各种药物(2)乙酮可可碱:一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,阻断cAMP转变为AMP,能改善血流流变学、降低血小板因子的活性,刺激血管内皮释放前列环素。

镁:镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂,有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用CsA时患者常出现低镁血症,而低镁血症的程度与CsA-NT的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治CsA-NT有一定意义。

第20页,课件共22页,创作于2023年2月减轻CsA-NT的各种药物(3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体

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