环孢素的肾毒性

关于环孢素的肾毒性第1页，课件共22页，创作于2023年2月环孢素A（cyclosporinA,CsA）简介CsA是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代谢产物中提取。为脂溶性。CsA的免疫抑制机制主要是选择性地抑制T辅助细胞的产生和释放。CsA对细胞的抑制作用是可逆的，停药后作用消失，其对骨髓造血功能和吞噬细胞的免疫功能没有明显的影响。第2页，课件共22页，创作于2023年2月CsA治疗慢性肾小球肾炎（1）

剂量为5mg/kg/d，口服3-6个月，病情好转后可开始逐渐减量至1mg/kg/d维持应用。

用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平的30%时，应减量或停药。患者基础血清肌酐不正常时，开始剂量不应大于2.5mg/kg/d，基础血清肌酐大于180umol/l(2.0mg/dl)者，最好不用。CsA治疗3个月以上临床效果仍不满意时，应停止使用。

第3页，课件共22页，创作于2023年2月CsA治疗慢性肾小球肾炎（2）治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗，CsA全血浓度的谷值应维持在100-200ng/ml，CsA血浓度的峰值无确切的指标，但有研究表明CsA血浓度峰值在280-600ng/ml范围时，随着峰值的增高，肾脏功能损害的几率也明显增大应用CsA疗程在一年以上者，应进行肾活检观察肾小管间质的病变情况。第4页，课件共22页，创作于2023年2月CsA用于肾移植CsA在肾移植患者开始剂量为5-8mg/kg/d。监测血药浓度，一般血CsA浓度半年为300ng/ml，一年为250ng/ml，2年为150-200ng/ml。第5页，课件共22页，创作于2023年2月CsA的不良反应

肾肾毒性，溶血-尿毒症综合征；肝肝毒性；肿瘤淋巴瘤，乳腺癌，鳞癌等；皮肤皮疹，角质化，增厚等；胃肠道恶心，呕吐，体重下降等；代谢高尿酸，高钾，低镁，高胆固醇血症等；神经系统头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等；心血管水钠潴留，高血压，血栓形成等；口腔齿龈增生；血液系统溶血性贫血。第6页，课件共22页，创作于2023年2月CsA的药物相互作用

提高血药浓度:酮康唑，氟康唑，红霉素，强的松，维拉帕米，硫氮卓酮，西咪替丁，胃复安等。降低血药浓度:苯妥因钠，苯巴比妥，异烟肼，利福平等。增加肾毒性：氨基糖甙类抗生素，两性霉素B，顺铂，复方新诺明，TMP，甘露醇，头孢菌素类，苯丙氨酸氮芥，速尿等。第7页，课件共22页，创作于2023年2月CsA的急慢性肾毒性的临床表现

移植肾功能延迟恢复；急性肾功能不全；慢性环孢素肾病；不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常；高血压；肾小管功能障碍等。（这种改变是剂量依赖性的，一般血中CsA浓度超过400ng/ml时出现肾毒性。治疗剂量引起的肾毒性多系可逆的，停药或减量可恢复。）第8页，课件共22页，创作于2023年2月CsA-NT的病理组织学表现

急性CsA-NT：近曲小管上皮细胞内等大的空泡变性，坏死，可见细胞内包涵体，病变以皮髓质交界处为重。慢性CsA-NT：各级肾小管均可见空泡变性，小管萎缩，坏死脱落，间质纤维化，入球小动脉壁的透明变，肾小球萎缩等。第9页，课件共22页，创作于2023年2月CsA-NT的诊断与鉴别诊断

CsA-NT的临床表现不具有特异性，临床诊断较为困难，尤其不易与急性排斥反应发生的肾小管坏死相鉴别。有鉴别诊断意义的方法有：彩色多普勒，肾穿刺活检等。

第10页，课件共22页，创作于2023年2月急性肾毒性环孢素A收缩入球小动脉。多系统参与该过程（具体见后）。这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的，减量或停用环孢素肾功能可恢复正常。治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异常。第11页，课件共22页，创作于2023年2月急性肾毒性的发病机制（1）CsA对细胞钙信号传递的影响：脂溶性CsA和胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运蛋白，改变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性，使胞浆钙增加，因此细胞对收缩性血管活性介质如：内皮素、血管紧张素、精氨酸加压素等介导的收缩反应增强，入球小动脉呈过度收缩状态。CsA对前列腺素系统的影响：CsA抑制磷脂酶A2的活性，破坏血管收缩性活性介质（TXA2）和舒血管活性介质（PGI2）之间的平衡，促进缩血管效应的发生。

第12页，课件共22页，创作于2023年2月急性肾毒性的发病机制（2）CsA对血管内皮依赖性舒张功能的影响:CsA可能可通过降低NO产生，使肾血管收缩。

氧自由基系统:①活性自由基对细胞的直接损害，肾小管抗氧化机制不完全更易受到影响。②破坏平滑肌细胞的钙离子平衡，引发系膜细胞、平滑肌细胞的过度收缩。③与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功能。

第13页，课件共22页，创作于2023年2月慢性肾脏毒性

产生慢性肾毒性的危险因素:男性初始剂量大发生急性肾功能不全次数

第14页，课件共22页，创作于2023年2月慢性肾脏毒性的发病机制（1）

慢性CsA-NT呈进展性的学说：即持久的入球小动脉收缩及动脉病变，引起肾小球缺血性损害，出现不可逆的滤过膜面积的减少及肾功能下降。残存肾单位代偿性肥大，以保持GFR稳定。这种变化达到一定阈值时，适应性代偿阶段迅速瓦解，进入终末期肾衰。

第15页，课件共22页，创作于2023年2月慢性肾脏毒性的发病机制（2）肾素-血管紧张素系统在CsA慢性肾毒性的发病机理中占重要位置。AngII刺激转化生长因子-β1（TGF-β1）在肾脏表达增加，TGF-β1直接刺激细胞外基质的合成，减少胶原酶的产生，引起间质纤维化。CsA还可直接诱导肾内肾素-血管紧张素水平增高，后者引起肾皮质和皮髓质交界处低灌注区的慢性低度缺血性损伤。

CsA对许多间质纤维化相关因子也有影响，如血小板来源生长因子（PDGF）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等。

第16页，课件共22页，创作于2023年2月慢性肾脏毒性的发病机制（3）P-糖蛋白（P-gp）：P-gp是阳离子异生物素和代谢产物的排泄泵，与肿瘤细胞多药耐药有关。正常肾小管上皮细胞表达P-gp。研究发现CsA能抑制肿瘤细胞P-gp活性，提高化疗药物的敏感性。推测CsA对正常肾小管细胞P-gp的抑制，促进内源性与外源性的分子在肾小管上皮细胞积聚，对肾小管及其间质产生损害。

CsA还可能影响线粒体的功能，主要是通过促使钙离子在基质线粒体内积聚而影响ATP的合成。

第17页，课件共22页，创作于2023年2月CsA-NT的防治

改变药物的介质。用鱼油代替橄榄油作为CsA的介质可使CsA-NT大为改善。鱼油富含不饱和脂肪酸，为环氧化酶提供底物，增加PG释放，抑制TXA2等合成，改善CsA急慢性肾损害。

减低CsA的剂量或停用CsA。CsA-NT为剂量依赖性，停药或减量后肾功能可恢复。可通过监测血药浓度来调整剂量，使血药浓度低于400ng/ml。

保护肾脏，避免使用可增加CsA肾毒性的药物。

减轻CsA-NT的各种药物。

第18页，课件共22页，创作于2023年2月减轻CsA-NT的各种药物（1）

钙拮抗剂（CA）：通过扩张CsA引起的收缩的入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，使GFR升高。具有防护CsA-NT的CA有三类：（1）二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等。（2）苯烷胺类，异搏定。（3）苯硫氮卓类，地尔硫卓。二氢吡啶类不影响CsA血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。第19页，课件共22页，创作于2023年2月减轻CsA-NT的各种药物（2）乙酮可可碱：一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，阻断cAMP转变为AMP，能改善血流流变学、降低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放前列环素。

镁：镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用CsA时患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度与CsA-NT的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治CsA-NT有一定意义。

第20页，课件共22页，创作于2023年2月减轻CsA-NT的各种药物（3）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体