注射剂-“黄冈杯”一等奖

项目五注射剂总体概述知识概述任务一、注射剂的概念和特点任务二、注射剂的制备工艺流程任务三、注射剂的质量要求复习引入项目5丸剂1、教师点评学生制备注射用水针剂的过程。2、师生讨论注射剂制备过程中出现的问题。3、角色扮演回答注射剂质量检查的项目。复习引入学习目标学习任务知识解析项目总结项目作业学习目标1.熟知注射剂岗位标准操作；2.会对注射剂进行质量检查；3.掌握中药注射剂的特点；4.掌握注射剂的制备工艺流程；5.掌握注射剂的质量检查项目。6.会对中药制注射剂灌封机等进行清洁、消毒、维护、保养；项目5丸剂复习引入学习目标学习任务知识解析项目总结项目作业知识解析知识准备注射剂生产技术注射剂常用生产设备与使用

注射剂生产与质量控制

典型品种举例壹贰叁肆知识准备第一节知识准备注射剂的含义与特点1注射剂的给药途径2注射剂的质量要求3热原4注射剂：指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

模块四知识解析复习引入学习目标学习任务知识解析项目总结项目作业

优点

缺点

药效迅速作用可靠适用于不宜口服的药物适用于不能口服给药的患者某些药物发挥定时、定向、定位作用

质量要求高、生产费用大、价格高使用不便，注射疼痛生理作用难以逆转，危险性大3、注射剂特点二、注射剂的分类皮内注射和皮下注射肌内注射静脉注射和脊椎腔注射壹贰叁根据给药部位分类二、注射剂的给药途径1.皮内注射部位：前臂，表皮与真皮之间。量：<0.2ml用途：皮试、诊断二、注射剂的给药途径2.皮下注射部位：上臂外侧，真皮与肌肉之间的松软组织量：1～2ml注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注二、注射剂的给药途径3.肌内注射部位：臀肌、上臂三角肌量：1~5ml二、注射剂的给药途径4.静脉注射和脊椎腔注射

静脉注射分静脉推注与静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml；后者用量大，多达数千毫升

脊椎腔注射系将药物注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。

另外，还有局部病灶注射及穴位注射等

三、注射剂的质量要求

无菌、无热原

可见异物检查

不溶性微粒检查

渗透压摩尔浓度、pH值

安全性、稳定性

四、热原（一）热原的含义与组成

指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，药剂学上的“热原”通常指细菌性热原，是微生物产生的代谢产物。可以认为热原=内毒素=脂多糖。（LPS）致热活性中心蛋白质脂多糖磷脂寒战期发热期恢复期四、热原水溶性1不挥发性

2耐热性

3过滤性

4（二）热原的性质其他性质

5四、热原（三）注射剂污染热原的途径由溶剂带入

由原辅料带入

由容器或用具带入

由制备过程带入

由使用过程带入

四、热

原1高温法、酸碱法

2吸附法

3离子交换法

4凝胶过滤法

5超滤法

（四）除去热原的方法6反渗透法

鲎的血液中含有铜离子，它的血液是蓝色的。这种蓝色血液的提取物——“鲎试剂”，可以准确、快速地检测人体内部组织是否因细菌感染而致病；在制药和食品工业中，可用它对毒素污染进行监测。

鲎试验法凝固蛋白（五）热原的检查方法1.家兔致热试验法2.鲎试验法鲎试剂（凝固蛋白原）细菌内毒素激活凝胶凝固酶+鲎试剂（凝固酶原）四、热原

注射用水初馏液不要质检合格后收集防止再次污染12小时内使用

五、注射剂溶剂

注射用油适合：水不溶性药物或要求缓释以达到长效的药物注射剂作溶剂

麻油、茶油。其他溶剂乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇

六、注射剂的附加剂1.增加主药溶解度

2.防止主药氧化

3.抑制微生物增殖

4.调节渗透压

5.调节pH值及其他12生产环境要求

注射剂生产管理

七、注射剂生产环境洁净室的管理操作人员的净化

注射剂生产技术壹一、小容量注射剂生产技术安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检

半成品质检印包质检

成品质检

自来水原水处理蒸馏纯水注射用水第二节小容量注射剂生产技术生产技术

1常用生产设备与使用2生产与质量控制

3典型品种举例

41234一、生产技术容器与处理

原液制备

除去药液中鞣质

配液与滤过

印字与包装

灭菌与检漏

灌封

765一、生产技术1.容器的种类

2.安瓿的质量

3.安瓿的处理

（一）

容器与处理玻璃安瓿玻璃瓶塑料安瓿塑料瓶

无色透明膨胀系数小耐热性好物理强度大熔点较低气泡麻点砂粒

安瓿洗涤安瓿干燥安瓿灭菌

一、生产技术

双提法

4.

蒸馏法

3.

醇水法

2.

水醇法

1.（二）原液的制备

透析法

5.

超滤法

6.一、生产技术具体操作为：在水提液中，搅拌下加入2％～5％的明胶溶液适量，至不再产生沉淀为止，静置，滤过，滤液适当浓缩后，加乙醇使含醇量达75％以上，静置，沉淀，滤过。当有效成分为黄酮、蒽醌时不宜采用此法，采用改良明胶法，即在水提浓缩液中加入明胶后，不滤过，直接加乙醇处理，减少明胶对某些有效成分的吸附。明胶沉淀法

（三）除去药液中鞣质的方法

本法利用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀除去的方法。一、生产技术具体操作为：在中药水提浓缩液中加入乙醇，使含醇量达80％或更高、冷藏、静置、滤除沉淀后的醇液，用40％氢氧化钠溶液调pH为8，醇液中的鞣质生成钠盐不溶于乙醇而析出，滤除即可。此法除鞣质较彻底，同时还能除去有机酸类杂质。但若有效成分也能与氢氧化钠成盐，可能同时沉淀而损失。醇溶液调pH法（三）除去药液中鞣质的方法利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。

一、生产技术聚酰胺吸附法（三）除去药液中鞣质的方法聚酰胺又称锦纶、尼龙6、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物，分子内含有许多酰胺键。可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物等形成氢键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。一、生产技术

（四）注射剂的配液与滤过1.注射剂的配液浓配法

将全部原料药物加入部分溶媒中配成溶液，加热过滤，必要时冷却后再过滤，根据含量测定的结果，再用滤过的注射溶媒稀释至所需浓度。适用于药物（原液）杂质含量较高的注射剂的配制，杂质在浓配时滤过除去。

一、生产技术

（四）注射剂的配液与滤过1.注射剂的配液稀配法

将原料加入所需的溶媒中直接配制成所需浓度。适用于药物（原液）杂质含量低的注射剂的配制

配液注意事项一、生产技术

（四）注射剂的配液与滤过

如处方中有两种或两种以上药物时，则难溶性药物先溶；如有易氧化药物需加抗氧剂时，应先加抗氧剂，后加药物；如需加入增溶剂或助溶剂时，最好将增溶剂与助溶剂与主药预先混合后再加入稀释。

常在配液时借助加入吸附剂、热处理与冷藏等方法克服残存一些杂质。活性炭用量一般为0.1％～1％，使用前需于150℃活化4～5小时，提高其吸附性。

一、生产技术

（四）注射剂的配液与滤过

2.注射剂的滤过初滤

精滤

常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸缎布、尼龙布等。小量制备以布氏滤器减压滤过最常用，大量生产多用滤棒进行。微孔滤膜及滤器是在注射剂生产中广泛使用的精滤装置，是一种高分子薄膜过滤材料，薄膜上有许多微孔，孔径0.025～14μm，微孔总面积占薄膜总面积的80％。

灌装注意事项一、生产技术

（五）注射剂的灌封

灌封包括灌注药液和封口。灌封间是无菌制剂制备的关键工作区，其环境要严格控制，操作室洁净度按B级要求，灌封部位局部达到A级。剂量准确

药液不沾瓶

易氧化的药物灌装时应通惰性气体

一、生产技术

（六）注射剂的灭菌与检漏

一般小容量的中药注射剂多采用100℃30分钟湿热灭菌，10～20ml的安瓿可酌情延长15分钟灭菌时间，要求按灭菌效果F0大于8分钟进行验证。灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在时，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，因此必须剔除漏气产品。一、生产技术

（七）注射剂的印字与包装

每支注射剂应直接印上品名、规格、批号等。印字有手工印字和机械印字两种。装安瓿的纸盒内应衬有瓦楞纸及说明书。盒外应贴标签，标签上须注明下列内容：①注射剂的名称（中文、拉丁文全名）；②内装支数；③每支容量与主药含量；④批号、生产日期与有效日期；⑤处方；⑥制造者名称和地址；⑦应用范围、用法、用量、禁忌；⑧贮藏法等。注射剂常用生产设备与使用贰二、常用生产设备与使用滤过设备灌封设备灭菌检漏设备

二、常用生产设备与使用

（一）注射剂滤过设备一般是配液间在楼上，配液通过管道滤过到楼下进行灌封

连续滤过；在密闭的情况下进行，药液不易被污染。压力稳定滤速快质量好产量高减压滤过

加压滤过

高位静压滤过

二、常用生产设备与使用

（二）注射剂灌封设备

灌注有竖式与横式两种，其结构原理相同.封口按火焰束可分为单火焰法和双火焰法.单向活塞控制药液向一个方向流动，当注射器心向上提时，器内压力减少，下面活塞开放将药液吸入，上面活塞关闭。注射器心下压，压力增大，上面活塞开放将药液注出，而下面活塞关闭。一吸一注，反复操作，进行灌注。1.手工灌封

二、常用生产设备与使用

（二）注射剂灌封设备

灌封过程:移动出档送洗净的安瓿，灌注针头下降，灌注药液入安瓿，灌注针头上升后封口，安瓿离开。操作中可能出现的问题：①剂量不准确；②封口不严，出现毛细孔；③出现大头（鼓泡）；⑤焦头。1.机械灌封

二、常用生产设备与使用

（三）注射剂灭菌检漏设备灭菌后稍开锅门，从进水管放进冷水淋洗使安瓿温度降低，然后关紧锅门并抽气，使灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，其瓶内空气也被抽出。当真空度达到85.12kPa～90.44kPa时，停止抽气，将有色溶液吸入灭菌锅中，至没过安瓿后，关闭色水阀，开启放气阀，再将有色溶液抽回贮液器中，开启锅门，取出注射剂，淋洗后检查，即可剔除带色的漏气安瓿。也可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，因漏气安瓿内部压力低，有色溶液即由漏孔进入安瓿，使药液染色。

注射剂生产与质量控制叁三、小容量注射剂质量控制

（一）生产过程质量控制1.各工段空气洁净度和温湿度安瓿洗涤和干燥灭菌按C级要求

药液浓配间洁净度按C级、稀配间按B级要求

精滤后药液在B级洁净度下存放药液灌封操作室洁净度按B级要求，灌封部位局部达到A级洁净室内相对室外呈正压，温度18～26℃、相对湿度45％～65％。三、小容量注射剂质量控制

（一）生产过程质量控制2.安瓿清洗过程质量控制

清洗过程中应随时检查水汽压力，确保水汽能冲到安瓿底部应光洁，不得有纤维、白点、异物、玻璃屑等，符合企业内控标准三、小容量注射剂质量控制

（一）生产过程质量控制3.配液工序的质量控制

色泽：多加活性炭的量以改善药液色泽含量：内控标准应根据药液灭菌后含量下降幅度而定，还要考虑药液在有效期内含量下降情况pH：根据注射剂品种不同，符合要求可见异物：根据药典，应符合规定

三、小容量注射剂质量控制

（一）生产过程质量控制4.灌封工序质量控制

装量：需根据药典的规定增加装量，灌装量略多于标示量封口质量：封口应严密光滑，不得有封口不严，焦头、泡头、平头、尖头等现象可见异物：应符合药典要求

三、小容量注射剂质量控制

（一）生产过程质量控制5.灭菌检漏工序质量控制时间：根据设定温度与压力，灭菌时间应能确保灭菌效果

温度与压力：根据待灭菌产品的性质，应保持在设定值

更换生产品种或规格时要注意各工段的清场工作。

三、小容量注射剂质量控制

（二）质量评定可见异物

装量

不溶性微粒

有关物质

热原

无菌

评定项目

第三节静脉输液生产技术生产技术1常用生产设备与使用2生产与质量控制3典型品种举例4静脉输液是指供静脉滴注输入体内的大剂量（一般不小于100ml）注射剂

通过输液器调整滴速，持续而稳定地进入静脉

直接进入血循环，能快速产生药效，是临床救治危重和急症病人的主要用药方式

分为电解质输液、营养输液、胶体输液

输液瓶橡胶塞隔离薄膜注射用水原料辅料配液滤液半成品含量测定、pH值测定过滤灌装预处理纯水冲洗注射水冲洗放膜加塞压盖灭菌质量检查包装一、静脉输液生产技术一、静脉输液生产技术

（一）容器与附件的质量要求与处理

输液瓶

输液袋

橡胶塞

衬垫膜

洗涤：碱液自来水注射用水滤过的注射用水

洗涤：自来水注射用水富有弹性和柔曲性耐高热压化学稳定吸附性小不易老化

洗涤：醇液蒸馏水煮注射用水

选用优质高纯度注射用规格的原辅料配制

检查包装是否严密，有否受潮、发霉、变质必要时要作相应的安全试验

一、静脉输液生产技术

（二）原辅料质量要求一、静脉输液生产技术

（三）配液浓配法

将原料溶于新鲜的注射用水中配成浓溶液，加活性炭加热处理，滤过后再稀释至所需浓度。稀配法

将原料直接加新鲜注射水配成所需的浓度，加活性炭，调整pH，搅拌，放置约20分钟后（必要时可适当加热），用砂滤棒抽滤至澄明，再通过3号垂熔滤球及微孔薄膜滤器精滤后灌装。

滤过方法有减压滤过和加压滤过预滤：一般用垂熔玻璃滤棒、陶质砂滤棒或不锈钢板框压滤机精滤：多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65μm或0.8μm

一、静脉输液生产技术

（四）过滤一、静脉输液生产技术

（五）灌封

用滤过的注射用水将输液瓶倒冲洗净后

轧压铝盖

放置隔离薄膜和橡胶塞

灌注药液

返回返回一般应采用热压灭菌115℃、68.7kPa（0.7kg/cm2）30分钟

灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30分钟灭菌条件应进行验证，F0值应不低于8分钟

一、静脉输液生产技术

（六）灭菌标签上应印有品名、规格、批号、日期、使用事项、生产厂家等项目

包装箱上亦应印上品名、规格、生产厂家等项目

输液经质量检验合格

一、静脉输液生产技术

（七）包装药液浓配间洁净度按C级、稀配间按B级要求灌装操作室洁净度按B级要求，灌装及加胶塞部位局部达到A级

粗洗操作室洁净度按C级、精洗按B级要求

二、静脉输液生产与质量控制

（一）生产过程质量控制1.操作室空气洁净度和温湿度

轧铝盖操作室洁净度按C级要求

洁净室内相对室外呈正压，温度18～26℃、相对湿度45％～65％。二、静脉输液生产与质量控制

（一）生产过程质量控制2.容器清洗过程的控制

注意清洗用水的温度和压力，保证洗涤质量

定时检测过滤水样的澄明度及淋洗水的pH

二、静脉输液生产与质量控制

（二）质量评定可见异物

渗透压

不溶性微粒

pH值

热原

无菌

评定项目

第四节

注射用无菌粉末生产技术生产技术1生产与质量控制2典型品种举例3系指临用前配成溶液或混悬液注入体内的无菌粉末

凡遇热不稳定或在水溶液中不稳定的药物，均需制成注射用无菌粉末

分为无菌分装制品、冻干制品

一、注射用无菌粉末生产技术

（一）无菌分装产品生产技术原料的准备容器的处理分装贴签灭菌及异物检查

同注射剂灭菌处理存放时间

无菌室操作严格控制相对湿度灭菌溶剂结晶法或喷雾干燥法制备耐热品种可进行补充灭菌名称规格批号生产日期有效期等

成品

返回一、注射用无菌粉末生产技术

（二）冷冻干燥制品生产技术3.药液灌装1.药液配制5.封口4.冷冻干燥2.药液过滤6.轧盖生产技术

装好药液的安瓿或小瓶

预冻升华干燥再干燥二、注射用无菌粉末质量控制1.无菌分装产品温度18～26℃，相对湿度应控制在分装产品的临界相对湿度以下，空气洁净度级别A级2.冻干燥制品

称量、配液等工序的环境洁净度为B级灌装、压塞的暴露环境洁净度为A级轧盖、灯检等工序的环境洁净度最低为C级第五节滴眼剂生产技术含义

系指一种或多种药物制成供滴眼用的外用液体药剂

特点

用于眼黏膜，对眼部起杀菌、消炎、麻醉等作用

附加剂

pH调整剂、渗透压调整剂、抑菌剂、增稠剂等

滴眼剂生产技术

（一）容器的处理

先用0.5％～1.0％碳酸钠煮沸15分钟，放冷揉搓，用常水冲洗干净，继用0.3％盐酸煮沸15分钟，再用常水冲洗干净，最后用滤过蒸馏水洗净，煮沸灭菌后备用。1.橡胶帽

包括玻璃制和塑料制两种，目前工厂应用最普遍的是塑料瓶，其处理方法是用真空灌装器将滤过的灭菌蒸馏水灌入滴眼瓶中，然后用甩干机将瓶甩干，如此反复三次，气体灭菌后通风备用。医院药房制剂和一些对氧敏感的药物多用玻璃滴眼瓶，其处理方法是用洗涤剂洗涤后先用常水洗净，然后用滤过的蒸馏水冲至澄明，最后干热灭菌备用。

2.滴眼瓶

滴眼剂生产技术

（一）容器的处理

滴眼剂生产技术（二）配液过滤溶液型：一般采用溶解法，将药物加适量灭菌溶媒溶解后，采用微孔滤膜或用3号或4号垂熔漏斗滤过至澄明，并从滤器上添加灭菌溶媒至全量，检验合格后分装。

混悬液型：一般先将主药在无菌乳钵中研成极细粉末，另取助悬剂（如甲基纤维素、羧甲基纤维素等）加灭菌蒸馏水先配成黏稠液，与主药一起研磨成均匀细腻的糊状，再添加灭菌蒸馏水至全量，研匀即得。大量配制时常用乳匀机搅匀。滴眼剂生产技术

（三）灌封

配成的药液，应抽样经鉴别试验、含量测定合格后，方可分装于无菌的容器中，并用适当的灭菌方法灭菌。目前生产上均采用减压灌注法进行分装，简易真空灌装器则适用于小量生产。减压灌装是将空瓶塞上大橡皮塞，小口向下，排列在一平底盘中，将盘放入真空箱内，由管道将药液从贮液瓶定量地（稍多于实际灌装量）放入盘中，密闭箱门，抽气减压，然后通入空气，恢复常压。药液即灌入瓶中，取出用高频热合机将瓶口热合熔封，或立即套上小橡皮塞密封。滴眼剂的质量控制

1.pH为5.0～9.0；2.渗透压为0.6％～1.5％的氯化钠溶液；3.无菌、澄明度与混悬微粒细度、黏度等。典型品种举例肆血塞通【处方工艺分析】本制剂为水丸，处方中各药均为植物药，软硬度相似，故可用混合粉碎法粉碎，混合后的药粉黏性适中，可直接用混合均匀的药粉起模和加大成型。【制备过程注意事项】起模是制备水丸的关键，在制备逍遥丸时，应用水起模，丸模制成后再用生姜煎出液加大成型。因处方中有含挥发性成分饮片薄荷，故干燥时温度应控制在50～60℃。【制法】取三七总皂苷，用注射用水适量溶解，用活性炭脱色，滤过，加注射用水至总量2000g或4000g,调节PH至6.5-7.0，滤过，冷冻干燥，即得。【处方】三七总皂苷200g(400g)，制成1000支（200m