筛查与诊断专题知识讲座

筛查与诊断专题知识讲座筛查与诊断专题知识讲座第1页诊疗性试验在临床中主要性诊疗性试验研究评定基础要求筛查试验和诊疗试验在临床中应用诊疗试验证据评定筛查与诊断专题知识讲座第2页诊疗性试验在临床中主要性疾病谱改变，新出现疾病需要新诊疗标准检测方法不停改进，需要对其进行评定筛查与诊断专题知识讲座第3页诊疗性试验研究评定基础要求确定金标准选择研究对象盲法对比试验结果筛查与诊断专题知识讲座第4页筛查试验（screeningtest)健康人或无症状患者把某病患者及可疑患者与健康者区分快速，简单，高灵敏度价廉阳性者须深入做诊疗试验方便确诊筛查与诊断专题知识讲座第5页诊疗试验（diagnostictest)患者或筛查试验阳性者把患者与怀疑有该病但实际无病人区分开真实，可靠，高特异度花费较高阳性者需要进行治疗筛查与诊断专题知识讲座第6页诊疗试验范围各种试验室检验病史和体检取得临床资料X线、B超、核素等影像学检验各种临床公认诊疗标准筛查与诊断专题知识讲座第7页诊疗试验评价目标怎样进行诊疗试验研究怎样阅读和评价相关诊疗试验文章临床和科研工作中怎样选择诊疗试验诊疗疾病：灵敏度和特异度高筛检无症状患者：简便、经济、安全易接收疾病随访：重复性好,影响原因少判定疾病严重程度；预计疾病临床过程及其预后；预计对治疗反应；测定当前对治疗实际反应筛查与诊断专题知识讲座第8页Part1:诊疗试验研究设计方法(1)标准诊疗方法确实定：黄金标准病理学标准(组织活检和尸体解剖)外科手术发觉或特殊影像诊疗长久临床随访结果公认地综合临床诊疗标准金标准是相正确，选择应结合临床详细情况筛查与诊断专题知识讲座第9页诊疗试验研究设计方法(2)研究对象选择

病例组应该包含该病各种临床类型对照组应选确实无该病其它病例，而且应包括易与该病相混同其它疾病筛查与诊断专题知识讲座第10页诊疗试验研究设计方法(3)样本大小计算

样本大小

ua2p(1-p)

n=

2

灵敏度和特异度95%可信区间

p±Za/2√p(1-p)/n筛查与诊断专题知识讲座第11页诊疗试验研究设计方法(4)列出评价诊疗试验四格表，计算各项诊疗试验评价指标筛查与诊断专题知识讲座第12页Part2：评价诊疗试验指标(1)黄金标准病理学标准(组织活检和尸体解剖)外科手术发觉或特殊影像诊疗长久临床随访结果公认地综合临床诊疗标准金标准是相正确，选择应结合临床详细情况筛查与诊断专题知识讲座第13页

诊疗试验四格表

黄金标准 病例组 非病例组诊疗 阳性 (真阳性)a b(假阳性) a+b试验 阴性 (假阴性)c d(真阴性) c+d

a+c

b+d

a+b+c+d灵敏度=a/a+c 阳性预测值=a/a+b特异度=d/b+d

阴性预测值=d/c+d准确度=a+d/a+b+c+d患病率=a+c/a+b+c+d筛查与诊断专题知识讲座第14页评价诊疗试验指标(2)灵敏度灵敏度指病人组中经诊疗试验查出阳性人数百分比(a/a+c)；病人组中经诊疗试验查出阴性人数百分比(c/a+c)即为假阴性率，又称漏诊率；假阴性率＝1－灵敏度。

是否阳性 a b阴性 c d筛查与诊断专题知识讲座第15页评价诊疗试验指标(3)特异度特异度指非病人组中经诊疗试验查出阴性人数百分比(d/b+d)；经诊疗试验查出阳性人数百分比(b/b+d)即为假阳性率，又称误诊率；假阳性率＝1－特异度。

是否阳性 a b阴性 c d筛查与诊断专题知识讲座第16页例1、CK试验诊疗心肌梗死(灵敏度和特异度)心肌梗死组 CK水平 无心肌梗死组 35 480 0 8 440 0 7 400 0 15 360 0 19 320 0 13 91(42%) 280 1 1 18 133 240 129(99%) 1 19 200 1 21 160 0 30 120 5 30 215(93%) 80 16 8 13 15 40 114(88%) 26 2 0 88 230 130筛查与诊断专题知识讲座第17页灵敏度和特异度特点当试验方法和阳性标准固定时，每个诊疗试验灵敏度和特异度是恒定。区分诊疗试验正常和异常临界点会影响灵敏度和特异度。筛查与诊断专题知识讲座第18页灵敏度和特异度应用(1)灵敏度高试验适合用于：疾病漏诊可能会造成严重后果(AIDS)；有几个假设诊疗，为排除某病诊疗；用于筛检无症状病人而该病发病率又比较低，当试验结果呈阴性时，价值更大。

是 否阳性 a b阴性 c d筛查与诊断专题知识讲座第19页灵敏度和特异度应用(2)特异度高试验适合用于：凡假阳性结果会造成病人精神和肉体上严重危害时；要必定诊疗时，当试验结果呈阳性时，价值更大。

是 否阳性 a b阴性 c d筛查与诊断专题知识讲座第20页评价诊疗试验各种指标(4)预测值：阳性预测值指诊疗试验阳性结果中真正患病百分比(a/a+b)阴性预测值指诊疗试验阴性结果中真正未患病百分比(d/c+d)

是 否阳性 a b阴性 c d筛查与诊断专题知识讲座第21页例2、CK试验诊疗心肌梗死(预测值)心肌梗死组 CK水平 无心肌梗死组 35 480 0 8 440 0 7 400 0 15 360 0 19 320 0 13 91(42%) 280 1 1+PV=99% 18 133 240 129(99%) 1-PV=48% 19 200 1 21 160 0 30 120 5 30 215(93%) 80 16 8+PV=93% 13 15 40 114(88%) 26-PV=88% 2 0 88 230 130筛查与诊断专题知识讲座第22页预测值特点灵敏度越高试验，阴性预测值越高；特异度越高试验，阳性预测值越高；患病率高低对预测值影响更大。筛查与诊断专题知识讲座第23页例3、患病率对预测值影响(1)监护病房CK诊疗心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗CK+ 215(93%) 16 231 +PV=93%CK- 15 114(88%) 129 -PV=88%Total 230 130 360 Pre=64%普通医院CK诊疗心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗CK+ 215(93%) 248 463 +PV=46%CK- 15 1822(88%) 1837 -PV=99%Total 230 2070 2300 Pre=10%筛查与诊断专题知识讲座第24页例4、患病率对预测值影响(2)AFP诊疗肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％普通人群 肝癌 非肝癌AFP+ 8 9999 10007 +PV=0.08%AFP- 2 89991 89993Total 10 99990 100000 Pre=10/10万筛查与诊断专题知识讲座第25页例4、患病率对预测值影响(3)AFP诊疗肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80 9990 10070 +PV=0.8%AFP- 20 89910 89930Total 100 99900 100000 Pre=100/10万筛查与诊断专题知识讲座第26页例4、患病率对预测值影响(4)AFP诊疗肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年纪>40岁人群 肝癌 非肝癌AFP+ 800 9900 10700 +PV=7.48%AFP- 200 89100 89300 Total 1000 99000 100000 Pre=1000/10万筛查与诊断专题知识讲座第27页例4、患病率对预测值影响(5)AFP诊疗肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年纪>40岁＋肝硬化人群 肝癌 非肝癌AFP+ 8000 9000 17000 +PV=47.06%AFP- 81000 83000 Total 10000 90000 100000 Pre=10000/10万筛查与诊断专题知识讲座第28页例5、阳性预测值计算AFP诊疗肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％患病率＝10/10万人 肝癌 非肝癌AFP+ 8 9999 10007 +PV=0.08%AFP- 2 89991 89993Total 10 99990 100000 Pre=10/10万 患病率×灵敏度+PV=

患病率×灵敏度＋(1-患病率)(1－特异度)筛查与诊断专题知识讲座第29页评价诊疗试验指标(5)受试者工作特征曲线(ReceiverOperatorCharacteristicCurve,ROC曲线)ROC曲线是用真阳性率(灵敏度)和假阳性率(1-特异度)作图所得曲线；表示灵敏度和特异度之间关系。筛查与诊断专题知识讲座第30页ROC涵义与起源

ROC【receiver(relative)operatingcharacteristic缩写，译为“接收者工作特征”】ROC曲线研究历史1950’s雷达信号观察能力评价1960’s中期试验心理学、心理物理学1970’s末与1980’s初诊疗医学筛查与诊断专题知识讲座第31页ROC曲线评价诊疗试验主要性诊疗试验：泛指血液生化、影像学、免疫学、细胞学、病理学、统计模型等检验。主要性：1.循证医学主要组成个别

2.诊疗试验评价方法可用于：临床试验评价临床检验评价流行病学筛查试验评价试验室检验评价统计学模型评价……筛查与诊断专题知识讲座第32页筛查与诊断专题知识讲座第33页完美与无用ROC曲线真阳性率即灵敏度机率线(chanceline)

(diagonalreferenceline)假阳性率即1－特异度筛查与诊断专题知识讲座第34页似然比（LR）在ROC曲线空间涵义LR＝0.7LR＝2.3LR＝7.5LR＝25.0筛查与诊断专题知识讲座第35页例1、CK试验诊疗心肌梗死(灵敏度和特异度)心肌梗死组 CK水平 无心肌梗死组 35 480 0 8 440 0 7 400 0 15 360 0 19 320 0 13 91(42%) 280 1 1 18 133 240 129(99%) 1 19 200 1 21 160 0 30 120 5 30 215(93%) 80 16 8 13 15 40 114(88%) 26 2 0 88 230 130筛查与诊断专题知识讲座第36页CK诊疗心梗ROC曲线假阳性率真阳性率（灵敏度）筛查与诊断专题知识讲座第37页CK和EKG诊疗心梗ROC曲线比较假阳性率真阳性率（灵敏度）筛查与诊断专题知识讲座第38页ROC曲线用途用来决定最正确临界点;比较两种或两种以上诊疗试验价值.筛查与诊断专题知识讲座第39页ROC曲线反应了灵敏度与特异度间平衡(增加灵敏度将降低特异度；增加特异度将降低灵敏度)。在ROC曲线空间，假如曲线沿着左边线，然后沿着上边线越紧密，则试验准确度越高。在ROC曲线空间，假如曲线沿着机会线（45度对角线）越紧密，则试验准确度越低。在诊疗界值（cutpoint）处正切线斜率就是该试验值对应阳性似然比（likelihoodratio，LR)。在ROC曲线空间左下角LR+最大，伴随曲线从左下往右上方移动，LR+逐步减小。ROC曲线下面积是主要试验准确度指标。筛查与诊断专题知识讲座第40页评价诊疗试验指标(6)似然比(Likelihoodratio,LR)试验阳性结果似然比系真阳性率和假阳性率之比试验阴性结果似然比系假阴性率和真阴性率之比筛查与诊断专题知识讲座第41页评价诊疗试验各种指标例6、监护病房CK诊疗心梗(CK<80=CK-)

心梗 无心梗CK+ 215(93.48%) 16(12.31%) 231 +LR=7.6CK- 15(6.52%) 114(87.69%) 129 -LR=0.07Total 230 130 360 筛查与诊断专题知识讲座第42页似然比特点和应用比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率影响；用于预计疾病概率。筛查与诊断专题知识讲座第43页基础概念疾病概率＝病人/(病人＋非病人)=a/a+b疾病比率＝病人/非病人 =a/b验前比＝验前概率/(1-验前概率)=(a/a+b)/[1-a/(a+b)]=a/b验后比＝验前比×似然比 =a/b×LR=a1/b1验后概率＝验后比/(1＋验后比) =(A/B)/(1+A/B)=A/A+B筛查与诊断专题知识讲座第44页似然比应用举例例7：某患者女性45岁，胸痛就诊，患冠心病概率为多少？文件资料，患病率1％若患者有经典心绞痛，其似然比=100验前比＝0.01/(1-0.01)＝0.01验后比＝0.01×100＝1验后概率＝1/(1+1)＝0.5＝50%若患者心电图检验ST段压低2.2mm，其似然比＝11验后比 ＝验前比×似然比＝1×11＝11验后概率＝11/(1＋11)＝91％筛查与诊断专题知识讲座第45页似然比特点和应用比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率影响；用于预计疾病概率；更科学地描述诊疗试验筛查与诊断专题知识讲座第46页似然比计算 疾病 非疾病试验+ a(a/a+c) b(b/b+d) +LR=Sen/(1-Spe)试验- c(c/a+c) d(d/b+d) -LR=(1-Sen)/SpeTotal a+c b+d a+b+c+d Sen=灵敏度；Spe=特异度，LR=似然比筛查与诊断专题知识讲座第47页似然比计算 疾病 非疾病试验+ a(a/n1) b(b/n2) +LR=(a/n1)/(b/n2)试验+- c(c/n1) d(d/n2) +-LR=(c/n1)/(d/n2)试验- e(e/n1) f(f/n2) -LR=(e/n1)(f/n2)Total n1=a+c+e n2=b+d+f n1+n2=a+b+c+d+e+f 筛查与诊断专题知识讲座第48页似然比计算铁蛋白诊疗缺铁性贫血 金标准 骨髓活检 铁蛋白 缺铁例数(%)非缺铁例数(%) 似然比>=100 50(6) 1300(70) 6/70

45-99 75(9) 400(22) 9/22 35-44 35(4) 45(2) 4/2

25-34 60(7) 50(3) 7/3

15-24 65(8) 30(2) 8/2

<=14 530(65) 20(1) 65/1

累计 815(100) 1845(100) 筛查与诊断专题知识讲座第49页似然比应用举例一18岁女性，其病史和外周血检验结果提醒患缺铁性贫血可能性为20％。患者测定铁蛋白为40ug/ml。筛查与诊断专题知识讲座第50页似然比应用举例铁蛋白 缺铁例数(%) 非缺铁例数(%) >=100 50(6) 1300(70) 45-99 75(9) 400(22)

试验- 35-44 35(4) 45(2) 25-34 60(7) 50(3) 15-24 65(8) 35％ 30(2) 99％

-LR=0.35/0.99试验+ <=14 530(65) 65％ 20(1) 1％

+LR=0.65/0.01

累计 815(100) 1845(100) 验前概率＝20％，验前比＝0.2/(1-0.2)=1/4验后比＝验前比×似然比＝1/4×0.35＝0.0875验后概率＝0.0875/(1+0.0875)＝8％结论：铁蛋白试验后，患者缺铁性贫血可能性降低筛查与诊断专题知识讲座第51页似然比应用举例铁蛋白 缺铁例数(%) 非缺铁例数(%) >=100 50(6) 1300(70) LR=6/70 45-99 75(9) 400(22) LR=9/22 35-44 35(4) 45(2) LR=4/2

25-34 60(7) 50(3) LR=7/3

15-24 65(8) 30(2) LR=8/2 <=14 530(65) 20(1) LR=65/1累计 815(100) 1845(100) 验前概率＝20％，验前比＝0.2/(1-0.2)=1/4验后比＝验前比×似然比＝(1/4)×2＝0.50验后概率＝0.5/(1+0.5)＝33％结论：铁蛋白试验后，患者缺铁性贫血概率增加筛查与诊断专题知识讲座第52页似然比应用举例例2.一小孩发烧39.30C以上，并有上呼吸道感染症状，诊为病毒感染，但WBC计数为2。问患者患隐匿性菌血症概率？文件提供患隐匿性菌血症WBC资料： 灵敏度特异度似然比(+)似然比(-)>=5000 100% 7% 1.1 0>=10000 92% 43% 1.6 0.19 >=15000 65% 77% 2.8 0.45 >=0 38% 92% 4.8 0.67 >=25000 23% 97% 7.7 0.79 筛查与诊断专题知识讲座第53页似然比应用举例

病人比率 非病人比率 似然比(+) <5000 0 7 0/7=0 5000-10000 8 36 8/36=0.22 10000-15000 27 34 27/34=0.79 15000-0 27 15 27/15=1.8 0-25000 15 5 15/5=3 >=25000 23 3 23/3=7.7 验前概率＝50％，验前比＝0.5/(1-0.5)=1验后比＝验前比×似然比＝1×3＝3验后概率＝3/(1+3)=75%筛查与诊断专题知识讲座第54页筛查与诊断专题知识讲座第55页似然比资料起源文件资料临床试验资料筛查与诊断专题知识讲座第56页处理综合试验结果验后比 ＝验前比×试验1似然比×试验2似然比筛查与诊断专题知识讲座第57页综合试验结果处理举例35岁无症状女性体检发觉运动试验阳性(ST压低>=1mm)，应激试验一样阳性，该女性患冠心病概率为多少？文件资料：30-39女性冠心病概率0.3%，ST段压低，LR1=5.9，应激试验阳性LR2=5.7验前概率＝0.3％，验前比1＝3/997验后比1＝验前比1×LR1＝(3/997)×5.9＝验前比2验后比2＝验前比2×LR2＝验前比1×LR1×LR2 ＝(3/997)×5.9×55.7=0.1验后概率＝0.1/(1+0.1)=9%筛查与诊断专题知识讲座第58页Part3:诊疗试验准确性评价指标计量资料用标准差异及变异系数来表示

CV=SD/M计数资料用观察符合率与卡帕（Kappa）值表示

–

Kappa值是排除了机遇一致率后观察一致率筛查与诊断专题知识讲座第59页Kappa值计算甲、乙医生阅读一样100张胸部X线片诊疗一致性甲医生肺门淋巴结核正常乙医生肺门淋巴结核46ab1056(r1)正常12cd3244(r2)58(c1)42(c2)观察一致率(po)=a+d/Npo=46+32/100=78%

机遇一致率(pc)=((r1

c1)/N+(r2

c2)/N)/Npc=((5658)/100+(4442)/100)/100=51%非机遇一致率=1-pc非机遇一致率=100%-51%=49%实际一致率=po-pc实际一致率=78%-51%=27%Kappa值=po-pc/1-pc

Kappa值=27%/49%=0.55筛查与诊断专题知识讲座第60页Kappa值计算甲医生两次阅读一样100张胸部X线片一致率观察一致率(po)=a+d/Npo=69+19/100=88%机遇一致率(pc)=((r1

c1)/N+(r2c2)/N)/Npc=((8070)/100+(2030)/100)/100=62%非机遇一致率=1-pc非机遇一致率=100%-62%=38%实际一致率=po-pc实际一致率=88%-62%=26%Kappa值=po-pc/1-pc

Kappa值=26%/38%=0.68第1次肺门淋巴结核正常第2次肺门淋巴结核69a

b1180(r1)正常1c

d1920(r2)70(c1)30(c2)100（N）筛查与诊断专题知识讲座第61页Kappa值计算简化公式

N(a+d)-(r1c1+r2c2)Kappa=N2-(r1c1+r2c2)筛查与诊断专题知识讲座第62页Kappa值判断标准

Kanidis和Koch提出判断标准

Kappa值一致性强度0弱0~0.2轻0.21~0.40尚好0.41~0.60中度0.61~0.80高度0.81~1.00最强筛查与诊断专题知识讲座第63页Part4：提升诊疗试验效率方法(1)诊疗试验：心电图运动试验，Sen=80%,Spe=74%人群：经典心绞痛老年人(90%) +PV=97%胸痛性质待查中年人(50%) +PV=75%情绪改变发生胸痛青年人(10%) +PV=25%筛查与诊断专题知识讲座第64页提升诊疗试验效率方法(2)采取联合试验方法平行试验系列试验筛查与诊断专题知识讲座第65页平行试验同时做几个试验，任何一个阳性即定为阳性，全阴性方定为阴性。提升灵敏度和阴性预测值(漏诊降低，误诊增加)。计算：灵敏度＝试验A灵敏度＋[(1－试验A灵敏度)×试验B灵敏度]特异度＝试验A特异度×试验B特异度筛查与诊断专题知识讲座第66页系列试验同时做几个试验，全部试验阳性才定为阳性，其它定为阴性。提升特异度和阳性预测值(误诊降低但漏诊增加)。计算：灵敏度＝试验A灵敏度×试验B灵敏度特异度＝试验A特异度＋[(1-试验A特异度)×试验B特异度]筛查与诊断专题知识讲座第67页平行试验灵敏度和特异度计算检验结果 肝癌 非肝癌 AFP(+),BUS(+) 64 1 AFP(+),BUS(-) 16 9 AFP(-),BUS(+) 16 9 Sen=96%AFP(-),BUS(-) 4 81 Spe=81%累计 100 100 Sen=(64+16)+16 =Sen1+(1-Sen1)×16/20 =Sen1+(1-Sen1)×Sen2Spe=81=(81+9)-9 =Spe1-(100-10)×9/90 =Spe1-Spe1×(1-Spe2) =Spe1×Spe2筛查与诊断专题知识讲座第68页系列试验灵敏度和特异度计算检验结果 肝癌 非肝癌 AFP(+),BUS(+) 64 1 Sen=64%AFP(+),BUS(-) 16 9 Spe=99%AFP(-),BUS(+) 16 9 AFP(-),BUS(-) 4 81 累计 100 100 筛查与诊断专题知识讲座第69页Part5:应用诊疗试验：真实性评价(1)①

试验是否与金标准试验进行“盲法”比较？②

该诊疗试验是否包含了各种病人？③

检测结果是否会影响到参考标准应用？

④

结果重复性好，应用于另一组病例是否也含有一样真实性？筛查与诊断专题知识讲座第70页Part5:应用诊疗试验：主要性评价(2)①经过该试验，能正确诊疗或判别该患者有没有特定目标疾病？②是否进行了分层似然比计算？筛查与诊断专题知识讲座第71页Part5:应用诊疗试验：实用性评价(3)①该试验是否能在本单位开展并进行正确检测？②在临床上咱们能否合理估算病人验前概率？③检测后验后概率是否有利于咱们对病人处理？筛查与诊断专题知识讲座第72页临床问题病例：一位30岁HIV阳性男子有干咳、发烧以及缺氧症状。X线胸片显示有浸润发生，其CD4计数为200，怀疑是肺孢子虫型肺炎。一位医师认为该病人患有此病可能性是90％，并计划凭经验进行治疗(不进行支气管镜检验)。另一位医师则认为患此病可能性仅为50％，他认为应进行支气管镜检验。提问：你怎样处理这个分歧？你是否会提议进行支气管镜检验或进行经验性治疗方案？何种情况进行支气管镜检验是适当？筛查与诊断专题知识讲座第73页临床资料

－HIV合并肺孢子虫型肺炎即使治疗方案从一开始就是正确话，死亡率仍有10％。假如延误治疗，其死亡率为40％。有30％接收了治疗病人出现副作用，而其中3％副作用会造成死亡（即由药品引致死亡率为1％）该病支气管镜检验灵敏度为95％，特异度则亦为95％筛查与诊断专题知识讲座第74页治疗理论不要问： 这个试验有多好？问： 这个治疗有多好？治疗标准：假如好处多于坏处，进行治疗试验标准：假如有改变处理潜在可能话，则进行试验情况：不确诊病例而只有一个试验可用。不确诊病例，而有2种或2种以上试验可用筛查与诊断专题知识讲座第75页确诊疾病(1)结果Disease疾病 Treat治疗 活 死亡Present存在 Yes 80% 20%Present存在 No 50% 50%Benefit收益：＝80％－50％＝30％筛查与诊断专题知识讲座第76页不确诊疾病(2)结果Disease疾病 Treat治疗 活 死亡Present存在 Yes 80% 20%Present存在 No 50% 50%Absent无 No 100% 0%Absent无 Yes 90% 10%收益BenefitforD+ ＝80%－50%=30%危害harmforD- ＝100%－90%=10%筛查与诊断专题知识讲座第77页患病率较高时收益BenefitforD+ ＝80%－50%=30%危害harmforD- ＝100%－90%=10%假如病人患病可能性为90％，你治疗吗？(假设无试验可用)Yes!Benefit=90