34章 化学治疗药物概论

十四章化学治疗药物概论2021/10/101病毒和细菌2021/10/102化疗药抗肿瘤抗病原微生物抗寄生虫抗菌药抗真菌药抗病毒药2021/10/103药效学药动学致病作用抗病能力抗病原体作用耐药性防治作用及不良反应机体抗菌药物

病原微生物机体、抗菌药及病原体之间的关系理想的抗微生物药应具备以下特点：对病原体：有高度选择性；对机体：无毒或毒性很低；药物自身：药代动力学特性显著；强效、长效、使用方便、价格低廉；病原体对其不易产生耐药性。2021/10/104药物对病原体的作用、作用强度、作用机制；药物的临床应用;药物对机体可能产生的毒副作用；机体对药物的处理过程；病原体对药物产生耐药的过程、耐药机制，预防和克服耐药的措施；抗微生物药物的药理学任务2021/10/105第一节常用术语1．抗菌药antibacterialdrugs2．抗菌谱antibiogram，antibacterialspectrum3．抗菌活性antibacterialactivity4．抑菌药bacteriostaticdrugs5．杀菌药bactericidaldrugs6．化疗指数chemotherapeuticindex，CI7．选择性毒性selectivetoxicity8．抗生素antibiotics9.抗生素后效应postantibioticeffect,PAE10.初次接触效应firstexposureeffect,FEE.2021/10/106最小抑菌浓度

minimalinhibitoryconcentration，MIC最小杀菌浓度

minimalbactericidalconcentration，MBCinvitro（液体、固体培养基）（固体培养基）抗菌活性antibacterialactivity

药物抑制或杀灭病原微生物的能力。选择性毒性selectivetoxicity

药物对病原体表现出抑制及/或杀伤作用，而对宿主细胞无害。2021/10/107

在液体培养基中测定利福平对金黄色葡萄球菌的MIC

0号管：作为阴性对照(正常对照)，只有1ml培养基。1-6号管：每一个试管中含有1ml培养基，均接种104/ml细菌，每一个试管下面的数值代表利福平的浓度ug/ml。第1管不含抗生素的细菌生长为阳性对照，经37℃，24小时培养，肉眼观察培养基的浑浊度，MIC是指第5管中利福平的浓度（0.0032ug/ml）。664·10-4532·10-4416·10-438·10-424·10-41002021/10/108

在固体培养基中同时测定利福平对12种细菌的MIC

平皿1不含抗生素为阳性对照，平皿2、3、4中抗生素浓度以0.02、0.04和0.08ug/ml递增。显而易见，不同细菌对抗生素的敏感性是不同的。可以进行更多系列的稀释，以便可以同时测定对所有12种细菌的最低抑菌浓度。12342021/10/109某些代表性抗生素对实验室中代表性菌株的MIC(ug/ml)2021/10/1010532·10-4416·10-436·10-424·10-410664·10-4

利福平对金黄色葡萄球菌的MBC

1.检测利福平对金黄色葡萄球菌的MIC（接种的细菌数〉105）；

2.取出少许培养液，经适当稀释后（降低3个数量级）涂布于含不同浓

度利福平的固体培养基平皿中；3.经37℃培养48hr后观察菌落数。没有细菌生长的平皿中的药物浓度即为该药的MBC2021/10/1011药敏试验琼脂扩散法（纸片法）抑菌圈2021/10/1012抗菌药物分类按药物作用性质杀菌药静止期杀菌：氨基糖苷类等繁殖期杀菌：β-内酰胺类等抑菌药速效：大环内酯类等慢效：磺胺类等按药物来源天然、半合成、人工合成按药物化学结构2021/10/1013第二节抗病原微生物药物的作用机制②影响细胞膜通透性（多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B)细胞浆①抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素、万古霉素）⑤影响蛋白质合成全过程抑制（氨基糖苷类）③抑制DNA合成（喹诺酮）④影响RNA合成（利福霉素）细菌结构与抗菌药物作用部位⑥影响叶酸代谢(磺胺类）30S亚基抑制：四环素类、大观霉素50S亚基抑制：红、氯、克林霉素对氨苯甲酸2021/10/1014抗菌药物作用机制一.影响细菌细胞壁的合成改变胞浆膜的通透性抑制细菌蛋白质的合成影响核酸代谢影响叶酸代谢2021/10/1015一.抑制细菌细胞壁合成细胞壁基本结构:肽聚糖peptidoglycan

胞壁粘肽mucopeptideOCH2-OHHOHONHCH3OOHOOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHG=N-乙酰葡萄糖胺(Glc)M=N-乙酰胞壁酸(Mur)

2021/10/1016G+细菌G－细菌细菌细胞壁结构与青霉素结合蛋白结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细胞壁合成受阻、缺损、丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。2021/10/1017抑制细菌细胞壁合成的药物共性对繁殖期细菌有较强的杀菌作用对静止期细菌作用小对缺乏细胞壁的微生物无作用2021/10/1018破坏细胞膜结构，造成细胞内成分流失。多粘菌素E（多肽类）：

阳离子与膜磷脂结合，使膜功能受损两性霉素Ｂ（

抗真菌药）：选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，改变膜通透性链霉素（氨基糖苷类）

：

离子吸附，胞浆膜受损，通透性增加，细菌内物质外漏药物作用特点：

1.选择性差

2.毒性作用大二、改变胞浆膜通透性2021/10/1019三、抑制细菌蛋白质合成

1.抗菌药物临床常用剂量选择性影响细菌蛋白质合成而不影响人体细胞的功能。细菌核糖体：70S--50S+30S人核糖体：80S—60S+40S2.抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段起始、肽链延伸阶段、终止阶段2021/10/1020四、影响核酸代谢1.抑制核酸聚合特点：

不加区别的与各种原核、真核细胞的DNA结合；同时抑制DNA和RNA的合成；

多作为抗肿瘤药，少数用作抗原虫药。

2021/10/1021

复制酶抑制剂（喹诺酮类）

聚合酶抑制剂（利福平）转录酶抑制剂

阿糖腺苷是脱氧腺苷的合成类似物——抗疱疹病毒齐多夫定（AZT）是胸苷的类似物——抗HIV病毒2.酶抑制物2021/10/1022二氢蝶啶+L-谷氨酸NH2COOH二氢叶酸二氢叶酸还原酶TMP乙胺嘧啶甲氨蝶啶（-）二氢叶酸合酶PABA四氢叶酸菌体一碳单位载体的辅酶转移酶嘌呤、嘧啶合成蛋白质叶酸还原酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类和某些化疗药物作用原理示意图五、影响叶酸代谢（-）磺胺类砜类细菌蝶啶2021/10/1023第三节化疗药物的耐药性

resistance

当对抗生素敏感的细菌菌株不被抑制该菌株生长的最低抗生素浓度所抑制时，称之为细菌耐药性。耐药性概念应用范围:

特定的细菌菌株、特定的抗生素、特定的药物浓度。交叉耐药性

crossresistance：对一种抗生素耐药的细菌，对同类其它抗生素也产生耐药。多重耐药性

multiperesistance，又称多药耐药性

multi-drugresistance，MDR：细菌通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上的抗生素产生耐药。2021/10/1024固有耐药性(intrinsicresistance)

固有耐药性是由染色体介导的、代代相传的天然耐药性。一.细菌耐药性种类:获得性耐药性(acquiredresistance)

获得性耐药性主要由质粒（plasmid）介导，其携带的耐药基因往往是编码某些破坏性酶的基因。获得耐药性也可由质粒将耐药基因转移给染色体而遗传后代，成为固有耐药性。2021/10/1025二.耐药机制:内酰胺酶--内酰胺类抗生素氨基糖苷钝化酶--氨基糖苷类抗生素氯霉素乙酰转移酶--氯霉素酯酶I，II--大环内酯类抗生素核苷转移酶--林可霉素1.产生灭活酶降低靶蛋白的亲和力增加靶蛋白的数量

合成新的靶蛋白

2.改变靶位结构3.抗生素的渗透障碍降低外膜通透性加强主动排出系统4.细菌菌膜形成2021/10/1026主动外排系统（activeeffluxsystem)抗生素外排泵穿透G-的外膜和内膜示意图外膜蛋白附加蛋白转运子2021/10/1027细菌的主动外排系统外排系统作用底物内膜转运载体存在的细菌MF家族土霉素OtrB龟裂链丝菌四环素TetL枯草杆菌氟喹诺酮类、氯霉素NorA金葡菌氯霉素、氟喹诺酮类、溴乙啡啶Bmr枯草杆菌季铵类化合物QacA金葡菌萘啶酸ErmB大肠埃希菌RND家族四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、MexB铜绿假单胞菌

β内酰胺类SMR家族季铵类化合物QacE产气克雷伯菌ABC家族大环内酯类MsrA表皮葡萄球菌2021/10/1028①菌膜容易在惰性表面或坏死组织以及体内医疗装置上形成；②菌膜也能在活组织上形成，如：肺、心内膜等；③菌膜形成速度缓慢，感染后出现症状的时间较缓慢，但包裹在菌膜内的细菌一旦大量释放，便可立即引起急性感染；④宿主的防卫系统很难解决由菌膜引起的感染。细菌形成菌膜的特点2021/10/1029三.耐药性的传递方式：转化

transformation转导

transduction接合

conjugation转座transposition（一）突变或垂直转移

突变

mutation

（二）水平转移2021/10/1030控制细菌耐药的措施1.合理应用抗菌药物；2.可用一种抗菌药物控制的感染不使用多种抗菌药物联合；3.窄谱抗菌药可控制的感染不使用广谱抗菌药物；4.严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用；5.医院内对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施，防止院内交叉感染；6.对抗菌药物药加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。2021/10/1031抗菌药物的合理应用

一.抗微生物药临床应用的基本原则

1.严格按照适应症，参考诸多因素合理用药；

2.病毒性感染和发热不明原因者不易用抗菌药；

3.掌握抗菌药剂量及疗程；

4.尽量避免局部应用抗菌药；

5.严格掌握抗菌药物预防应用及联合应用适应。2021/10/1032

二.

抗微生物药的联合应用

1.抗微生物药联合用药的意义①

发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效；②