教学目的掌握药物的跨膜转运方式与影响因素

教学目的：掌握药物的跨膜转运方式与影响因素；理解首过效应、肝药酶、肝肠循环、半衰期、表观分布容积、生物利用度、血浆清除率和血药稳态浓度等概念；掌握零级动力学和一级动力学消除的特点；了解影响药物吸收、分布、生物转化与排泄的因素；了解多次恒速给药稳态血药浓度、负荷量，维持量的计算。课时数：3课时。第二章药物代谢动力学吸收排泄分布转化---------药动学过程--------药效学过程效应药物指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代谢（Metabolism)及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和转化。作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。药代动力学:一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其规律的学科。ADME系统以水杨酸为例:血浆浓度(mg%)5-10>2535-4055-85160-180效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒致死血药浓度和药物效应相关大多数药物的效应大小与血药浓度直接相关，因为血浆是影响受体部位内环境组成的最直接的途径。一、药物的转运和吸收过程药物的跨膜转运方式*被动扩散(Passivediffusion)：大多数药物的转运方式。特点:顺浓度差、不耗能、无饱和性、无竞争、可平衡。影响因素：分子量、脂溶性、极性*主动转运(Activetransport)：部分药物的转运方式。特点：可以逆浓度差、耗能、载体对药物有选择性、单向性、转运能力有饱和性（同类药竞争性抑制）。*其它第一节体内过程

则解离度==10pH-pka

[A-][HA]*弱酸性药:HAKaH++A-

弱酸性药物在pH值增高时解离度、吸收

两边取对数:pH-pka=lg[A-][HA]二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境pH有关BH+B+H+

Ka

Ka=[H+][B][BH+]两边取对数:pka-pH=lg————[BH+][B]则解离度=————=10pka--pH

[BH+][B]即:弱碱性药物在pH值低的环境下解离型增加。*弱碱性药：当药物解离50%时,

10pH-pka=1=100

即：pka在数值上等于药物50%解离时溶液的pH值。10pka-pH=1=100

pH=pKa弱酸性药物：弱碱性药物:当pH=pka时，弱酸性药和弱碱性药均有50%发生解离。1)pka等于药物解离一半时溶液的pH值，它决定于药物本身的性质,与环境pH无关。2) 对于pka在3-7.5的弱酸性药物和pka在7-11的弱碱性药物，其解离度受环境pH的影响很大。3)强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因而都不受pH的影响。三、药物的吸收

1.口服吸收途径:

首关消除(firstpasselimination):口服吸收的药物经过肠黏膜及肝（门脉循环）时被灭活代谢，使到达体循环的药量减少。

指药物从给药部位进入血液循环的过程，该过程的速度和程度是影响血药浓度的重要因素。

转运方式:被动转运为主。

生物利用度(Bioavailability,F)：血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。是衡量剂型优劣的重要指标。血药浓度时间MTCMECABCAUC(血管外）AUC(血管内）

绝对生物利用度= ×100%

(AUC：Areaunderthecurve,血药浓度时间曲线下的面积)吸收速度:吸入,舌下,直肠,肌内,皮下,口服,皮肤2.粘膜下血管吸收

肛栓:直肠粘膜下血管吸收，存在部分首关消除

舌下含片:舌粘膜下血管吸收3.透皮吸收：脂溶性高的药物4.注射给药皮下(sc),肌注(im),静注(iv)5.气道吸入奎尼丁普萘洛尔酸性糖蛋白白蛋白洋地黄华发令脂肪酸安定碱性药物四、药物的血浆蛋白结合和分布1.药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合的意义:活性及转运能力暂时丧失。有可逆性、饱和性、竞争性，导致药物相互作用。华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令保泰松保泰松保泰松保泰松药物分布的一般规律

再分布现象(Redistribution):药物从血流量相对较多的组织器官向相对较少的组织器官转移的过程。药物的体内分布是不均匀的，有选择性。给药后一段时间，血液和组织器官中的药物浓度达到相对平衡（间接反映）。2.药物的分布

指药物通过血液和各组织屏障转运至各组织的细胞间液和细胞内液。分布过程使血药浓度降低，是药物自血浆消除的方式之一（另两种为转化和排泄）。表观分恐布容积陈（appa静rent恭vol驾ume画ofd吨istr扯ibut爹ion)指药物浓滋度在血液泪和组织间良达到平衡时，按日血药浓商度推算载体内药王物总量在理论上应占有的击体积。即粗达到平衡时血药浓植度与药物般总量的比孩值。Vd的数值可迈了解药物在体援内的分布情况：5L宁：血浆理容量；10-忽20偿L：细芒胞外液贩容量；40墙L：细估胞内、闯外液容出量（全码身体液撕）；100湖L以上者笋：药物集毕中分布于仔某一器官王。Vd的意义：不代表真用正的体积吉，仅为血构药浓度与成体内药量早的联系参徒数。普通成孟人体重港60k予g,总知体液3僻6L,愧血浆2蒙.5L盒,组织舍间液约轨8L，断细胞内日液约2跑5L。痒如di哪gox猾in的片Vd=隶600色L,为菌该药亲蓝组织性皮的表现莫。影响药物踩分布的因帽素药物与辨血浆蛋深白结合吓的%；器官血坡流量与闲血管通于透性；与组织声的亲和爪力；组织屏袄障：1)血机脑屏障2)胎博盘屏障五、药物成的生物转向化或代谢除少数系几种极他性大的辅强碱和之强酸性成药物之南外，大新多数药供物在体漆内均要竟发生一筑种或多崇种形式浅的化学唱变化，窜即生物转欺化。生物转葵化使大帮多数药继物的活性降低始或消失，亦有绵部分药料物活性证增强，膀还可形饼成毒性戏中间体纺。1.药愤物代谢的牵酶系催化酶主笛要有两类脊：专一性柳酶:胆碱酯酶倾、单胺氧驼化酶非专一访性酶：肝细胞明微粒体够的混合择功能氧扬化酶系敢统，主永要存在芦于肝脏匹的内质闷网，又昌称肝药卧酶。最主要的大肝药酶是细胞色仙素P4蹈50减（cy齿toc企hro拾me喂P45狐0,鞭CYP甘）酶系。证与药物池代谢密坐切相关姐的：C会YP1盯A2,窄CY脖P2A桨6,予CYP烫2C9燥,C仓YP2躁C19恶,C侄YP2竭D6,芦CY别P2E撑1,恳CYP歇3A4战。肝脏微粒对体混合功驴能酶系统两的主要组榆成和对药磁物代谢示吼意图P-450Fe3+P-450Fe2+DHP-450Fe2+-o2DHP-450Fe2+-o2-DHP-450Fe3+DOHDHe-e-o22H+H2OD

OHP-450Fe3+DH第一个钱e－从NA做DPH差-细胞弹色素P睁450宅还原酶捆传来；第二个e－从NAD昂PH-细傅胞色素P仰450还搁原酶或N唐ADH-锤细胞色素览b5还原酶途畜经传来。选择性低变异性架大被诱导或豪抑制诱导剂：巴比妥哲、乙醇慕、保泰乓松、苯将妥因钠敬、利福酱霉素、裙灰黄霉素草等影响对瘦象及后把果：洋地黄毒筛甙、类固钢醇、口服升降糖药、棋抗凝药代谢蹄加快。临床意船义：药物敏兰感性下亩降。抑制剂：西米替丁晋、氯霉素营、异烟梢肼、糖皮喂质激素等影响对象卸及后果县：安定类、苯桶妥因、绘口服降屠糖药、陷口服抗理凝药、三恶环类抗容抑郁药净、环磷已酰胺等超代谢减遵慢。临床意两义：药物毒扎性反应势增加。2.逢药物代惯谢反应蹦的类型包括两相狡反应第一相卵反应：氧化、羟疫化、还原裳、水解等。形成的药戒物代谢产巨物极性加芒大，活性吼降低或消贡失，但有番些原药经结此形成的欣产物活性托可大大增劣加。第二相反猛应：主要为结合反应药物分子举中的极性翼基团与体套内的化学后成分如葡目萄糖醛酸巾等经共价昼键结合，平生成易溶钓于水且极北性高的代貌谢物排出槐体外。六、药血物的排贡泄排泄或分飘泌器官:肾、肺性、肠、酬胆道、嘴乳腺、稿汗腺等乐。1.肾排泄:2.检胆汁排衡泄：抗菌药础有利于砍对肝胆季系统感铁染的治混疗。肝肠循拿环(he厌pato登ente貌ral狮circ符ulat鼠ion)枕的临床威意义：药雾物作用时滩间明显延桑长。第二节坡药代动力皆学基本概演念及常用参堵数计算当进入体叫内的药物迷较少且均川匀分布，贸机体的消库除能力未胀饱和，血哀药浓度呈恒比消除，则有:dC/d摸t=而-KC积分后得桶:摔C(t)企=Coe-kt,l旬nCt=lnC0-kt欣,义(lo驱gCt=l粒ogCo-K/2.3筋03.t)当血药浓钟度下降一角半时，即Ct=1防/2Co，t1/2=0.谊693/K（Ke为消除速壁率常数）t1/2：药物的血浆半沾衰期，即血浆晒浓度下降荷一半所需害要的时间劣。此时为湖常数。一、常用节药动学参租数及其意升义一级速率1.速要率过程一级消疾除动力经学按血药浓秧度定比消拼除特点：1）半衰期弱恒定，与血药常浓度高低回无关；2）停药亿后，约经5个t1/2，药物从咏体内消除托；按相同器剂量，t1/2间隔时间结给药，约禽经5个t1/2达到稳匙态血药榨浓度。①停药教后，At=A0•e-kt,k=0过.69询3/t1/2,t激=n错•t1/2At=A0•e-0.尺693唱•n=A0•(1/逆2)nn=5时，彼At＝3％倦A0②每隔令t1/2给药一锯次（喷A0），体内钥药量，At=A0（1－e-kt）=A0[1－(1/动2)n]当n＝5时，械At＝9疗7％A0当进入体蹈内的药物榴较大且均条匀分布，增机体的消皇除能力已堆饱和，血废药浓度呈恒量消除，仇则有:dC/d京t=朗-KC0,谊C(t滨)=Co-Kt,t1/2=Co/2K即药物的蜡血浆半衰呆期随着血分药浓度的李增加而延户长，容易企发生毒副唱作用，此赖为0级雪动力学。0级历速率0级消充除动力璃学按恒定捎速度定暑量消除有些药物波的主动转海运和生物漠转化符合川Mich剖aeli深s-me箭nten省氏方程式造:Km为米氏右常数,平等于反狭应速度宰为Vmax一半时社的药物奏浓度当Km>>C取时（小沿剂量）跌,体内药赛量远低物于机体摇消除能弹力,上轿式可写拨为:仍符合一级动力学过程；当C>>Km时（大剂量）,体内药量超过了机体消除能力,上式可写为:此时药物代谢速率与血药浓度无关按恒速进行，符合0级动力学过程。米氏消除绣动力学混合型速消除：侍高浓度桥为0级做；低浓喇度为一洪级。2.半看衰期(t1/2):=0凤.693围/K包括吸真收半衰悔期、消齐除半衰醉期、分经布半衰取期等。消除半间衰期是量确定给忘药间隔唉的重要仗因素。3.生笨物利用度神F4.表始观分布容睡积Vd5.清结除率（Cl新ear休enc肉e)CL=驴KeVd清除率C浆L并不是嫌实际的药流物消除速飞率，而是搁消除速率慕（RE）壤与血药浓踏度（Cs描s)之间迟的比例因消素（RE徒=CL•Css)携，是消除安器官在单雅位时间内脊清除药物复的血浆容丘积。是一煤个独立于涉给药剂量秋的药动学退参数，反胃映肝肾清城除某种药文物的能力徒，并受肝纤肾功能的添影响。利用清花除率C天L可计性算维持子稳态血该药浓度混所需的岸剂量D贸m，以设计合溉理的给药养方案。1.连续殊多次给药临床最常拆用的给药蒙方式是多纹次给药：敬固定剂量部、固定间覆隔。1）非静脉厦滴注时绕：在一级动摆力学药物壳中，当每友次剂量和绢用药间隔鸦时间均相锋同时，给斧药过程中状血药浓度霞可逐次叠观加，药时夹曲线先成贸锯齿型逐感渐上升。Ct=C0(1-e-kt),t以t1/2记时(作t=n*t1/2),则：Ct=C0(1-桨e-0.散693嫩*看n),即：Ct=C0[1-嫂(1/失2)n],求算体垫内药物复累积量当n=5糟时，Ct=97％C0一般需助5个半伟衰期，丸体内药笨物及血明药浓度茫由于积房诚蓄而逐茫渐趋向微稳态，访即达坪秤浓度。二、连续盐多次给药乌血药浓度娱的变化2）静脉滴注时：坪浓度，即稳态血浓度Css(Steadystateconcentration)为一水平直线。

Css目=FD尿/KVdT=t1/2FD/晌0.6制93VdT=1偶.44票t1/2FD/VdT式中找D--愈---滚-每次弊给药剂谊量，m显g/k袖g；T---嗓---用纠药时间间外隔，h2.多执次给药负峰荷剂量（遮DL）的确块定：⑴静假脉滴注费时：使静脉宜滴注开绢始时血岛药浓度惧已处于眨稳态血滋浓度，绪即Cs夺s。则给药斧DL=Ass皂=Css杀·Vd因为Vd咽=CL/睬Ke，菜CL·C条ss=R黎E（消除宗速度），而稳态时证消除速度昂与静脉滴径注速度相驴等，即R视E=甚RA及(滴注邀速度)笨，Ke址=0.啊693领