新药质量的基本要求

新药质量研究的基本要求

与注意事项

北京市药品检验所李慧芬前言

质量研究是新药药学研究中的一项重要内容，是在制备工艺确定之后制定质量标准以全面控制药品质量、保证临床用药安全有效的重要基础。随着国内有关研究指导原则的颁布和技术要求的明确，研究水平在不断提高，但仍存在一些薄弱环节。在此对有关物质和溶出度研究的基本要求作一介绍，并结合国内新药研究现状，对新药有关物质、溶出度研究以及质量研究与标准制定中需注意的问题谈几点个人意见，希望对大家有所帮助。内容提要1、有关物质研究基本要求与注意事项2、溶出度研究基本要求与注意事项3、质量研究与标准制定中的注意事项药品质量控制纯度：熔点、比旋度、含量测定等

一般杂质：无机盐、重金属、残渣等杂质：残留溶剂：一类避免使用、二类限制使用、三类；成分已知，方法通用有机杂质：原料、中间体、副产物、降解物、聚合物等，为未知成分，需研究建立方法，确定限度有效成分的释放：崩解、溶出或释放度

（制剂）需根据临床释药需求、体内外相关性考察，研究确定实验方法和限度。一、有关物质研究有关物质（relatedsubstances）是药品中可能存在的一类杂质。一般源自原料药或制剂的生产过程和贮存期间，这些杂质可能是已知的或已确定的(identified)，也可能是未知的或未确定的（unidentified）,包括合成的起始物、副产物、中间体、降解产物及试剂、配位体和催化剂等。有关物质研究降解产物由于放置时间过长和（或）光照、温度、pH或水的作用和（或）赋型剂和（或）包材密封系统反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的新的分子。ICH注意：降解物是有关物质中的一种，但与有关物质互不相等。

有关物质研究的基本要求实验方法：专属性强的色谱法（HPLC，TLC、EC）定量方法：已知杂质对照品法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法质控原则：基于安全性和GMP两方面的考虑。原料药：对工艺杂质和降解物等进行检测控制。制剂：重点对降解产物和制剂加工过程中产生的杂质进行检测控制。控制：杂质总量、重复出现的单一杂质，毒性杂质需严格控制

有关物质研究的基本要求ICH要求：1、提供方法学验证资料，证明其可靠性。用各种技术手段测定有关物质的含量，包括响应因子的测定等。2、对反复出现的含量大于或等于0.10%的杂质进行界定，明确结构归属。3、提供用于临床、安全性研究、稳定性试验所有批次试制样品的杂质检测的详细报告。

ICHThreshholdsfordegradationproducts

maximumDaillyDoseReportingThresholds<1g0.1%>1g0.05%maximumDaillyDoseIdentificationThresholds<1mg1.0%or50ugTDI,whichislower1mg~10mg0.5%or20ugTDI…>10mg~2g0.2%or2mgTDI…>2g0.10%maximumDaillyDoseQualificationThresholds<10mg1.0%or50ugTDI,whichislower10mg~100mg0.5%0r200ugTDI…>100mg~2g0.2%or3mgTDI…

>2g0.15%

TDI:totalDaillyIntake

Illustrationofthethresholds

rawresultreportedTDI

%result(%)

有关物质研究基本要求根据实际情况选择方法、确定条件方法学验证重点分离度：用破坏性实验样品、粗品、中间体等验证，考察是否能将可能存在的杂质分离开。灵敏度：以信噪比为3时的样品量作为最低检测限，考察该方法的灵敏程度。对试制样品进行全面的考察测定，提供数据和图谱。

....中国最庞大的数据库下载常见问题分离度验证不充分：破坏性试验因素不全，常忽略对光和氧化杂质的分离考察。缺少针对性：对工艺和结构相关的基本分析不足，对杂质的结构分析极为薄弱。质控不全面：对重复出现的单一杂质分析控制不够。

注意事项1、提高针对性1）全面查阅文献，了解该药有关物质的信息。2）根据合成工艺分析可能带入哪些副产物，包括手性杂质和光学异构体。3）从药物结构分析不稳定因素及可能产生的降解物、聚合物。如：ß－内酰胺结构的药物易开环、水解，聚合产生高分子聚合物，还可能生成异构体；喹诺酮类抗生素对光不稳定，还有手性杂质问题；酯键、醚键等易水解，有些取代基易脱落等等，均应有所考虑。

1、提高针对性NateglinideN-(反式-4-异丙基环己基碳酰）-D-苯丙氨酸有多晶型、多杂质（立体、光学）、降解产物问题nateglinide

原料药标准中采用三种色谱条件对有关物质、L-异构体和顺式异构体进行检测控制。XRD：控制晶型L-异构体手性柱，210nm检测<0.5%

甲醇-乙腈（1：1）顺式异构体C18柱，210nm检测,BPS(pH3.0)-乙腈（3：7）

<0.5%有关物质C18柱，210nm检测，单个<0.5%;BPS(pH4.0)-乙腈－甲醇总量<1.0%

甲磺酸帕珠沙星

日本富山化学开发，对固态和液态中光降解产物进行了考察；用

HPLC法分离出水溶液中产生的10种降解产物；固态产生的1个降解物。

固体光照后活性成分残存率：1天后78%分解物生成2.0%

242%3.5%

314%；4.0%

41%；3.0%

…

…

…

…

（国内已有多家申报，但研究资料中未见相关试验内容）2、合理选择试验方法HPLC：分离度好、灵敏度高、定量准确；可配不同的检测器，用于多类药物成分的分离检测。TLC：分离度较好，适用于限度检查，应有系统适用性实验控制分离度、灵敏度及定量。如阿齐霉素有关物质检查。GC：小分子、低熔点杂质的分离检测，如盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷的分离检测。其他：如凝胶色谱用于高分子聚合物的分离；EC等新技术和方法的应用等。原则：根据药物结构特性选择适宜的方法。盐酸头孢吡肟盐酸头孢旺吡肟E-异构体爱检查：HPLC法N-甲基吡常咯烷（蛋合成原壮料、降映解物）严：限度0.5%日抗基员采用HPL锁C分离，用拼电导检测挠器；国内精研究利用桶该物质熔雄点较低的胆特点，采呀用GC法分离检疼测，也是壳可行的。阿齐霉素TLC法检查有配关物质：对照（1）阿徐齐＋红愤霉素药控比制分离悬度对照（2）2％阿齐辆对照液捏限度餐对照对照（3）1％阿齐邮对照液叉限度食对照特点：恭对分离度朵、灵敏度辅有控制有不同返浓度的翁对照，签便于准魔确加和那定量。3、合理挺确定试率验条件色谱柱（仓填料）、症流动相、崖展开剂要胞通用易得流动相需：成分注从简，pH最好明确屋！检测波长：应根况据杂质肃而不是依主成分牧的吸收批情况确扶定＊。分离度验雾证：用粗纠品、中间械体和降解慕物。破坏间性因素记（光、热裕、酸、碱谎、氧化）竟要全面，强度要砖适度。峰纯度考刻察：采用四二极管阵屿列检测器走，验证分纪离是否充分。相应因滩子：必捐要时采粒用加校糊正因子幅的主成杨分自身家对照法定量检测波长有关物质岔与主要成圾分结构不辞同，紫外姐最大吸收懂波长和吸乏收强度不已一定相同睁。直接采用裳主成分的角最大吸收究波长作为丛有关物质袍的检测波这长不妥。应对杂慨质的紫翻外吸收辛情况和皇响应因战子进行牙考察测声定，根陷据测定咸结果确忽定检测软波长和抚定量方恐法。必要时对群短波长检浑测结果与劳主成分最叶大吸收波谷长处检测咱结果进行撇比较，确烂证结果的取可靠性。4、全面控苍制有关物碌质含量考察结太果尽可灿能详尽狭：杂质鬼峰个数皮、相对嫌保留时伤间、含痰量等，膨稳定性贼实验前耕后的变汇化情况崇。制剂辅料姜峰的扣除念方法应明惑确，且可别行。明确根亭据实际枯考察结功果，合蹄理制定棉质量标昼准：1、方法合恩理：杂质进对照品法若、主成分次自身对照教法（加或不加校影正因子扔）2、杂质浇总量限枪度要合巴理、可熄行。3、对重复挨出现的单训一杂质尽醒量明确归绞属，合理圾设定限度羽。手性杂质暗质控原则研究方亿法：单香用比旋啦度控制骂光学纯瓶度是不崭够的，烂应采用手性吩色谱法哲或手性肚衍生物众进行严果格的考峰察。稳定性坑：要检乡丰测手性暖杂质，太考察有西无外消河旋化发杨生。质量标准桂：应设立百合理的比闲旋度限度蹄。原则如府下：1、含量挨测定方颤法无立棕体专署遵性时需免设专属出性的手冤性杂质检肚查；2、制剂及欣贮存过程阁中有外消坛旋化的需盏设对映体乞检查；3、有外消亏旋体或对丑映体上市决的需设立阶体专署性正鉴别。二、溶匙出度、娘释放度基本概仆念溶出度或制释放度是贯指药物在垮规定的条压件下从一病定的溶剂珍中溶出或伏释放的速说度和程度压，是口服盾固体制剂橡质量研究忘与控制的冰一项重要惠指标。我猾国新药研欲究指导原闸则要求①水中难煌溶性药岩物制成石的口服钟固体制静剂、②因制剂处巡寿方与工艺载造成临床功疗效不稳扁的药物、③治疗量很和中毒羊剂量相号接近的芒品种应肺进行溶宵出度的捏检测和流控制；借肠溶制炒剂和缓谦控释制占剂则应生进行释谅放度检顺查。药物在贪体内的片基本情扁况半量食处物通过姥胃需20～60分钟；口服固秃体制剂烘在胃中照停留时逼间受多怀种因素洋的影响胶，一般魄视为约2小时。在小肠帖滞留时流间为1.5胞~6.胖5小时。消化道不菊同部位pH范围不同宣。缓控释果制剂、喝定位释亡放的制琴剂释放餐度试验晋须充分呀考虑体盏内外相驻关性，寺合理设挺定试验乔方法和截标准。溶出度试谜验基本原担则方法一法：布转篮法历，900～100挡0ml溶剂，100璃rp柄m二法：浆幻玉法，900～1000教ml溶剂，50研rpm三法：把小杯法样，100～250外ml溶剂，25～100r闭pm溶剂首选水衡、0.1m造ol/L匹HCl、缓冲液驱（pH3~舰8)，必要时可向加入适量岩有机溶剂绿（醇）或弄表面活性盐剂溶出度试菠验基本原湾则检测：UV、HPL具C、衍生比化－比雾色法等取样：常释制桐剂30～45分钟单湿点取样锄检测肠溶制怀剂：两溉点取样翅，酸中2小时后赚改用缓撕冲液缓控释饲制剂释预放度检情查一般宫不少于贵三点：第一点释额药约30％，控制炎药物有无巨突释；第二点魄释药约50％，体牢现制剂康的释药肚特性；第三点时释药80％以上，记控制药物笼释放完全确。溶出度号与崩解宇时限ICH：1、原料隙药在pH1.轧2~6.法8范围内郊溶解良旺好（剂醒量所需廊溶剂量冷小于250岁ml)，其快厚速溶出薄的制剂侵（在pH1.罢22.灯44.舰06.挤8,15分钟内锤溶出大材于80％）一秤般作崩棍解时限患检查即谎可。2、根据体钩内外相关下性试验建妇立标准；盼溶出或释开放度限度坑一般为X±10％，除易非生物渴等效性宴支持更螺宽的范册围。溶出度研怀究注意事泛项1、合理名选择方娇法、设嗽定条件2、注意方拒法的灵敏岛度问题3、样品溶按出行为要裁全面考察4、释药睛行为要之科学合穗理1、合理宫选择方拜法、设顶定条件不漂浮项的制剂纤一般采慈用浆法得；胶囊训剂多用请篮法，售如用浆陕法需防滤止其漂浩浮。操林作中注米意取样典点正确欲，以保驻证数据棉可靠。溶剂用量杆不宜过少满，一、二冒法溶剂量慎不宜少于500m译l，小规格惕制剂为满帖足检测灵废敏度要求守可采用小画杯法。溶剂的白选择原绍则如前仍所述，案在可能际的条件佳下应兼努顾经济疯、环保钞因素。肝加入表累面活性帜剂或有毛机溶剂弱浓度不窝可过高驳，应经漂试验筛崭选并尽饼量采用联较低的牧浓度。转速应师经筛选栋确定，好不宜过娇快。2、条件旧设定中粪注意灵亏敏度问水题试验条愁件不宜饶过强，颠应能检哨出不同掩制剂实辽际存在扭的溶出战或释放谨度的差先异。如HPL抖C流动相的饲选择应能登将不同组境分分离开辫一样。3、样品考你察要全面与国内令外上市兆药品的涌溶出曲康线进行崖对比考女察中应热注意：惧某一种预溶剂中迁溶出曲素线相似跌并不等腾于两制多剂溶出损行为完贱全一致桥。应进尼行全面股的对比膊考察，赤提供溶杯剂－时略间－溶龄出量三肝维溶出例曲线图乏，全面晃确证试消制品与叶上市药显品释药尼行为一烟致，以领保证生肚物等效胞。样品对比串考察要全流面例1：葡萄糖胃酸奎尼丁边缓释片原开发厂熟的产品BE与仿制赏厂产品BO在0.1葱mol蝴/L盐酸和0.1焦mol斩/L盐酸－pH7梢.4的磷酸盐埋缓冲液中麻溶出相似郊，但却生袜物不等效惨（BE大于90％，BO仅41％）。愚后来的闯研究考只察证明记两制剂门在不同感溶剂中祸溶出曲何线不完缺全相同旨，在pH5.柄4的缓冲液泪中溶出明糖显不同。Ber临lex聋`s丢Qui慰nag纳lut亮eD尚ura郑tab晨s溶出曲线Bola贵r`s控释片溶盖出曲线例2、茶碱插控释片Sear告le公司与Key公司的茶难碱控释片柏临床应用舍反映不同张，溶出度宇确有差异们：前者受税溶剂pH的影响妄不大，美而后者议在pH6以上溶出摄明显加快义。如下图灾所示：Sear浸le茶碱控释摇片三维溶樱出曲线Key茶碱控释团片三维溶菊出曲线4、释药包行为要茫科学合局理应结合尺临床治蚁疗需要冰和药物竭动力学怀特点合得理设计鲁处方和步释药行个为。有家的药物陷需要快巴速释放遍，而有握的却不格能太快代，需缓自慢释放伏，以避洋免血药宝浓度峰片谷波动击而产生矩的不良腔反应。国产格列素奇特片到剧格列奇特毅片II的演变便饶是一例格列奇健特片90年代初国炕内产品标绿准：溶出向度采用二价法以pH7.同4的磷酸盐榴缓冲液900萍ml为溶剂鼓，100转／分边；30分钟溶配出度限腿度为标酱示量的75％。多数探样品实际依测定10分溶出50％以上。格列奇眉特片溶遍出度比仪较进口片%国产片%5分1.84芦±0.2乓5尖66.9胳1±喷1.5610蹄2搅.96专±0.2粒3丝式6腊8.91创±1龄.7315芽3巾.24泄±0薯.55址70.犁69辩±3.蛙1030动3催.98绣±0监.44暗89.志46车±0.禾6945尺4腿.31以±0.5个6静9糟7.57肥±1.看6360居5撞.70尊±0.6蜜0妻9罢9.45泰±2.仁50格列奇特侵片生物利怨用度比较国产片熟进口片Tmax3.28部±1.1迹88.18控±4.隐29Cmax5.58答±2.4雕5立1.浮12±浸1.45AUC匆101融.47±煎41.3湖1揉3揪0.13抛±25.根33F捏100％29％国产与躬进口格捷列奇特肥片药时声曲线比么较格列奇晒特片II中国药典200泡0版收载络格列奇再特片II，溶出靠度采用热一法，述以pH8.刃6的磷酸鲜盐缓冲成液1000陷ml为溶剂缝，150转／分，1小时溶丢出度限硬度不得般过标示旅量的50％，3小时不得骑低于75％。尼莫地善平片三、质量蒜研究与标遮准制定中地的

注意参事项1、制剂棵质量研汉究应体写现剂型忧特点2、已有国币家标准药泻品质量研裹究要求3、实验窜操作要践正确以顶保证结习果可靠4、申报迅标准要蜓规范、少可行。1、制剂箩质量研惰究要体纽奉现剂型懂特点制剂质量额研究一般妈都包括性孟状、鉴别继、检查、韵含量测定诱等内容，缺其中检查腊的项目和菠内容与剂笼型密切相潮关，研究业中需全面皂考察；药蜂典制剂通作则未收载姥的剂型质吵量研究中衬更需根据脖具体情况翅进行。例如：校口腔崩往解片的款崩解时灰限检查液体制剂槽的冻融试努验口腔崩解矿片的崩解硬时限Ora相lly座di炮sin凝teg马rat咳ing零ta秧ble爬ts剂型特图点：不需水闸或仅用少阵量水，也聚无需咀嚼竹，置于舌才上，遇唾闯液迅速溶忽解或崩解愚后，借吞想咽动作入阴胃起效的悠制剂。基本要求：口感良丘好，快速亡崩解后无捞砂砾感，粮对口腔粘目膜无刺激防性。崩解时限检查条顾件：尽丑量模拟盘口腔条望件1、少量鬼水：模购仿口腔它唾液量世（2ml）2、时间尸短：数饥秒～几贪十秒试验装置峡：多种多畏样，尚递难以统妨一；最好与壮志愿者孔试验数狐据为基截础进行苦比较确句定质控兄标准。难溶性药活物仍需进夜行溶出度柳考察，必惭要时订入稍质量标准冻融试汉验药品：易蜻发生物相敲分离、粘彩度减小、同沉淀或聚姨集的药品护，如大容类量注射暑液等目的：宁考察药血品在运呈输和贮茅存过程诸中温度核变化时丸质量是否会受凝影响。冻融试验赴方法简介药物类型实验条件实验时间循环次数温度范围在冰点以上的2～8˚C两天，40

˚C两天3次可能暴露于冰点以下的药品-10～-20˚C两天40˚C两天3次吸入气雾剂冰点以下～40˚C（75～85％RH）每天3～4次，每次6小时6周需要冷冻保存的制剂在微波炉或热水浴加速熔化2、已有显国家标浅准药品闪的质量糟研究国家药品低标准：包括中资国药典首、药品渣注册标仿准（批握给注册高人的特定药品市的标准付）和其茶他标准居（原卫移生部药欢品标准原、SDA局颁标准惕、地标售升国标舅药品标择准等）已有国家势标准药品即国内践已上市东的药品冒，包括努进口药内和国产弓的药已有国带家标准花药品的没质量研愚究：仿制药品委，并不是祖仿制标准它。应与上熄市药品猾进行全笨面的对价比测试结合工婆艺进行师相应的坛质量考初核分析白，以已有浴标准为律基础，升必要时疏进行修者订、提丝式高和完渣善。药检所复狡核检验：应当按照紫国家药品姿标准进行躁检验，并根对由于工隆艺改变而嫂导致的质磁量指标变田化进行全葬面分析，展必要时可丛要求申请脊人制定相朵应的质量挥指标，以揭保证对药吹品质量的裹可控”（155条）3、质量研钓究的规范墙性药检所迟注册检也验1、按照申槽报标准对促样品进行斑检验并出息具检验报列告书。但赠不对申报旱标准进行护修订和规境范化整理妇，也不再踏另行出具防修订后的街质量标准踢。2、对申报挑标准的检饺测方法的屡可行性和喂可靠性进岗行验证。3、对研制胖单位申报帮的质量标拴准进行审缩慧核，就标武准的完善驾性及药品逐的质量可桑控性提出揪复核意见锹。复核检验茎常见问题方法不可若行反应现象偿不符限度不宿明确，麦无法出沸报告书存。限度不以合理检测项村目不全样品检谢验不合涌格……有关退审末的规定药品注册箭管理办法身规定：1、药检示所认为荷申报的亲质量标固准无法革控制药托品质量霸的，申数请人可努以要求猫撤回。伯未撤回概的，SDA审核认定浪后予以退拌审。2、样品检晶验不符合难申请人申责报标准的龟，经SDA认定后晨予以退宾审。研制单矮位对质祝量标准析要承担洞更大的广责任。3、质量研种究的规范利性1）实验遭设计要蝴协调合不理溶剂的欧选择：向要合理晌，避免率杂乱、宜随意取样量：鬼要有代表自性，与实暮验精度相割适应样品浓辽度：应衰满足检寨测灵敏启度与准亲确度的摇要求；试药试开剂：尽先量采用丘通用、遥易得的鬼（药典贺附录收忍载的）；救殊试剂钉需注明筐配制方脆法。质量研究盛的规范性2）基本详概念要秀清晰澄清度：与浊搂度标准称液比较融评价供判试溶液西清澈或完混浊的程度；暑浅于0.5号浊度标域准液的为“澄清”澄明度：对溶液拨中纤毛、粮白点、色嫩块等异物皆进行计数按干燥品圣计：除去水、干挥发性溶遍剂按无水徐无计：除去结查晶水和推吸附水质量研究陷的规范性3）实验操勉作要正确微生物籍限度：公阳性对雹照、阴语性对照抗菌药物暴的微生物带限度检查溶出度检杰查：样品棵数、取样拍位点、供淹试液的过童滤（滤膜有无吸附培影响）、谷稀释等残留溶绑剂检查现：选用三的溶剂垄应能使店样品完丑全溶解实验中异斜常情况应懒及时发现山认真分析惕及时解决乖：注意主识药与辅料漠及包材相嚷容性的考赴察（依托殃度酸、替谨莫唑胺胶横囊）质量研妻究的规漏范性4）质量忍标准要薄规范可牙行基本格式庙：药品名斗称、分子台式、分子铁量、性状侮、鉴别、蛛检查、含携量测定、增类别、规增格、贮存文字表达疼：要严谨仙规范限度值王的精确房诚度：“90~休110装%”不等于“90.军0~1丸10.岸0%”总体协药调：注哗意性状封与溶液胡的颜色妙的相关铸协调制剂有躺关物质以检查中谅如何扣摔除辅料肢峰应明例确化学鉴别引反应的颜私色、滴定姜终点颜色兆的变化要斥正确质量标准城的规范化含量限度原料药：按“无水物”和按“干燥品”计算不云应混淆李。抗感染药薯有的按活杂性成分计偶，单位不获同。其他：倒应与已森经上市岗的原开嗽发厂的我一致。质量标狸准的规迹范化性状宜外匹观、臭未、味及首一般物膏理稳定轮性情况蝇列于一圈段，中权间用“；”隔开。色：白－土类白－微背黄－淡黄缩慧－浅黄－总黄，无明显篇界定的敞两色间我用“至”（to)表示范瞧围；臭：嗅觉炕感受。味：口脱尝到的锣味。可虚根据文牙献报道沙经实验使确认，切勿随意持罗列。质量标准签的规范化制剂：规芽格计量成隐分与原料兴药成分不信同者要特撤别说明，凶如：本品含甲厅磺酸帕珠终沙星按帕侨珠沙星（婚分子式）俭计，应为皂标示量的90.降0%~倘110梯.0%质量标端准的规脸范化有关物电质检查—HPL达C法对照溶液纷浓度最好炒与限度一驳致或为整甜倍数；调节灵敏沸度：使峰偷高约为满圈量程的20％；限度表达怀：供试品般溶液色谱舱图中单个曲杂质峰面喉积不得大鼓于对照溶肺液的主峰舞面积（1.0监%)；各杂咱质峰面咱积之和导不得大功于对照刊溶液主械峰面积伶的2倍(2.0私%)。质量标振准的规振范化