新药研发过程及项目管理课程

新药研发过程及项目管理正大天晴顾红梅提纲一、研发流程及项目管理二、药学研究及管理原料药研究制剂研究质量研究三、正大天晴研发管理制度简介新药研发流程临床前研究(GLP)临床研究(GCP)工业化生产(GMP)申报临床申报生产两报两批以化学药为例项目启动合成路线确立制备粗品、小试样品和精制品实验室放大车间放大申报临床批临床申报生产处方工艺研究车间放大申报临床批临床临床试验申报生产批生产批生产处方工艺研究小试样品试制车间放大申报临床批临床生产临床样品申报生产项目启动合成路线确立制备粗品、小试样品和精制品实验室放大生产临床样品用原料药制剂研发药学研究流程图原料药研发全过程：质量研究研发项目管理药物研究院南京研究所连云港研究所质量管理部项目发展部化学部制剂部分析部中药室新药筛选室生物药物室化学1部化学2部分析部制剂部共建实验室博士后工作站植化室生化室注册事务部医学事务部药理事务部科研管理办公室组织机构吸入送药中心氘代药物中心立项调研该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机会。该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否适应、技术能力能否达到等。该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支等。整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部）批准立项课题组成立课题组成员组成及分工课题协调人:原料+制剂课题负责人：原料或制剂课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、药理毒理监查、临床监查等等课题组成员备案课题协调人工作职责建立并逐步完善课题小组制订研发计划组织实施：直到生产上市，至少6批全过程监督管理合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移等等。研发计划及实施课题组成立，制订研究计划着手准备申报资料质量标准形成初稿申报资料基本成型申报资料最终定稿（召开全体会议）收到补充资料通知课题遇到问题课题组会议季度任务目标管理课题组制订季度计划部室负责人汇总批准计划个人制订计划总结本季度工作自我总结评价部室主管评价激励制度：弹性业绩考核技术资料的审查课题组成员部室负责人原料/制剂负责人总协调人注册事务部：形式审查质量管理部：技术总监原料药研究原料药研究内容工艺开发中试放大工艺验证质量研究及质量控制工艺开发路线设计查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构；对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可控、操作简易、便于工业化。工艺参数研究以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段，对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、压力、时间等进行优化；对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、残留杂质情况等。打通合成路线参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段，按照设计路线得到各步中间体和终产品；通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为标志，确认路线是否打通；根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺优化方案。中试放大过程控制和杂质谱分析在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立和完善过程控制；杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析；过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。质量研究与质量控制杂质制备在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或主要降解杂质，应优先制备；杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制备、破坏分离纯化制备。盐、晶型和粒度亏研究1.1类新药需坊对成药的盐进行研究，外根据生凯物利用巾度研究哲结果，颈确定拟怎开发的盐。对药物的剃多晶现柏象进行蜘研究，乡丰并和原帖研上市逆晶型进雨行对比温，对拟菜定开发冠晶型的宣稳定性勇进行研粉究。口叔服难溶迹性固体钢制剂，暂尤须关非注。根共据制剂剑处方要县求，对阻粒度进俘行控制们；晶型的逝主要影酱响因素摇包括：灿纯度、手溶剂、柜温度、蚊搅拌。申需找到烘最佳的竿工艺结演合点，过稳定制胁备所需模晶型；粒径：会影响原料药矿的均匀共度，一币般应为哥分散的行粉末。疤根据制油剂处方堵工艺的巾需要，干有时需士要进一救步加工愿成具体刘粒度。样品检排验和杂并质追踪恰：样品首砍次送检送检人毁员需提缎供反应恐物料平瓶衡方程企式，分椒析人员果根据反邻应物料阔平衡方胶程式开悲发分析骆方法；送检人讨员需提涂供样品礼的溶解乖性、酸族碱中的光稳定性等基本信息，分析人借员需对样军品的待测刻溶液稳定窜性进行初肥步研究。起始原蝇料外购起议始原料方，需提垄供检验作报告、制备路线、中论间体和粗跪品，以便被于分析人重员开发分岛析方法。杂质追荐踪基本确立六申报路线惯后，工艺稻人员需按俗步骤提供飞反应原料臣、反应液肌、粗品、弹精制品、佳精制母液超供分析，以确定睁工艺过余程的杂秒质衍化史和去除饶途径，柜并列表病总结。漂对单杂史大于0.5%，并在免下步发师生转化士的杂质还，必须馆解析其武结构，调推测并棒验证转追化途径温。杂质限度吴研究按步骤准对杂质完限度进悠行研究孝，至少庭提供一矿批限度直以下的援样品进市行工艺抬研究，遍以提供什限度制毒定依据糟。样品制备餐和使用：精制工膏艺终产品不睬仅有关物土质要求合辜格，同时孟含量、溶嘉剂残留、绘晶型、炽攻灼残渣、值干燥失重面、重金属眉等均要求痰合格。需泄合理设计稳精制工艺收流程，一推般包括溶茅解、吸附跑、过滤、怠结晶、干侨燥、粉碎斤等步骤。艇应明晰每另一环节所拖去除的杂距质种类或屡目的。终产品碗的精制原则：通过合理设计姨，有效去删除各种杂屈质，获取附符合药用篮要求的终损产品。样品制肌备按拟定舰申报路悲线和工窄艺制备样品样品检验样品使逗用前，诞必须经脖过HPLC、GC等检验，关键质量指标溪合格后方请可交给有播关部门使漏用。样品统计需按项目请分类列表荡统计样品豆信息，包拢括批号、阿批量、检柏验报告、报使用量、婶剩余量、晚使用部门版、使用日烈期等信息莫。工艺验证制订工皂艺规程设计工艺种验证方案连续生产忍三批制剂研帖究处方开发鼓过程按药物性竿状分固体制剂液体制斜剂气雾剂半固体痕制剂……按给药途研径分口服注射外用……以口服固暖体制剂(仿制)为例选择剂型聪：原料药基本性质患：化学名阿称结构式删分子式分较子量性状民、引湿性质、生物药包剂学分类……..用量（判规格）晶型溶解度：黎不同PH粒度稳定性辅料相容松性处方工肆艺开发辅料筛选馒：粘合剂烤、崩解够剂、增船溶剂、韵润滑剂街、包衣皱成分型号、用埋量粉体学如性质比认较：休市止角、鞭堆密度咸、振实营密度、肯压缩指凶数、豪馋斯比、猴可压性日、中间基体含量出均匀度溶出度窜比较：轿溶出曲厦线初步确苦定处方我、制法实验室样议品与参比税制剂溶出幅曲线相似爹度比较处方工艺端再调整溶出曲线再比较详：相似因子高话于50，差异师因子低效于15。确定工艺中试工姨艺中试放大洁制备多批次聪比较（宅与参比想制剂）有关物臂质溶出度含量杂质谱溶出曲线脾：四种赛溶出介埋质对原辅喊料的要瞒求保存好发组票复印件宪；供应商审堤计报告，极注册证；质量标准，或进口慰注册标准蠢；批号、厂家检验报告自检，自上检报告；领发料做好煎记录直接接触渣药品的包朵装材料保存好杀发票复叮印件；供应商采审计报有告，注箩册证；质量标躺准，或进口鹊注册标准澡；批号、厂家检验报菊告自检，自玻检报告；领发料咏做好记灯录仪器设备设备和仪器，专人批管理，乡丰运行状终况良好耳；使用时做塌好记录成品储存议及使用成品仓库跌，储存条贺件，需经近过稳定性艘考察做好成品稠入库及使壶用记录，颈批号、规兰格、入库吹数量、领油用量、剩友余量。包装材料、吩包装规份格与将摘来市售递规格一缺致参比制则剂保存好然发票复岗印件；内、外带包装完界整；参比制剂的师数量满狗足实验贱需求；参比制剂的批免号、规格览、生产厂厅家等信息阶及时记录保存好参比制嘱剂说明书稳定性唐试验设计试验昆方案：试挣验温度，夺湿度，考士察时间，累取样点，泼取样数量旺，考察指哪标等检查恒温恒湿箱葡的温度存及湿度闷是否符女合要求泊，是否扶有报警尿系统；样品放乞置前做并好稳定援性试验街记录：样品批号、杨试验时量间、仪器设备、检测翼数据等；试验过件程中，循保存照片、奔图谱信息；做好留取搁样记录；质量研究原料质押量研究盈过程项目启动交流和查偏阅文献，址初步了解原料晶型、杂质亚等相关情况试验材料准备合成路线确立初步摸索检测条件：HPL浇C、GC起始原料鸣、中间体夺、杂质的语跟踪、鉴定、嚷纯度等。制备粗品薯、小试样跃品和精制驰品优化检锄测条件锦，参与根过程跟特踪、鉴鼻定、纯腊度；确定晶型和其彼它理化性催质；初步研究物理料、中泽间体、胸粗品，浆成品杂星质谱；初步影响因素虾试验，了星解稳定性鹿和降解杂帜质。制剂：进行处准方开发（研法究内容略狂）原料质狱量研究佣过程实验室暗放大再优化检测哄条件，检测样品，需颤符合要求；初步稳定性凭试验，鸣预判稳季定性情皮况符合员预期。进一步研究杂睛质谱；仿拟定物址料、中恢间体、叙成品、通对照品栗标准。制剂：路进行中距试处方谅开发（后研究内四容略）到。原料、制钩剂质量研究过程车间放仆大检测物料、星中间体厚和成品；根据测定结果映充分分析趣，进一步称完善相关座质量标准反。选择连续惜放大三批进行稳定蚀性试验。制剂：普进行工劣业化生升产工艺穷开发，确定生产遣工艺参数，进博行稳定性配试验。（评研究内容略）申报临满床完善试验饼和质控项谎目，总结绪申报资料种，经研究超院内部规赠范流程审慈核后申报捞；部分项显目申报后此可能有补薪充试验。批准临床/生产临床样品戚用原料药配合检验转中心检验拉和结果分套析。申报生吗产根据临床批件敏相关要求，结犬合临床样畏品，报产样品的治质量情泉况，稳趟定性试芝验情况碗，查阅拾最新文坚献，补树充和完善相关质茅量研究费试验。重新完善标准朗，总结报留产资料；与检验中峡心进行逢方法转移；与生产车懒间、技术怒部门合作浙完成工艺详验证现场考核后很配合省狸所标准督复核和溉样品检配验。质量研究砖基本要求及时做好服记录：完佩整、规范注；仪器：按启规定定期升校验，电并子图谱保售存好，定嘴期备份，都做好使用诱记录；对照品：脚统一管理凑，并按照成规定条件叙储存；标劫准溶液和面试液按期青标化；做盏好取用记捆录；方法学太验证：产要求完乳整、规剖范。正大天纱晴研发称管理制脸度管理制霸度分类类

别代号类别代号综合管理类ADM实验仪器类EQM动物管理类ANT人员管理类HRM档案管理类ARC健康、安全和环保HSE计算机技术和软件验证CSV实验方法及工作流程类MET实验记录、原始数据处理和计算DAT样品安全和监管SAM综合管挑理类ADMSOP的制订磨、审核子、管理实验室陡安全卫都生管理物料采趣购管理合同管勒理固定资琴产管理…….滚.档案管理ARC档案管理贱部门职责档案管理掀办法电子档涛案管理实验记录、表巩格编号和计算DAT实验记激录本的文领取和绩管理检验报告疯书管理常