降脂药的分类及他汀类药物新进展

降脂药的分类及他汀类药物新进展第1页，共42页，2023年，2月20日，星期四血脂与血脂失调降脂药分类他汀类药物进展多效性安全性CompanyLogo第2页，共42页，2023年，2月20日，星期四概念血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸CompanyLogo第3页，共42页，2023年，2月20日，星期四脂蛋白CompanyLogo第4页，共42页，2023年，2月20日，星期四脂蛋白的组成脂蛋白分子大小(nm)化学组成(%)FCPLApoTGCECM80-500252883VLDL30-8071895412IDL25-30919172233LDL20-2592222641Lp(a)2691834336HDL21062844418HDL3832555314CompanyLogo第5页，共42页，2023年，2月20日，星期四LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织脂蛋白的生理功能CompanyLogo第6页，共42页，2023年，2月20日，星期四高脂血症血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,称为高脂蛋白血症。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议采用脂质异常血症,并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。CompanyLogo第7页，共42页，2023年，2月20日，星期四高血脂的危害脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓

TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎CompanyLogo第8页，共42页，2023年，2月20日，星期四降血脂药分类胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)多烯脂肪酸类(鱼油类)天然药物类CompanyLogo第9页，共42页，2023年，2月20日，星期四树脂类降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。代表药物烤来烯胺CompanyLogo第10页，共42页，2023年，2月20日，星期四烟酸类降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。代表药物烟酸、阿司莫西、烟酸肌醇酯CompanyLogo第11页，共42页，2023年，2月20日，星期四贝特类降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。代表药物氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、益多酯、吉非贝齐、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特CompanyLogo第12页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。代表药物洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀CompanyLogo第13页，共42页，2023年，2月20日，星期四鱼油类降脂机制：抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。代表药物多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康CompanyLogo第14页，共42页，2023年，2月20日，星期四脂质抗氧化剂降脂机理：降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。抗氧化作用：本品有显著的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。代表药物普罗布考CompanyLogo第15页，共42页，2023年，2月20日，星期四天然药物类燕麦片荞麦片山楂丸亚油酸橡胶种子油蚕蛹油月见草油藻酸双酯钠绞股兰总甙片CompanyLogo第16页，共42页，2023年，2月20日，星期四

他汀类药物新进展

第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物学家AkiraEndo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。CompanyLogo第17页，共42页，2023年，2月20日，星期四代表药物药物名别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)美降之

罗华宁

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服。氟伐他汀(fluvastatin)来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀（Rosuvastatain）可定10～40mg/d,每日一次CompanyLogo第18页，共42页，2023年，2月20日，星期四结构OHCH3CH3H3CH3COHOSimvastatinH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOPravastatinCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOLovastatinHH3CHNO*Na+CH3CH3FluvastatinCerivastatinNNHCCH3OCH2CH3AtorvastatinOCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na++OCH3CH3NO*Ca++OOCompanyLogo第19页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀药效基团OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R,5S)亲水的磺酸基团相对亲脂性*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*

logDatpH7.4CompanyLogo第20页，共42页，2023年，2月20日，星期四药动学特点广泛首过代谢，生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄主要通过P450酶系代谢高蛋白结合率药物相互作用广泛CompanyLogo第21页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物体内处置比较（1）

品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率>95%98%>98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％）代谢物β-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化β-氧化3-α羟基异构体3α、5β、6β三羟基化合物均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性CompanyLogo第22页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物体内处置比较（2）

品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时<3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/KgCompanyLogo第23页，共42页，2023年，2月20日，星期四多效性

他汀类药物多效性的含义及原理

主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于LDL-C的降低所发挥的效应。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类的合成。异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。CompanyLogo第24页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在肺动脉高压中的应用

他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。基于此基础，Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗。辛伐他汀剂量从20mg/d增至80mg/d，随访1～3年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用，故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。CompanyLogo第25页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在心力衰竭中的应用

充血性心力衰竭(CHF)治疗的基石是阻断神经内分泌失调，而他汀类药物通过抗炎、改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经体液因素等对心力衰竭产生作用。一系列的研究发现，他汀类药物能够降低CHF的死亡风险，增加生存率。Val-HeFT研究的5010例心力衰竭病人中，1602例使用他汀类药物，其中18为非缺血性心力衰竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物明显降低了病人的死亡率(17.9%

VS20.3%，P=0.029)。PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分数(LVEF)<30%]病人中有134例服用他汀类药物，经过平均15个月随访，他汀类药物组病人死亡危险降低42%。校正年龄、性别、糖尿病、吸烟、

心力衰竭病因、射血分数及心功能分级等因素后，他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62%。随着基础和临床研究的不断深入，相信他汀类药物会在CHF的治疗中起到越来越重要的作用。CompanyLogo第26页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在抗心律失常中的应用

Mitchell等评价了他汀类药物在预防冠心病病人室速/室颤(VT/VF)复发方面的作用，所有病人随机接受抗心律失常治疗和植入自动复律除颤器(ICD)治疗，在此基础上未服用降脂药物与持续服用他汀类降脂药进行比较，研究结果显示，与未服用降脂药组比较，ICD组联合应用他汀类降脂药后VT/VF复发减少了40%，全因死亡(all-causemor-tality)下降36%，心脏死亡减少39%，说明他汀类药物具有抗室性心律失常用。Ozaydin等将48名房颤持续48h，拟行电复律的病人随机分为治疗组(阿托伐他汀10mg/d)及对照组，治疗3个月后停用抗心律失常药物，比较阿托伐他汀治疗与对照组治疗对减少电复律后房颤复发的影响。结果表明，治疗组有3人(12.5%)复发颤，而对照组为11人(45.8%)，说明阿托伐他汀能够减少电复律后房颤的复发。关于他汀类药物的抗心律失常作用的机制尚不清楚，目前考虑可能与他汀类药物改善心肌缺血，改善内皮细胞功能，抗炎抗栓，改善心肌细胞膜功能，改善跨膜离子通道的性质有关。CompanyLogo第27页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物有益于肾功能改善

近年来研究显示，他汀类药物能降低尿蛋白，延缓肾动脉硬化的进展，对肾脏有保护作用。这一作用除了通过降低血脂带来的间接益处外，还与抑制系膜细胞增殖，抑制炎症因子表达及减少细胞外基质沉积有关。另外，几项大型的药物临床研究也表明，他汀类药物有助于改善动脉粥样硬化病人的肾脏功能。希腊阿托伐他汀与冠心病评估研究(GREACEStudy)发现，在1600名希腊冠心病病人中，平均每日服用24mg的阿托伐他汀能够降低冠心病的总死亡率和冠心病事件。该研究的显示，长期积极的他汀类药物治疗能够明显地改善肾脏功能。在704名未接受他汀类药物治疗的病人中，“常规”治疗组中肌酐清除率增加4.9%，而在使用阿托伐他汀强化治疗组中肌酐清除率则上升了12%。在心脏保护研究(HPS)中，在随访4.6年后所有病人的肾功能都减退了，但辛伐他汀显著减缓了这一趋势。

CompanyLogo第28页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在骨质疏松方面的作用

Scranton等对91052例患者进行研究，其中28063例采用了他汀类药物治疗，2195例使用非他汀类药物降脂治疗的，其余没有进行降脂治疗，最终结果表明他汀类药物治疗组较未接受降脂治疗组骨折风险下降了36％，较非他汀类药物降脂组下降32%。Rejnmark等在病例对照研究中发现，他汀类药物可以减少各种骨折的发生，尤其是髋骨骨折，随他汀类药物使用剂量的增加而降低。

Ghosh-Choudhury等发现洛伐他汀可以通过增加骨形成蛋白-2的表达促进成骨细胞的分化。

Soloon等的研究同样支持使用他汀类药物与较高的骨密度相关。

尽管动物实验和人的观察性研究都肯定了他汀类药物在降低髋骨和非脊柱骨折风险方面的有益作用，但针对人群的前瞻性研究表明他汀类药物的这项益处没有想象的那么明显。所以今后还需要前瞻性随机对照试验来进一步证实该问题。CompanyLogo第29页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在肿瘤防治中的作用一项对483733例退伍军人的回顾性病例对照研究表明，采用他汀类药物不仅可以使肾细胞癌的发生率明显下降48%，而且患有肾细胞癌的患者可有效减缓疾病的展。研究表明，辛伐他汀和氟伐他汀均可明显抑制MCF-7(人乳腺癌细胞系)细胞增殖，而对MCF-10(正常乳腺细胞系)细胞无作用。乳腺癌患者病情得以控制后，开始他汀类药物治疗可以减少乳腺癌的复发。Platz等的前瞻性队列研究发现，虽然使用他汀类药物不降低患前列腺癌总的风险，但可以降低晚期前列腺癌的风险。但也有反面的观点：Alsheikh-Ali等认为他汀类药物的降脂幅度越大，患肿瘤的风险也越大。Boudreau等认为他汀类药物的使用与乳腺癌和结直肠癌风险间并无相关性。Chan等也认为，采用补钙与他汀类药物治疗的实验证据仍然不足，以致于目前尚不能承认上述治疗对直肠癌有预防作用。

CompanyLogo第30页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在脓毒血症防治中的作用前瞻性研究表明，入院早期即使用他汀类药物可以减少严重脓毒血症的发生率和ICU的住院率。他汀类药物在此方面的机制可能包括：抑制白细胞和血管内皮细胞之间的相互作用，防止毒素所致的细胞损伤并改善内皮功能。Horn的研究表明辛伐他汀可以有效抑制金黄色葡萄球菌侵入宿主细胞，这种抑制作用可能是通过调节类异戊二烯中间产物代谢实现的，而葡萄球菌是脓毒血症中较为常见的病原菌。他汀类药物的使用可以减少慢性肾病透析患者住院期间发生脓毒血症的风险但Chua等认为他汀类药物的使用和降低脓毒血症发生率间的因果关系还不能建立，目前还不能推荐他汀类药物用于预防和治疗脓毒血症。

CompanyLogo第31页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在自身免疫性疾病中的作用

他汀类药物可能对自身免疫性疾病有益，如类风湿性关节炎、糖尿病、银屑病、炎症性肠病等。其主要机制可能与调节T细胞的增殖、分化和激活有关。在关节炎大鼠模型中，辛伐他汀可抑制该病的进展，他汀类药物可抑制滑膜增生和软骨的破坏。他汀类药物的免疫调节作用还可使接受器官移植的患者从中获益。尤其是接受心脏移植的患者，他汀类药物可以提高生存率并减轻排斥反应。但是，他汀类药物在治疗异体肾移植中的效果则存在争议。Lentine等分析了5个关于他汀类药物在异体肾移植随机临床试验中的疗效，其中2项小样本研究表明他汀类药物可明显减少急性肾移植的排斥反应，而另3项则没有发现此益处。

CompanyLogo第32页，共42页，2023年，2月20日，星期四他汀类药物在阿尔茨海默症治疗中的作用

法国里尔大学在一项长达3年的研究中，使用最普通的他汀类药物制剂给与342名阿尔茨海默病患者服用，结果证实：绝大多数老年痴呆症患者在坚持服药后智力有所恢复，一部分人甚至重新恢复了记忆力。日本学者也研究发现，将他汀与鱼油制剂配伍服用，则对老年痴呆症的疗效更好。

NEWCompanyLogo第33页，共42页，2023年，2月20日，星期四安全性

他汀类药物的多效性使其逐渐向各个治疗领域渗透，但在学者尝试将他汀运用于各个领域的同时，则意味着将会出现更多的合并用药，势必会增加用药风险，如何趋利避害，避免不可预料的风险，值得人们思考。

CompanyLogo第34页，共42页，2023年，2月20日，星期四

1997年，德国拜耳公司将独立开发的降血脂新药Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美国市场，因其降脂效果很好，当年，即开出了200多万张处方。正当拜耳信心满满地准备与美国制药巨头放手一搏之时，意想不到的事发生了。在2001年，美国FDA药物不良反应监测中心接到全美各地发来的有关Baycol存在严重不良副作用的多起事故报告，在美国服用这一降脂药的病人中，共计发现有400多例横纹肌溶解症，其中31人不治身亡。之后，拜耳主动将其撤出国际市场。引起世界震惊的横纹肌溶解事件并非因单纯使用Baycol所引发，而是美国和欧洲一些医生为了能以最快的速度将患者的血脂降下来，而将另一种降脂药物吉非罗齐与Baycol合用，从而加剧了后者的横纹肌溶解副作用。拜斯亭事件CompanyLogo第35页，共42页，2023年，2月20日，星期四诱因：合并使用贝特类降脂药——吉非罗齐。死因：发生严重的横纹肌溶解症，当肌溶解物质堵塞肾小球或肾小管时，可引起急性肾功能衰竭。解密：西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症死亡数仍为3.6/100万处方，比其他的他汀类药物高10～50倍，并且60%的死亡病人使用了西立代他汀的最大剂量(0.8mg/dl)。体内药物浓度越高，发生横纹肌溶解的几率越高。事件的罪魁祸首

——相互作用：

代谢酶（CYP2C8）：吉非罗齐为CYP2C8抑制剂，而西立伐他汀主要由CYP2C8介导代谢，合并使用使西立伐他汀血药浓度大幅度升高；有机阴离子转运肽（OATP2）：吉非贝齐抑制了有机阴离子转运蛋白OATP2介导的肝脏对西立伐他汀的摄取，减少首过效应，使药物浓度升高。拜斯亭事件解读CompanyLogo第36页，共42页，2023年，2月20日，星期四

虽然目前他汀类药物造成肝脏和肌肉不良反应的作用机制仍未阐明，但大量的分析表明，这类药物的不良反应发生率与其血药浓度密切相关，他汀类药物单独应用时的耐受性良好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀，因横纹肌溶解导致的死亡病例发生频率分别为每百万处方量0.19、0.12、0.04和0.04，氟伐他汀尚未发现因横纹肌溶解致死的病例报道，只有西立伐他汀的死亡率达3.16。有报道指出在美国根据长达12年时间的统计中，横纹肌溶解事件共计3339例，其中约58％的病例与其它药物的联合应用相关。事件引发的思考——药物相互作用CompanyLogo第37页，共42页，2023年，2月20日，星期四已报道的相互作用方式：蛋白结合率：他汀类属于高蛋白结合率药物（只有普伐他汀较低43-55%），不宜与其他高蛋白结合率的药物合用。P450酶系代谢：普伐他汀：不经P450酶系代谢；瑞舒伐他汀：仅10%由肝脏代谢，其余大部分原型排除；洛伐、辛伐和阿托伐他汀：主要由CYP3A4介导代谢；氟伐他汀：CYP2C9华法林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲氨蝶呤和苯妥英等抑制剂：胺碘酮、氟康唑、氟西汀、大扶康、甲氧苄啶、磺胺甲基异恶唑诱导剂：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、华法林抑制剂：克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、里素劳、泰利霉素、维拉帕米诱导剂：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平CompanyLogo第38页，共42页，2023年，2月20日，星期四有机阴离子转运肽：他汀类药物的首过代谢为40-95％，假如首过代谢的10％～20％被抑制，其血清浓度即可增加2倍，OATP-2介导肝脏对他汀类药物的摄取，OATP-2被抑制肝摄取率减少，首过代谢降低。P-糖蛋白（p-gp）：p-gp分布在肠黏膜上皮细胞部位,功能是将底物分泌至肠腔中，其作用是限制药物的吸收，P-gp的活性也是影响他汀类