抗肿瘤药(药物化学)

抗肿瘤药(药物化学)第一页，共121页。恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。2第二页，共121页。恶性肿瘤的治疗手术治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）3第三页，共121页。肿瘤化疗里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年Amold合成了环磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素4第四页，共121页。抗肿瘤药

两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应：恶心呕吐3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:不育,畸胎9.其他5第五页，共121页。分类：根据抗肿瘤作用机制干扰核酸生物合成:影响DNA结构与功能:干扰蛋白质合成与功能（抗有丝分裂）:调节激素平衡:抗代谢药

烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,铂类,

抗肿瘤植物药

激素类6第六页，共121页。根据化学结构和来源

烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等杂类：铂类配合物和酶等7第七页，共121页。第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物8第八页，共121页。向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化C－H→C－R 2、N－烷基化N－H→N－R 3、O－烷基化O－H→O－R第一节生物烷化剂9第九页，共121页。定义：具有高度的化学活性，在体内能形成缺电子中间体，与生物大分子中亲核中心（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其结构与功能发生变异，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。生物烷化剂10第十页，共121页。

药物

药物体内形成

生物大分子（DNA）

药物形成缺电子中心（亲电性基团）富电子大分子共价结合

DNA失活（烷化）致增长快的的细胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用作用机制：直接作用于DNA的药物11第十一页，共121页。烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类肼类等12第十二页，共121页。载体部分烷基化部分一、氮芥类（双β-氯乙胺）

芥子气（一）结构分类：P182载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗肿瘤活性部分。13第十三页，共121页。

盐酸氮芥

稳定性水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上的水溶液将分解失活注射剂的pH必须保持在3.0～5.0用药几分钟后就不再有活性形式14第十四页，共121页。Syntheticrouteofnitrogenmustards15第十五页，共121页。（二）作用机制（烷基化历程

）N上电子云密度高，烷化能力

，毒性结论：双分子亲核取代反应（SN2）属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大强大慢慢16第十六页，共121页。目的：提高选择性，降低毒性（三）结构改造1、N上引入O2、R为芳环17第十七页，共121页。Mechanism——芳香氮芥氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。氮甲慢18第十八页，共121页。慢快快慢X-、Y-：DNA中亲核中心芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）19第十九页，共121页。3、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性美法伦氮甲(前药)缺点：氨基毒性，不可口服20第二十页，共121页。21第二十一页，共121页。氮甲与DNA中鸟嘌呤交联22第二十二页，共121页。泼尼莫司汀23第二十三页，共121页。

P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物4、R为杂环：环磷酰胺321前药目的：提高药物组织选择性24第二十四页，共121页。【合成】25第二十五页，共121页。正常正常肿瘤组织中【代谢】26第二十六页，共121页。环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥+丙烯醛抗癌活性物膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用去甲氮芥环磷酰胺的代谢途径27第二十七页，共121页。

抗瘤谱

用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人观察到有膀胱毒性–与代谢产物丙烯醛有关须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺酸钠）合用28第二十八页，共121页。异环磷酰胺曲磷胺环磷酰胺类似药物（前药）29第二十九页，共121页。Tepa*Thiotepa(替哌)(塞替哌)

二、乙撑亚胺类前药：活性增、毒性减30第三十页，共121页。抗生素类：丝裂霉素C（P196）31第三十一页，共121页。32第三十二页，共121页。三、甲磺酸酯及卤代多元醇类*Busulfan(白消安，马利兰)双功能的烷化剂，临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著33第三十三页，共121页。+34第三十四页，共121页。二溴甘露醇二溴卫矛醇

脱水卫矛醇:R=H脱水卫矛醇双乙酰化物:R=-COCH335第三十五页，共121页。卡莫司汀,卡氮芥四、亚硝基脲类36第三十六页，共121页。Decompositionofchloroethylnitrosoureas.使Pr氨甲酰化37第三十七页，共121页。洛莫司汀:R=

司莫司汀:R=盐酸尼莫司汀:R=雷莫司汀:R=

38第三十八页，共121页。第二节抗代谢药物

定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。39第三十九页，共121页。设计原理：代谢拮抗1、对正常代谢物结构稍作改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物。2、代替基本代谢物掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成。40第四十页，共121页。一、嘧啶拮抗物

（一）尿嘧啶衍生物Fluorouracil(5-FU，5-氟尿嘧啶)5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮1965年541第四十一页，共121页。合成42第四十二页，共121页。稳定性消除加成43第四十三页，共121页。

氟尿嘧啶的前药（降低毒性）

替加氟双呋氟尿嘧啶卡莫氟44第四十四页，共121页。作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂–氟化物的体积与原化合物几乎相等–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解–分子水平代替正常代谢物45第四十五页，共121页。FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸46第四十六页，共121页。抗瘤谱显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物47第四十七页，共121页。（二）胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷（静脉滴注）1969年在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。48第四十八页，共121页。盐酸吉西他滨2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）与阿糖胞苷相比，吉西他滨在细胞内的浓度更高，浓度维持时间更长，49第四十九页，共121页。盐酸吉西他滨，健择，1996，美国礼来公司

50第五十页，共121页。二、嘌呤拮抗物

*6-Mp次黄嘌呤

6-MP次黄嘌呤鸟嘌呤51第五十一页，共121页。磺巯嘌呤钠，溶癌呤（改善溶解性，提高选择性）52第五十二页，共121页。巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）53第五十三页，共121页。叶酸：核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病三、叶酸拮抗物54第五十四页，共121页。FolicAcid(叶酸)Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)55第五十五页，共121页。作用机理图56第五十六页，共121页。

中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）还能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼红细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放。57第五十七页，共121页。第三节抗肿瘤天然药物

及其他抗肿瘤药物58第五十八页，共121页。喜树喜树是生长在我国南方的落叶植物，分布广泛。DNA合成抑制剂，对DNA合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。59第五十九页，共121页。喜树碱羟基喜树碱喜树种子和根皮拓扑替康水溶性较差，毒性大60第六十页，共121页。10-羟基喜树碱61第六十一页，共121页。鬼臼毒素类

鬼臼毒素类鬼臼依托泊苷R＝62第六十二页，共121页。干扰微管蛋白聚合/解聚长春碱类

与微管蛋白有高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。

紫杉醇63第六十三页，共121页。

长春花64第六十四页，共121页。长春花生物碱类长春(新)碱长春花长春地辛23165第六十五页，共121页。紫杉醇从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。66第六十六页，共121页。紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968太平洋红豆杉的树皮中分离1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992

FDA批准上市1994年全合成NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一（喜树碱以及维生素A酸）汤姆森科技桂冠奖67第六十七页，共121页。多西他赛未在中国申请专利，1998年11月9日国家药监局受理了法国罗氏公司的多西紫杉醇的行政保护申请，但经药监局审核查实，在该药品行政保护申请日（1998年10月6日）前已经在我国进口销售，据此，不符合《药品行政保护条例》第五条第三项的规定；根据《药品行政保护条例》第十一条，作出审查决定，对多西紫杉醇注射液不给予行政保护。68第六十八页，共121页。紫杉烷紫杉醇红豆杉多西他赛（紫杉特尔）69第六十九页，共121页。主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂），生物利用度低；(2)植物中含量低且生长缓慢（20cm粗需100年），树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（300万美元/公斤）。解决：1、化学修饰，提高利用度；2、生物合成和化学半合成；3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。25—40万美元/公斤70第七十页，共121页。紫杉醇的全合成全球已报道6条以上的不同全合成路线，其中最短途径需要37步。（1997）71第七十一页，共121页。紫杉醇类抗肿瘤药构效关系72第七十二页，共121页。卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宫颈鳞癌头颈部鳞癌脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物73第七十三页，共121页。1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板功能。3、为细胞周期非特异性药物。4、主要有多肽类和蒽醌类。二、抗肿瘤抗生素74第七十四页，共121页。（一）多肽类抗生素：博来霉素放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素–用于临床的是混合物–以A-２和B-２为主要成分75第七十五页，共121页。A2:X=

B2:X=

76第七十六页，共121页。放线菌素D(更生霉素)

链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。两个多肽酯环与母核(吩噁嗪酮)通过羧基与多肽侧链相连77第七十七页，共121页。结合的方式可能是

–通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内78第七十八页，共121页。p486A：正常的DNA结构B：药物嵌入DNA后引起DNA的形状和长度改变C：放线菌素D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内放线菌素D嵌入DNA中的作用机制79第七十九页，共121页。多柔比星（阿霉素)柔红霉素（二）蒽醌类（阿霉素类）80第八十页，共121页。表柔比星（表阿霉素）氨基糖蒽醌环易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强药理活性。81第八十一页，共121页。作用机制结构中的蒽醌嵌入到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，这种嵌入使碱基对间距离由原来的0.34nm增至0.68nm，引起DNA的裂解。分子中的氨基糖与DNA中糖磷酸酯骨架连接，使这种结合更加稳定，导致单链或双链DNA断裂。82第八十二页，共121页。

蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说83第八十三页，共121页。N-O-O三角形

84第八十四页，共121页。米托蒽醌

蓝黑色结晶85第八十五页，共121页。抗生素类：丝裂霉素C（P196）86第八十六页，共121页。87第八十七页，共121页。三、金属铂配合物（Z）-二氨二氯铂顺铂符号：Pt原子量：195

88第八十八页，共121页。发现B.Rosenberg物理学家1961错误的联想--错误的设想—错误的实验--重要的发现89第八十九页，共121页。1969年首次报道–顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视1971年临床试验1978年FDA批准为睾丸癌卵巢癌治疗药铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性–以铂的配合物引起极大重视90第九十页，共121页。

稳定性Cisplatin固体在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存加热至170℃时即转化为反式–溶解度降低，颜色发生变化至270℃熔融,分解成金属铂91第九十一页，共121页。

稳定性-水溶液水解成低聚物–无抗肿瘤活性且有剧毒低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定–可迅速完全转化为Cisplatin–临床上不会导致中毒危险92第九十二页，共121页。制剂通过静脉注射给药–供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉–用前配成溶液–pH在3.5-5.5间93第九十三页，共121页。作用机理扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活–丧失复制能力反式铂配合物无此作用94第九十四页，共121页。临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等–治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物有协同作用–与甲氨蝶呤、环磷酰胺等无交叉耐药性，并有免疫抑制作用95第九十五页，共121页。不足之处水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性抗肿瘤谱窄，有些肿瘤对顺铂天生具有耐药性96第九十六页，共121页。卡铂（80年代第二代）97第九十七页，共121页。又名左旋反式二氨环己烷草酸铂铂类络合物[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’][草酸(2-)-O,O’]合铂奥沙利铂（第三代）对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。98第九十八页，共121页。奥沙利铂是BMS公司和Sanofi公司开发的具有环已基氨络物的新颖化学结构，抗肿瘤活性及安全性较顺铂好，与广泛应用的络铂类药物无交叉耐药性，与氟脲嘧啶合用后可阻碍DNA复制，最终导致细胞凋亡而产生抗肿瘤活性。商品名为Eloxation（乐沙定），稳定性好，水溶性较高。2000年，乐沙定在全球的销售额仅为1.3亿美元，2004年奥沙利铂已上升到15.17亿美元，2005年达到了19.45亿美元，2006年上半年又创造了10.87亿美元的新高。

99第九十九页，共121页。【Mechanism】－＋100第一百页，共121页。101第一百零一页，共121页。102第一百零二页，共121页。抗肿瘤药的应用趋势1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物103第一百零三页，共121页。商品名：特罗凯

盐酸厄洛替尼片

目前非小细胞肺癌最新的口服靶向治疗药物*临床研究证实，唯一能够显著延长肺癌患者生存期的靶向治疗药物FDA(美国食品和药品管理局)批准特罗凯和吉西他滨的合剂可用于治疗晚期胰腺癌，成为近10年来FDA批准的首个治疗晚期胰腺癌的药物。104第一百零四页，共121页。中华慈善总会特罗凯慈善赠药项目启动时间:2008年4月援助对象本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症（复治的原发性晚期非小细胞肺癌，服药前经过至少一次的全身化疗）的低保患者（享有低保待遇至少一年）。非低保患者，经过连续6个月特罗凯治疗获得明显疗效且无疾病进展，但因经济原因无法继续承担药品费用。105第一百零五页，共121页。1．烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（

）

A．氮芥类B．乙撑亚胺类C．亚硝基脲类D．磺酸酯类E．硝基咪唑类106第一百零六页，共121页。2．环磷酰胺的毒性较小的原因是（

）

A．在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物B．烷化作用强，使用剂量小C．在体内的代谢速度很快D．在肿瘤组织中的代谢速度快E．抗瘤谱广107第一百零七页，共121页。3．阿霉素的主要临床用途为（

）

A．抗菌B．抗肿瘤C．抗真菌D．抗病毒E．抗结核108第一百零八页，共121页。4．抗肿瘤药物卡莫司汀属于（

）

A．亚硝基脲类烷化剂B．氮芥类烷化剂C．嘧啶类抗代谢物D．嘌呤类抗代谢物E．叶酸类抗代谢物109第一百零九页，共121页。阿霉素的化学结构特征为A.含氮芥B.含有机金属络合物C.蒽醌D.多肽E.羟基脲110第一百一十页，共121页。6．环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是（

）

A．4-羟基环磷酰胺B．4-酮基环磷酰胺C．羧基磷酰胺D．醛基磷酰胺E．磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥111第一百一十一页，共121页。下列哪个药物不是抗代谢药物（

）