基因检测指导个体化用药

金域分子病理

基因检测指导个体化用药个性化医学HumanGenomeProjectin2003Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.Nature2004;431(7011):931-945.PhaseIHapMapprojectin2005Ahaplotypemapofthehumangenome.Nature2005:437(7063):1299-1320EncyclopediaofDNAElementsprojectin2007Identificationandanalysisoffunctionalelementsin1%ofthehumangenomebytheENCODEpilotproject.Nature2007;447(7146):799-8161000GenomesProjectin2008DNAsequences.Aplantocapturehumandiversityin1000genomes.Science2008;319(5863):395个体化医学staticdynamic技术平台

风险评估诊断预后治疗监测个体化用药个体化医学的先行领域药物基因组学遗传药理学……药物基因组学从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，指导临床用药，达到个体化治疗目标。

药物基因组

个体化用药以FDA批准药物说明书中遗传变异检测指南为准。 1类检测(要求检测）：EGFR、Her/neu表达；Ph+染色体阳性反应等2类检测(推荐检测）：TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1变异等3类检测（有报告）：

c-KIT、PML/RARa表达；CYP2C19突变、CYP2D6、NAT突变等>120个基因检测

药物个体中毒风险毒副反应华法林14-28%出血巯基嘌呤0.3%骨髓毒性琥珀胆碱1.5%呼吸暂停延长氟脲嘧啶0.1%神经毒性普鲁卡因胺10-20%(亚洲)药源性红斑狼疮CellularSignalsandTheirPathway靶向药物基因检测

抗癌靶向用药

严格的定义（政府监管）：药物使用说明书标明用药前或用药同时必须进行相关诊断检测以确定病人是否合格用药。

浸润性乳腺癌的HER-2基因检测

HER-2是一种原癌基因,该基因编码一种跨膜糖蛋白HER-2,参与调控细胞的生长、增殖及分化，是公认的重要肿瘤分子标志之一，大约18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的扩增。因此现在被广泛用于乳腺癌的预后评价和指导治疗。Herceptin（贺赛汀）是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。

Herceptin的可能作用机制ASCO/CAPHER-2检测指南842例标本检测结果SauterG.etalJClinOncol27(8):1323-13332009HER2检测的结论及建议IHC法检测HER2基因引起的Her2蛋白水平异常

组织蛋白受到太多因素的影响而不能保持恒定（组织固定、切片保存、抗原修复与暴露、抗体种类与批次、效价、试验程序、质量控制、判读标准）FISH法检测的是DNA基因，组织DNA状态基本不受上述因素的影响而能保持恒定（成功率在44个国家的实验室均达到98%以上）IHC检测法在准确性、可重复性、严谨性上均不及FISH法临床背插景PIK秋3CA一个细胞冬原癌基因撕；定位于绘人类3q26耍.3上；含20个外显花子；编码Ⅰ崇型PI3肥K的P110α催化叠亚基。临床背冰景PI3板Ks脂类激酶论家族三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ启型Ⅰ型PI3KP11趁0催化亚垫基P85调节亚尤基异源二词聚体PIK3己CA基因突线变可引坊起乳腺代癌患者基对HER2靶向药罢物Herc渐epti鲜n的治疗穿耐药，美从而导皆致疗效亡欠佳。PIK善3CA基因突渴变检测岗可为结籍直肠癌擦及乳腺其癌患者术的预后炕评估或朴合理用方药提供倘参考依以据。临床意义Bern甩sK,凤et粒al.咬Canc保erC渗ell.企200最7;12矮:39穿5-40毁2.K-ra矮s基因检释测与结直壮肠癌治疗Cetu糠xama逢b(西妥泄昔单抗)抑制酪瓣氨酸激碌酶活性笨和其后会的肿瘤榨生长2004培年获得F惹DA审批流资格治疗肌结直肠癌Pani替tumu调mab（这帕尼单抗腰）靶向作用潮于表皮生零长因子受兄体（EG怒FR）2005暴年7月获移得FDA衡快速通道乱审批资格凑治疗结直负肠癌K-ra祸s基因检习测与结直疤肠癌治疗K-ra胁s基因检蓬测与结直邀肠癌治疗K-ra稿s基因野丝式生型患者中才能从这领类药物治捆疗中获益搅。>90宣%K摆-ra怨sm流uta效tio雪ns厨are模co滑don煌12德,13吩(6闯:1)Liè扣vre取A,禽Ba符che胜tJ刻-B,柄Bo作ige架V,孝et季al难..吊JC玩lin戚Onc铅ol.让20炸08;伯26:存374充-37抄9.Ebe涛rha葡rd闭DA,哭Jo抓hns络on怒BE,济Am滥ler历LC圣,e页ta蒸l.丛J C递lin花On屡col三.2顾005冒;25快:59促00-移590省9.K-ra但s基因检波测与结直亚肠癌治疗2009帝年7月F抛DA批准差了对西妥街昔单抗和长帕尼单抗狠说明书标乞签的修改罗：1、使用驱妥昔单抗傍和帕尼单剖抗前必须紧进行K-姻ras基以因cod屈on12卧和cod医on13啊突变检测栋。2、K忍-ras矛基因突变铲的转移性歪结直肠癌最患者不推关荐使用妥桥昔单抗和春帕尼单抗计进行治疗而。K-r丈as基忧因检测增与结直脉肠癌治尊疗K-ra臂s基因检榨测与结直因肠癌治疗Lan灯gre仍th,探R.要(2夫008心),舞‘Im厚clo奏ne’删sG恐ene缘瑞Te谱st教Bat肥tle挂’,朝For旨bes贷.co昌m,鱼16M度ayK-r畅as基握因突变供检测Erbi放tuxErbi芬tux治疗成功其它治疗撞方式临床意板义结直肠癌枯：①预测妹预后②指绩导临床拳用药结肠癌贯：凉PIK蚀3CA昂(+掏)预后不良直肠癌：悲PI蹈K3CA谷(+)局部复发PIK3每CA突变奴对Cet港uxi搁mab和Pani吊tumu提mab的治疗纪耐药。Ogin这oS,挠et边al.误JCl炊inO第ncol像.20嚼09;东27:途147哗7-14触84.He帆Y,暑et烫al.乒Cl法in桐Can雀cer说Re繁s.刘200煮9;胁15:有69盖56-飞69组62.Sart绩ore-童Bian唤chi嫩A,e穷tal会.Ca荣ncer每Res弊.20议09;千69:1限851-出1857糕.KIT胖、PD辨GFR露A基因塔与GI昼ST治尊疗间质性娇肿瘤；主要发生窝于胃肠道奏；占所有毁胃肠道土肿瘤的盏1%80%为汗胃肠道肉睁瘤；绝大数（晌＞95%忆）显示C话D117嫩（c-K胞IT）阳嗓性；多发于中肤年人，男雁性发病率艳略高于女极性。GIS铺T中恶性1变0%-3毛0%，潜征在恶性占擦70%-时90%Miet欣tine宗nMe划tal暑.Arch心Pat庆holL押abM着ed.2006量;130蓝:146曲6-14腰78.GIS浓T治疗甲磺酸伊马替尼C-kit基因突变预测疗效PDGFRα基因突变预测疗效舒尼替尼C-kit基因突变预测疗效GIST云治疗的靶辅向药物第一代药觉物：Imat绿inib类(Gl座eeve延c)二代药想物KIT悄、PD颂GFR赞A基因滴与GI便ST治秤疗KIT、PDG屋FRA基因的恭突变是座GIS汽T发生光的中心漏事件。KIT:80筛%-85雕%[1]PDGF罗RA:7%执[2]Wild能typ随e(n种ode杀tect扬able酿mut厉atio淘n):眯10%-辆15%[匪1]KIT、PDG融FRA基因突鸭变导致酪氨酸及激酶的福活化，是GIS欧T发生的公关键步蚂骤。1.Corl批ess逗CLe申tal祖.JC胀lin淹On蚁col匪.2004不;22:康3813忆-382肿5.2.H巩ein懒ric撤hM剩Ce谅ta作l.Sci钥enc弃e.20言03;2神99:7先08-7符10KIT誓、PD馋GFR雪A基因恰与GI南ST治双疗KIT活、PD竖GFR时A基因咱突变检郊测意义1.辅助钉CD11哄7阴性G添IST的秤诊断2.指傍导临床劳用药，弃如Im孤ati锦nib座(G薄lee微vec途)。不同位叫置，不赏同类型居的基因帐突变对台靶向治缘瑞疗药物霸的反应鼓不同3.预酬测预后基因突变补与靶向药京物疗效肺癌的分棉类80-85%15-20%NSCL丝式C:非查小细胞肺也癌(no热n-sm买all睁cell歪lun敌gca枯ncer寨)；SCL甘C:触小细胞辅肺癌(换sma享ll薪cel待ll射ung央ca晚nce套r)；其它：膛转移癌上、恶性乎间皮瘤同等非小细胞驳肺癌的治何疗吉非替尼

厄洛替尼（Small-moleculeTKI)EGFR基因突变疗效KARS基因突变疗效EGFR表达水平疗效西妥昔单抗(MonoclonalAB)KARS基因突变疗效BRAF基因突变疗效EGFR表达水平疗效肺癌的分闻类NSC滴LC的劲靶向药只物治疗EGFR廊基因突变上与非小细劝胞肺癌治稻疗用于治疗迅时90%服患者没差有改善10%购患者具朱有疗效有突变54%妨bett绍err廉espo轧nse倒rateExo剃n19扒缺失69%卷in晶cre销ase遮dr鲜esp捞ons给er丛ate点突变43%并incr魂ease册dre箱spon柜ser渠ate主要发生膜于酪氨酸婶激酶区e喉xons大18-狠21NSCL谅C的靶向机药物治疗EGF辜R基因棕突变与勾非小细沃胞肺癌券治疗ABL激酶区突趁变检测慢性粒离细胞白毕血病（窜CML阁）是一颂种起源灵于造血客干细胞佛的克隆辱性恶性著疾病。格列卫是团目前较常嘉使用于具垫有bcr路-ABL划融合基因捆的CML预治疗的靶低向药物。ABL激棕酶区突变挡与抗药相分关ABL叼激酶区时突变检弃测P-l企oopImat按inibC.S套awye叉rsa宾ndo炼ther麦sABL管激酶区章突变检缎测ABLPaa5术1025025225325535535138731739637931535924424413262041622115ACT315喉Imu持tati扑onr指esis毙tant黎to辜curr笔ent来seco岩ndg熊ener会atio艰nIm答atin曾ib(统Glee王vec)膜inh觉ibit叙orsBCRaa30ABL压激酶区丹突变位粉点排泄吸收分布代谢酶受体转运体药物

膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输分布与靶点（受体）相互结合代谢一系列酶促反应排泄代谢酶类药物转运体受体P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…ACGTGTCGGTCTTAAAACGTGTCGGTCTTAAA个体1SNPACGTGTCG

GTCTTAAA

ACGTGTCCGTCTTAAA个体2ACGTGTCCGTCTTAAAACGTGTCCTACTTAAA个体3野生纯合型快代谢型突变杂合型中代谢型突变纯合型低代谢型SNP府s改愤变临床娇结果SNPs板改变药物翅反应SNPs病改变药坚代动力学SNP驳s体外歇试验改服变活性非保守息氨基酸泽改变外显子墓的非同着义SN姿Ps外显子S彩NPs值(120恭,000律,平均每基因多4个外显轻子SNP称s)全部S致NPs代谢酶类药物转运体受体P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…主要的药层物代谢酶Evan界sWE裕.et我al恐(199时9).铂类ERCC1\XRCC1\GSTM1\GSTP1基因多态性

ERCC1\XRCC1表达水平5-FU

MTHFR、DPYD、TYMS基因多态性TYMSmRNA表达水平伊立替康UGT1A1基因多态性

嘌呤类TPMT基因多态性UGT膏1A1遍A检测三与伊立脂替康TMP牛T检测蚀与嘌呤疼类DPY隆D、M魔THF象R检测益与5-士FU类CYP领2C溉9、V邻KOR办C1检箱测与华咱法林GST乔、XR洗CC1释、ER右CC1件检测与摄铂类APO起E检测露与他汀沫类UGT1遍A1基因菊检测与伊墓立替康伊立替响康（I米rin豪ote广can恋，CP歪T-1场1），犬也叫开偶普拓对提高结直肠癌根治术骆后的长重期生存舰率具有药重要意财义，同资时也对阶肺癌、沾脑癌和雪乳腺癌长等癌症熔都具有弹有效的铜抗癌活闯性是最普遍本的化疗处辛方药物之派一。Iri稼not淡eca珍nSN-3桐8(羧酸)迟酯酶UGT1岭A1SN-雁38GSN-3袖8GUGT1执A6UGT1职A9UGT1茂A1基因递检测与伊胀立替康GroupPrevalenceRiskofToxicity*28/*2810%50%*1/*2840%12.5%*1/*150%0%Base坏don刊dat沫afr埋omI逆nnoc亚enti须et板al(怨2004垄)UGT旋1A1童基因检葵测与伊删立替康All呼Pati考ents挤wit中h

S夜ame盯Diag隶nosi闸s(1田0%r抖isk)PGxprofileforhigh

risk(50%):treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):treatwithconventionaldoseUGT1先A1基因报检测与伊溪立替康UGT臂1A1泼A检测恨与伊立壶替康TPM榴T检测元与嘌呤猾类DPY块D、M细THF繁R检测穿与5-旅FU类CYP版2C9、涛VKOR舍C1检测遵与华法林GST驴、XR怜CC1哭、ER弃CC1眉检测与诸铂类APO要E检测片与他汀启类嘌呤类抗未癌药物：绕主要有6矩-巯基嘌啦呤(6-市MP)、膜6-硫鸟煮嘌呤（6寒-TG）哑及硫唑嘌撒呤(AZ摧A)常用于治劝疗血液系踩统恶性肿界瘤、自身建免疫性疾迫病以及器炼官移植术械后的排斥橡反应在临床驼上是引换起骨髓号抑制等始毒副作货用的主酿要原因栗，不良旁反应发并生率约稼为15丸%~2吗8%，枕其中约乐10%伐的不良庸反应与殖TPM薯T活性后相关。TPM狱TTPMTAdo言MetAdoH霜cy6-M芳erc揪apt工opu烛rin共e6-M高eth盆ylm腿erc矿apt岭opu梳rin绘eTPM借T巯嘌呤甲超基转移酶叮（TPM榜T）是一防种特异性巡寿催化杂环比类和芳香随类化合物寺的巯基甲炸基化反应局的细胞内劳酶，对临顿床常用的荒巯嘌呤类己药物的代舍谢过程和玻疗效发挥党起关键作厅用。TPMT省突变会导牌致酶活性福降低，使备用病人在瞧用药过程亲中产生严除重毒性，等严重时会训危及生命屋。TPM场T12345678910G460AA719GG460AA719GAla154ThrTyr240CysAla154ThrVNTRVNTRVNTRVNTRTPMT*1(wildtype)TPMT*3ATPMT*3BTPMT*3CTyr240CysTPM梦TTPM瓦TH/TP落MTH（~9增0%）TPMTL/TP翠MTH（~1魂0%）TPM丘TL/TP废MTL（0.3昆%）Eic雨hel可bau市mM押,I咏nge耳lma江n-S胜und悠ber缩慧gM优,E予van籍sW愈E.燃Ann沉uR怨ev扩Med占.2味006匪.57暗:11双9-1航37.TPM扰TUGT闲1A1亡A检测挪与伊立贼替康TMP痛T检测历与嘌呤禽类DPY省D、M方THF治R检测字与5-梢FU类CYP盛2C9、咳VKOR队C1检测饺与华法林GST、咐XRCC狡1、ER迟CC1检乐测与铂类APO耗E检测命与他汀将类5-氟踏尿嘧啶躲（5-倘FU）师广泛用还于结直兆肠癌、匹胃癌、鼠乳腺癌袍等实体愈肿瘤的酱化疗，稀有很强材的毒副琴作用。DPY弹D检测候与5-均FU类慈药物FdU礼MP:车5-郊氟尿嘧精啶脱氧乱核苷5宽`-单反磷酸盐FdUr想d:5也-氟尿嘧纤啶脱氧核虏苷MS:辽蛋氨酸除合酶MTHF潜R:亚弓甲基四氢斜叶酸还原静酶THF肤:四学氢叶酸TK:雕胸腺嘧啶替脱氧核苷郊激酶TP:否胸腺啶磷槐酸化酶TYMS撕(TS)衫:胸苷佛酸合成酶5,1士0-C剧H2-启THF椒:5捐,10境-亚甲乞基四氢辫叶酸5-CH苹3-TH齿F:5轮-甲基四扶氢叶酸5-FU烫:5-依氟尿嘧啶DHF:宗二氢叶孔酸;DHF恋R:二扑氢叶酸亏还原酶DHFU传:二氢扁氟尿嘧啶DPYD棕:二氢笛嘧啶脱氢忘酶dTM珍P:壮脱氧胸奴苷5`火-单磷躁酸盐dUMP口:脱氧屑尿苷5`蚊-单磷酸乏盐85%15%DPYD壶检测与5腹-FU类搜药物二氢嘧啶通脱氢酶(久DPYD茂)是5-皇FU分解逼代谢的起民始酶和限休速酶，其夏活性的高魄低决定5英-FU体乌内代谢快屠慢和毒性女大小，是驼影响5-无FU化疗笋疗效及不拒良反应的短主要因素杏之一。DPY检D多态性已发现己大约4汗0个能阅引起D途PD活衰性降低晕或者缺席失的多云态性。交主要多狼态性有偏以下3班个：IVS促14+孔1G守>A,宴D9梅49V疤,I惑560题S全长测胡序是“踢金标准耀”DPY缘瑞D检测曾与5-尸FU类凑药物DPY泉Dgene舞var吵iati技ons丙are骑asso汤ciat叔edw铺ith押a7-疫fold叠(or专up龄toa广60%址)ri犯sko学fse除vere啄tox穴icit丙y.Mol靠Ca巷nce连rT寻her200旷6.觉5(1容1):晒28塔9-2讨91.Phar茧maco董geno角micsJ200事1.1澡(1)允:6钳5-7雀0.JCO.2柱008涉;26忌(13蔽):增213紧0-2暂137芹.StudyPatients(unselected)OverallGrade3-4toxicityDPYDandGrade3-4toxicityDPYDandtoxicityrelativeriskMoreln=4879%60%7-foldSchwabn=68316%50%3-foldDPY拿D检测劲与5-窑FU类喜药物MTH壳FR与5-F陵U类药物亚甲基炒四氢叶钟酸还原似酶（M肆THF修R）是示叶酸代猜谢过程领中的关刺键酶，郊可将还未原型叶悼酸转变达为5-江甲四氢摘叶酸（某5-M毕THF辈），从默而使F窜dUM甘P、T啄S与还歪原型叶艺酸组成怪的三元慎复合物坐减少，贼削弱5艘-FU舌的抗肿晒瘤作用MTH仗FR基役因最常由见的是扑C67桨7T。MTH姐FR在欣677学位点发累生C－意T改变垄，使酶颤活性显寒著降低释。多态性使拴体内5，图10-M唉THF水温平升高，旅增强5-令FU的抗刻瘤作用。MTH肾FR与违5-F俘U类药亏物MTHF郑RGene犯Pol从ymor垮phis辩man槐dRe翻spon义se(79压pa双tie热nts缩慧)Jour终nal佳ofC阅lini盖cal仅Onco阅logy,Vo粪l23自,No疏7(搞Marc背h1)怕,20爸05:啦pp.口1365缺-136抛9677够位TT丘基因型贫携带者查化疗有擦效率显搭著高于每TC和蚕CC基贞因型携厘带者MTHFRGenePolymorphismResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatients%C677T

CC1134＃216632

CT821＃307938

TT667＊3339MTH坛FR与氧5-F自U类药凭物UGT1对A1A检注测与伊立也替康TMP鬼T检测膨与嘌呤劣类DPY姐D、M费THF波R检测五与5-火FU类CYP衫2C9、宴VKOR游C1检测还与华法林GST邮、XR赖CC1赢、ER搜CC1爱检测与沙铂类APO定E检测王与他汀贼类Mush烈irod兵aT,贷Ohn政ishi斩Y,戴Sait系oS,恋et粘el.雀JHu亏mGe资net.杜200侵6;51侵(3):盏249-堆53.War罚far著in是董最常用会的口服汽抗凝血组药。华法林也几乎完稀全通过厨肝脏代亭谢。华法林治悔疗时应该比监测抗凝勾强度（IN符R=2舱~3，申<2有予栓塞风奥险，>迹3出血请并发症尾）INR=舅（PT/显平均正常够PT）^仔ISIISI晚为国际炕敏感指奏数，代揭表凝血糕活酶反堡应性INR系统在华斩法林治疗宴的初期缺挎乏可靠性塑（IN谜R是规律量的抗凝治公疗6周后说根据IS烤I计算所溜得出）。CYP晌2C侦9、V瞒KOR纽奉C1检队测与华泉法林Gage暗B.喷Nov筝142僻005贵FDA荷Clin便Pha烈rmA献dvis嘴orC啦ommi亚tte肝酶体系伏的20%CYP轰2C9杠*2争：1茄0%CYP铺2C9丈*3顿：8%And神ers勺on冈T,序Flo客ckh库art咬DA木,G孕old哑ste剖in秩DB,裳et今el盈.C尾lin循Ph捧arm使col么Th听era吵.2纳005歇De翼c;惠78(絮6):拣559较-81浆.CYP2继C9CYP命2C配9、V孕KOR挺C1检菊测与华锈法林CHCH2COH2C6H5ONaOOWarf霞arin[(R偷)-诸&(打S)-榆ena追nti品ome巴rs)形]CYP2拔C9*1~3总da泰ysCYP2眠C9*2悦(12棒%ac碰tivi专ty)~6卖da排ysCYP召2C9具*3朝(5%肚ac乡丰tiv魄ity椒)~12猛day铺sFuru其ya,价eta就l.P诞harm肠acog径enet刑ics估(199昨5)5本:38驻9-39需2Ste蚀war厦d,谅et度al.屿Ph栗arm枪aco昌gen滚eti朝cs消(19耻97)咸7:冲36息1-3醋67Lin威der龟MW购Ph挥.D.攀DA鹊BCC点,M准ana梳ge彼the桌“O兽ver淘-st兔eer摧”i倚nw罩arf旱ari曾nd渐ose障ti伙tra药tio危n.CYP扰2C9、肠VKOR墓C1检测统与华法林CYP火2C9、绑VKOR保C1检测幼与华法林VKO拒RC1贝:维生世素K环毛氧化物之还原酶诵复合体根亚单位框1，在岁维生素宴K由氧比化型转璃变为还快原型的坚过程中唤起重要柜作用。VKO温RC1虑已发现翼约10夏个多态努性位点外：Hapl绸otyp看eA骑(-16禾39GA智,11贱73CT窃):l哪ower淡mai除nten谈ance政dos唉eHap交lot确ype杨B能(90鹊41G耗A):侮hi竞ghe竹rm拢ain维ten企anc合ed艇oseVKOR废C1A旺/A:桑2.7帮±0.云2mg倍/dVKO说RC1匆A/崭B:识4.9叼±如0.2赔mg过/dVKO镇RC1法B/新B:估6.2艰±仍0.3脉mg批/dMea捧nm培ain远ten伐anc夫ed询ose覆:5祝.1物±0丢.2许mg/磨dCYP捞2C9、铺VKOR走C1检测蔑与华法林CYP政2C许9、V赤KOR写C1检诱测与华女法林Lin凭der升MW谁Ph形.D.颈DA组BCC剖,M慎ana三ge煮the微“O联ver句-st底eer嗽”i迫nw馆arf闭ari半nd曲ose歌ti聪tra悠tio碍n.CYP制2C顶9、V稍KOR顽C1检风测与华帮法林CYP暑2C眠9、V吓KOR劫C1检茫测与华音法林5m聋g/d答，3脚天检测2衡C9和迫VKO判RC1弓，并计听算维持伪剂量和他清除率动。第四天开雅始按新剂涉量用药按期监测INR，团如3、6、12号。Lin袋der捕MW遭Ph玩.D.阳DA侄BCC那,M费ana模ge倦the淋“O副ver街-st枯eer蔬”i治nw妄arf根ari叫nd置ose壮ti纯tra餐tio跟n.CYP汗2C9、糖VKOR菌C1检测塔与华法林件剂量指南UGT1骨A1A检糠测与伊立转替康TMPT糠检测与嘌嗓呤类DPYD种、MTH露FR检测史与5-F厦U类CYP简2C悄9、V狮KOR山C1检室测与华临法林GST舒、XR薯CC1锅、ER爬CC1绘检测与盲铂类APO逆E检测捧与他汀监类自从19红67年外顺铂的抗躁癌活性被园发现以来岭，铂类抗端癌药物的门研究和应厦用得到了庸迅速的发钳展。铂类财药物已成值为癌症化蛾疗中不可希缺少的药车物。在过去的集40多年静里,有几蛛千个新的英铂系列化叠合物参与灵了筛选，法其中有7弟个化合物掠获得批准针进入市场赠。GST、找XRCC殊1、ER获CC1检联测与铂类GST餐、XR拾CC1仁、ER传CC1崇检测与米铂类顺铂（第一代蹦）卡铂（第二代究）奥沙利铂（第三代作）198形6年上冻市199基6年上杯市1978粉年上市GST脾、XR供CC1局、ER堪CC1突检测与给铂类与DNA杜反应形成哨铂链加合纪物（铂原损子嵌合于唉DNA内雹部两个相部邻的鸟嘌纸呤或鸟嘌碧呤与腺嘌瓶呤之间，众并使其断芝裂，从而地阻断其复巩制和转录僚），产生梁细胞毒作俩用和抗肿百瘤活性。与顺铂相鲁比，奥沙兽利铂更有介效力，较南少的加合率物产生同田样的细胞叉毒作用，绕导致DN这A死亡。GST、广XRCC毯1、ER张CC1检命测与铂类GSTP相1GSTM钓1ERC龄C1、佣XRC卖C1损伤DN绞A阻断复制GST何P1系Ile紧105沿ValGST费M1慈*0ERC娃C1逐C11蒸8TXRCC勉1Ar跑g399妹Gln异亮氨写酸Il窃e尼缬氨酸宁Val精氨酸A借rg煌谷氨软酰胺Gl姓nGST、嗽XRCC因1、ER想CC1检其测与铂类GSTP稠1、GS游TM1（酱谷胱甘肽首转移酶P刻1）是软GSTs秩家族的主谣要成员,殃。GSTP双1、GS煮TM1与馅一些致癌双剂的体内南代谢有关源,参与稻机体解毒深，还与肿巴瘤细胞耐以药密切相驻关。基因突造变可导夹致酶活葛性丧失湖或降低用，从而师增强机陡体对某光些毒物医或致癌段物的敏哥感性，溪同时也视会使机喷体对某如些肿瘤葡化疗药贫物的解顿毒性下被降，疗魂效增强援，GST、暂XRCC寨1、ER楚CC1检勺测与铂类核苷酸切帅除修复（摆NER）叫和碱基切依除修复（蜘BER）惠是人体内羡两种极为纸重要的D隶NA修复鲁途径。XRC痕C1和暮ERC鞭C1基霜因分别户在NE裹R和B饶ER途乳径中发根挥重要谣作用。GST、金XRCC虫1、ER雨CC1检辆测与铂类XRC算C1帐Arg受399三Gln匙和ER水CC1旱中As肾n11累8As浅n多态效性影响蛛到蛋白豆的表达配水平，都从而影快响到肿阵瘤细胞镜对铂类唤化疗药链物的敏伪感性。XR