万古霉素应用与其它抗阳性球菌药物比较万古霉素临床

万古霉素应用与其它

抗阳性球菌药物比较

(北京2010年5月讲稿)黄仲义E-mail：黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。

万古霉素临床地位评估

万古霉素临床应用至今已53年，53年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。年前，发现并提取了万古霉素1958年礼来科学家Kornfeld历尽艰辛……在印尼婆罗洲热带丛林的土壤中……找到一种“放线菌”发酵后提取了万古霉素50+所有金葡菌对万古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果JonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.敏感率%国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率100%2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果(n=3525)(n=2313)耐药金葡菌敏感率(%)汪复,朱德妹,胡付品等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2009,9(5):321-329.国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率100%全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王进，赵彩云等，2006—2007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-1056稳可信上市年全球仅出现株耐药91997年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)12002年－07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)2我国尚无报道50+1,ChemotherJA,HiramatsuK,JanakiH.Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility.1997,40:135-1362,FinksJ,WellsE,DykeTL,etal.Vancomycin–ResistantStaphylococcusaureus,MichiganUSA,2007.EmergingInfectiuosDiseases2009,15(6):943-945.稳可信独特三重杀菌机制重杀菌机制3相对于人工合成抗生素的单一抑菌机制万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗1.

影响细菌细胞膜的通透性2.

抑制细菌细胞壁的合成3.

抑制细菌浆内RNA合成123MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编，第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编,第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.利奈唑胺目前的MIC分布情况图22000400800120016002000124≥8利奈唑胺MIC(µg/ml)株数(N)6株4株2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果1万古霉素对于金葡菌的MIC90仅为1mg/LJonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.作用于核糖体单一抑菌机制的

利奈唑胺的耐药现状199年出现耐利奈唑胺肠球菌(LRE)2000年利奈唑胺上市2001年利奈唑胺不敏感的金葡菌2005年美国某ICU出现LRCNS爆发利奈唑胺惊人的耐药现状1、VenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1010–5

2、Lancet.2001Jul21;358(9277):207-8.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.3、EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrainInfection2008;85–87利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导利奈唑胺的耐药表现为23SrRNAVdomain的点突变，例如以下点突变导致肠球菌、金葡菌以及凝固酶因阴性葡萄球菌对利奈唑胺出现耐药的报道：23SrRNAVdomain2576G→U2447G→U2512C→U2513G→U2610C→G2505G→AVenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004,39:1010–1015TsiodrasS,GoldHS,SakoulasGetal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001,358:207–208PotoskiBA.,AdamsJ.ClarkeL.etal.EpidemiologicalProfileofLinezolid-ResistantCoagulase-NegativeStaphylococci.ClinicalInfectiousDiseases2006,43:165–171重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编,第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.万古霉素三重杀菌机制作用机制的不同MSSHMRSH替考拉宁单纯作用于细胞壁汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究三重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率葡萄球菌对同属糖肽类抗生素的耐药率有显著不同

万古霉素药效学特征糖肽类抗生素临床应用严重阳性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRS对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染药效学特征杀菌剂作用于细菌细胞壁合成时间依赖性对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用万古霉素PK与PD（一）PK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双重特微万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应为MIC3-5倍单次给药间隔T>MIC或T>3MIC以上时间应>40%万古霉素PK与PD（二）以t1/2ß6hr1g滴注1hr滴注结束即刻峰浓60ug/ml2hr后峰浓25ug/ml计1.0gq12hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%万古霉素PK与PD（三）以t1/2ß6hr0.5g滴注30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml6hr后峰浓2.8ug/ml计0.5gq8hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%62.5%1.5100%50%2.0100%万古霉素PK与PD（四）从万古霉暖素PK与PD关系知往万古霉笑素可采混用0.5g兄q8h或1.0g者q12注h给药完困全可以块达到治刚疗学要柱求临床推荐照：1.0g变q12授h争议：是烛否应常规螺进行TDM？适用于接沿受大剂量王治疗以持槽续维持谷最浓度在15-2谦0mg/敬L具有发生橡肾毒性危渣险(如低灌注蛙或合用药缸物）的患赌者对于肾功如能不稳定佩（肾功能歌恶化或显毒著改善）借的患者和饺接受长期搜治疗（＞7-1买4天）的叹患者，慢推荐TDM老年患者情可酌情监糠测短期治舞疗或低刻强度治华疗（目爬标谷浓攻度＜15m龙g/L）的患者远，无需监萄测如何看待弟“组织浓蝇度高”与绝“临床疗例效”的关达系？从药物的羡药代动力窃学特点看扒组织浓度从临床麦疗效看宝组织浓茫度决定抗生就素疗效最名重要的因罗素是抗菌鞠活性1、从药物垫的药代动热力学特点绞看组织浓泪度时间依赖态性的抗生伞素（短抗诸生素后效车应）时间依淹赖性的用抗生素循（长抗虑生素后闻效应）浓度依赖皇性的抗生绕素1、从药物抵的药代动或力学特点程看组织浓顶度利奈唑胺独以及万古瓜霉素均属镰于时间依郑赖性的翁药物1。对于时间忽依赖性的贪药物而言孝，维持在有殖效浓度上枝的时间长奖短是决定时下间依赖性炭药物临床肉疗效的关键因素，而不是拜决定于浓白度的高峰激。浓度越高礼临床疗效穿越好，这是浓度艘依赖性不药物的暮特点，但很查可惜利凑奈唑胺晒是一个紧时间依撒赖的抗恨生素，悲而非浓等度依赖旗性的抗殊生素，丹包括万唯古霉素俘也是如叶此。因此采用桨浓度指标鼠去衡量时剪间依赖性朽药物的优状劣是十分稳不科学的链。2、从临床地疗效看组疾织浓度组织浓度铸必须为其窃带来临床厨疗效的优骡势才能显掘现其价值常。评价抗才生素临症床疗效劝的指标透包括：临床有效访率细菌清除颠率（包括MRSA以及肠竿球菌等丹细菌的扩清除率似）起效时间从上述毙任何一志项疗效蹦判断指胖标来看呈，利奈晕唑胺并节没有超狠越万古线霉素，莫其组织批浓度并耕未为其句带来任协何价值暮和优势猛。荟萃分析显示斯沃治疗肺炎的疗效并没有超越糖肽类，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。Fala钳gas耽ME,S宴iemp露osI昂I,Va闸rdak奋asK绍Z.Li叫nezo桶lid卵vers项usg占lyco售pept础ide丽orb犹eta-会lact臣amf吃ort企reat丧ment判of染Gram谎-pos遭itiv件eba菌cter拌ial共infe症ctio悠ns:m凶eta-彻anal剪ysis施of赔rand栗omis恐edc忍ontr铜olle冶dtr役ials狐[J]楚.Lanc稿etI益nfec散tDi邮s,200玻8,8浅(1)围:53摇-66有利于标利奈唑汽胺有利于岸糖肽类2、从临床旅疗效看组江织浓度荟萃分析显示利奈唑胺对于MRSA以及肠球菌的细菌清除率并未超越万古霉素，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。Vanc荷ocin捞pro2醉0100授226万古霉袖素治疗MRS支A起效时墨间未被条超越万古霉素1gq慨12h，7-21天(n=6理1),利奈唑胺600小mg袜q12结h，7-21天(n=假57)箱,*退热定筒义为体温牛完全恢复压正常时间(天)P=0鞭.20颜57P=0右.17鬼60P=0纲.61运49Vanc杆ocin员pro2王0100酱2262、从临倦床疗效他看组织届浓度3、决定抗周生素疗效早最重要的知因素－抗泪菌活性该研究两按照万乳古霉素(1g惧q1推2h)以及利值奈唑胺(60志0mg劣q1绢2h)的推荐耐剂量下脉所能达恳到的药躲代动力膏学制作桨感染模光型来比都较二者嘱的抗菌坊活性。3、决定抗舱生素疗效章最重要的慈因素－抗迹菌活性结果显示叮对于MSSA感染，谅万古霉曲素的杀效菌作用吗能维持君长达32小时，而脏利奈唑胺脑始终只能振起到抑菌悲细菌的作碌用。细菌数毒量变化log1度0CF娘U/mlMSS叉A感染模稀型－－不宫同抗生良素治疗翅后细菌糟菌落数她量变化磨对照空白对必照两者细菌数量减少幅度差异显著结果显蔬示对于MRSA感染，宏万古霉学素的杀沙菌作用贞能维持朝长达32小时，立而利奈唐唑胺始畜终只能泥起到抑毫菌细菌德的作用电。3、决定批抗生素洲疗效最瘦重要的尊因素－脚抗菌活失性细菌数量变化log10CFU/mlMRSA感染模型－－不典同抗生父素治疗穷后细菌缩慧数量变泰化对照空白对照两者细菌数量减少幅度差异显著为什么斯在重症踢或复杂洗性感染化中推荐难的都是贴杀菌剂左？短程预驴防用药感染性夜心内膜挎炎免疫缺待陷者或爱粒细胞批减少者额的各种慕严重感妨染老年患者中枢神燃经系统授的感染急性肾糊盂肾炎侄合并以涨下情况宋者：老棒年患者雨、合并碧血流感畏染、全送身中毒陕症状明址显的患班者汪复，张扔婴元，实请用抗感染临治疗学，裹第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P78课8推荐杀菌历剂理由是……感染性页心内膜生炎的病蔑原菌深标藏赘生病物内，绿血中必掘须有较领高的药俯物浓度趋才能渗缸入赘生枪物而发陵挥作用章，因此刮宜采用贩杀菌剂妈。应用矛青霉素或和氨基惰糖苷类苍联合如诊疗效不灭理想，躺宜改用鉴万古霉倍素。老年人由皱于免疫功授能低下和陶组织器官网功能退化输，病灶内状细菌的清谣除更有赖免于抗菌药讯物的杀菌及作用。中枢神趁经系统妹为人体当防御功辈能的薄必弱区域哈，白细磨胞数少梦，体液崖免疫和欢细胞免酸疫功能喘显著低揪下，切术缺乏特不异抗体培，因此职脑膜炎态等中枢恰神经系占统的感暖染需要鹿采用杀夺菌剂治岛疗。汪复，凡张婴元还，实用臂抗感染径治疗学权，第一翻版，P13棚5，P17补0，P613如何客观宏看待万古样的肾毒性万古霉素渣的肾毒性单用很少丸发生，一挨般发生于幸与具肾毒互性药物合拌用时，或牙患者原有阳肾脏疾病弃或是剂量谱过大，血叙药谷浓度担增高症状：剪蛋白尿璃、血尿幻玉以及血匹尿素氮及增高中断治甲疗后、专可恢复雷，故损泳害是可堤逆的发生率与桐年龄有关托，随年龄位增大，发干生率增高199摄8年Elt文ing报导726例癌症杆患者应勇用本品跌后17%（127例）产覆生肾毒涉性，其坟发生与个是否应诊用其它添肾毒性茶药物及挂年龄有示关药物性肾签损害的常剂见临床类岭型及其引帽发药物临床综沈合征主要药物急性肾小隙管坏死氨基糖乳甙类,头孢菌惹素类,NSAI聚D和止痛剂,过期四少环素,万古,二性霉窝素B,利福平,海洛因,甘氨苯喹,顺铂,甘露醇急性间钥质性肾耗炎青霉素及萄头孢菌素解类,磺胺类,多肽类,万古霉素,利福平,NSA朋ID等肾前性急子性肾衰典二性霉素B,为ACE酱I,薯NSA费ID肾后性急都性肾衰(尿路梗阻)磺胺类,吡醇羟一耻酯,抗肿瘤颠化疗药血栓性微疲血管病变渗环熄孢素、丝感裂霉素C慢性间质遵性肾炎NSA羊ID,青霉素类,头孢菌贸素类,马兜铃酸蓄等慢性肾盯衰耀二乒性霉素B,顺氯氨很铂,环孢素斜等药万古霉素苦引起的肾里毒性的定义万古霉勾素治疗滨数天后概，至少网连续2-3次测定戏血清肌现酐浓度股都升高华：与基线伴值相比纺升高0.5认mg侧/dL或与基究线值相阁比增加卡≥50%以幅度大吃者为准汪复，张歼婴元等，街实用抗感僵染治疗学少，第一版父，P379万古霉素为何给人留下肾毒性的印象？早年万古霉素的制剂含有较多杂质，不良反应发生率较高既往研究及临床用药常常合并使用氨基糖苷类、速尿等肾毒性药物临床研究常合并使用肾毒性药物、文章研究方法本身存在很多缺陷还万古霉素真实的面貌！目前使用的制剂纯度高达95%，不良反应尤其肾毒性轻微单药治疗肾毒性的发生率仅略高于其他认为没有肾毒性的抗菌药(0-7%)所有动物试验从未报道肾毒性，人体酶学试验也从未显示万古霉素对肾有任何影响万古霉素券纯度提高斜，肾毒性盗发生率大纲大减少Ryba懂kM,幼Lom抵aest愤oB缝,Rot牌scha穗fer疏JC,e愧tal庆.Th毫erap呆euti到cmo俘nito睡ryo稠fva撑ncom匆ycin饺in央adul海tpa炎tien叉ts:艘Aco供nsen抛sus领revi柱ewo肉fth风eAS璃HP,食IDSA篮and闯the保SID迷P.Am灯JH双ealt陶h-Sy陪stP惑harm削200勾9,6把6:82想-98.林东昉荷、吴菊泼芳、张斑婴元等净。利奈读唑胺与披万古霉驰素治疗辞革兰阳瓦性菌感俩染的随画机、双袍盲、对蔬照、多公中心临疮床试验市。中国文感染与挥化疗杂把志2009学,9(1昂):10孔-17Ste震ven蹦sD计.L.谁He栗rr研D,智Lam至pir圆is贞H,e寨ta挂l.L则ine混zol持id鸣ver雄sus命Va燃nco锐myc舱in据for忌th乎eT傻rea肺tme笨nt女of请Met飘hic吩ill美in-个Res牺ist陆ant乎St他aph依ylo晓coc战cus扮au鉴reu疤sI偷nfe赞cti嚷ons含.C掩lin推ica厘lI巨nfe关cti内ous或Di毅sea栽ses状20毛02,丈34席:14找81–汪90Aba然dF援,C可alb跑oF,霜Za喷pat樱er趋P,e顽ta享l.Com扇par叮ati踏ve匙pha竟rma喘coe胸con菊omi笔cs凳tud渠yo低fv赞anc拜omy沙cin形an击dt派eic呆opl厚ani乔ni倾ni提nte挑nsi垃ve错car例ep炉ati滔ent浙s.I份nte菌rna召tio乐nal串Jo攀urn抵al东of横Ant荐imi戚cro驰bia迷lA限gen效ts锋,20灿00,豆15:窝65–宿71Dow踏ns荐NJ,推Ro众ber至tE巡寿.N扛eih垂art剧,M曲D,佛Jea霉net马te芹M.活Dol净eza姻l,e河ta让l.M史ild绕Ne套phr爸oto膜xic习ity从As嫌soc忍iat壶ed疼Wit俯hV毕anc侵omy稿cin蛙Us朵e.Sor伙rel屿lT君C,附Col灭lig歪non咳PJ领.A略pro监spe地cti季ve尿stu核dy矮of拨adv静ers剧er爆eac画tio烤ns党ass堂oci旱ate哥dw沈ith蜂va塘nco猫myc飘in捷the撕rap称y.J钳An鸦tim暮icr议ob搁Che照mot斧her粘.1枣985父Au盆g,1弄6(2俗):2梅35-裙41.Farb芝ert扮BF,M腊oell浙erin页gRC闸,Ret张rosp窗ecti矩veS雷tudy菊of清the租Toxi研city薪of蓬Prep漂arat甘ions棚of可Vanc勒omyc榆inf竭rom帐1974为to缸1981训,An萄timi线crob两ial斯agen资tsa半ndc则hemo督ther冲apy.庙198刑3,23伞(1):熔138-缴141Lev慰ine貌DP融.V孩anc廊omy征cin粪:A演His鸦tor史y.舞Cli础nic有a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