经典帕金森氏病

经典帕金森氏病第1页，共84页，2023年，2月20日，星期四掌握要点帕金森病的临床表现、诊断及鉴别诊断第2页，共84页，2023年，2月20日，星期四第一节概述第3页，共84页，2023年，2月20日，星期四

肌张力增高-运动减少综合征特征:静止性震颤\运动迟缓\肌强直肌张力降低-运动过多综合征特征:异常不自主运动

运动障碍疾病(movementdisorder)即锥体外系统病(extraparamidialdisease)

随意运动调节功能障碍,肌力&感觉正常病变部位为基底节(basalganglia)概念两类临床综合征第4页，共84页，2023年，2月20日，星期四基底节3个主要神经环路

皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核\壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质

黑质-纹状体环路:黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维

纹状体-苍白球环路:尾状核\壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球基底节神经联系环路图11-1基底节的基本神经元环路第5页，共84页，2023年，2月20日，星期四诊断路径要点提示婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤

\核黄疸\脑缺氧或遗传性疾病成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤中老年期震颤可能为帕金森病第6页，共84页，2023年，2月20日，星期四

帕金森病(Parkinson

disease,PD)--震颤麻痹(paralysisagitans)

中老年常见的神经系统变性疾病临床特征:静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常概念病理特征:黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失路易体(Lewybody)形成第7页，共84页，2023年，2月20日，星期四65岁以上人群患病率1000/10万

两性患病率无显著差异，男性略多于女性

国内资料:65岁以上患病率1700/10万,

其中40%~70%未诊断流行病学

随年龄患病率增高第8页，共84页，2023年，2月20日，星期四特发性PD病因未明(IdiopathicParkinson

Disease)病因&发病机制1.遗传PD多为散发,约10%

有家族史不完全外显的常染色体显性&隐性遗传PARK1~10等10个单基因与PD有关

已确认3个基因产物与家族性PD有关α-突触核蛋白(α-synuclein),

为PARK1基因突变,4q21-23Parkin,为PARK2基因突变,6q25.2-27

泛素蛋白C末端羟化酶-L1,

为PARK5基因突变,4p14第9页，共84页，2023年，2月20日，星期四流行病学:长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品与PD发病有关2.环境因素抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶

(MPTP)可造成猴PD模型病因&发病机制ATP↓自由基↑DA神经元变性环境神经毒素第10页，共84页，2023年，2月20日，星期四病因&发病机制

3.年龄老化30岁后随着年龄增长黑质DA能神经元减少酪氨酸羟化酶(TH)活性下降多巴脱羧酶(DDC)活性下降纹状体DA递质水平减少

生理性DA神经元退变,是PD的促发因素第11页，共84页，2023年，2月20日，星期四病因&发病机制

黑质DA能神经元死亡

PD发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与遗传因素环境因素临床症状

生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸

细胞凋亡第12页，共84页，2023年，2月20日，星期四

其他受累脑区中缝核迷走神经背核病理

病变部位黑质蓝斑典型病理特点

黑质\蓝斑核含黑色素DA神经元进行性大量丧失(50%~70%)

残留的黑质DA能神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体Lewy体第13页，共84页，2023年，2月20日，星期四生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA

ACh

调节正常的基底节环路功能第14页，共84页，2023年，2月20日，星期四PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)病理生理基础DA↓ACh功能相对亢进肌张力↑,运动↓神经生化改变与症状成正比

第15页，共84页，2023年，2月20日，星期四DA抑制-ACh兴奋平衡失调净效应:纹状体抑制性递质GABA释放↑生化病理PD患者:

DA↓DA神经元抑制纹状体GABA递质释放ACh神经元兴奋纹状体GABA递质释放PD运动障碍临床表现豆状核/壳核GABADAACh(＋)(—)(—)黑质第16页，共84页，2023年，2月20日，星期四

多在60岁后发病,偶有20余岁发病

起病隐袭,缓慢进展临床表现PD的一般特点

首发症状:

静止性震颤60%~70%

步态异常12%

肌强直10%

运动迟缓10%

症状不对称第17页，共84页，2023年，2月20日，星期四1.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常PD主要的临床症状临床表现第18页，共84页，2023年，2月20日，星期四

拇指与食指“搓丸样”动作

(pill-rolling),4~6Hz临床表现1.静止性震颤(statictremor)

多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称

静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失第19页，共84页，2023年，2月20日，星期四临床表现70岁以上发病者,可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤1.静止性震颤(statictremor)第20页，共84页，2023年，2月20日，星期四诊断路径要点提示临床须高度注意震颤与活动的关系震颤为静止性或动作性通常可提示病因帕金森病为静止性震颤

第21页，共84页，2023年，2月20日，星期四

铅管样强直

(lead-piperigidity)

屈肌&伸肌均受累,

被动运动关节阻力始终增高,似弯曲软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)

特点:被动运动关节时阻力增加第22页，共84页，2023年，2月20日，星期四齿轮样强直

(cogwheelrigidity)

肌强直＋静止性震颤,均匀阻力有断续停顿,似转动齿轮临床表现2.肌强直(rigidity)第23页，共84页，2023年，2月20日，星期四

与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛

(spasticity,折刀样强直)鉴别折刀样强直被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速减弱,如开水果刀样常伴腱反射亢进&病理征临床表现2.肌强直(rigidity)第24页，共84页，2023年，2月20日，星期四

面具脸(maskedface)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)

行走&转身缓慢

运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢第25页，共84页，2023年，2月20日，星期四手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)第26页，共84页，2023年，2月20日，星期四步态:

早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失后期:小步态,启动困难,慌张步态

(festination)姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常第27页，共84页，2023年，2月20日，星期四

转弯时躯干僵硬,用连续小步使躯干与头部一起转动

自坐位\卧位起立困难行走时小步前冲(慌张步态festinationgait)临床表现4.姿势步态异常第28页，共84页，2023年，2月20日，星期四Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼反应(正常人不持续)临床表现5.其他症状

睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动

睑痉挛:眼睑不自主闭合第29页，共84页，2023年，2月20日，星期四

脂颜(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢进临床表现5.其他症状

自主神经系统症状:多汗\顽固性便秘&直立性低血压

轻度认知功能减退:抑郁&视幻觉第30页，共84页，2023年，2月20日，星期四②基因检测:用DNA印迹技术(southernblot)\PCR\DNA序列分析检查家族性PD基因突变①生化检测:高效液相色谱(HPLC)检测CSFHVA↓辅助检查③PET&SPECT检测:早期可显示脑内DAT功能显著↓,DA递质合成↓,可早期诊断&病情监测④血&CSF检查无异常,CT\MRI检查无特征性所见

第31页，共84页，2023年，2月20日，星期四1.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断②四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤运动迟缓齿轮\铅管样肌强直步态异常①中老年发病,缓慢进行性病程③左旋多巴治疗有效④患者无眼外肌麻痹\小脑体征\体位性低血压\锥体系损害&肌萎缩第32页，共84页，2023年，2月20日，星期四(4)变性(遗传性)帕金森综合征(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(1)特发性震颤(2)抑郁症(3)(继发性)帕金森综合征

弥散性路易体病(DLBD)

肝豆状核变性(WD)

亨廷顿舞蹈病(HD)

多系统萎缩(MSA)

进行性核上性麻痹(PSP)

皮质基底节变性(CBGD)第33页，共84页，2023年，2月20日，星期四

发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部引起点头或摇晃,无肌强直&运动迟缓饮酒&服心得安震颤显著减轻约1/3的患者有家族史(1)特发性震颤2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第34页，共84页，2023年，2月20日，星期四(2)抑郁症

可伴表情贫乏\言语单调\自主运动减少,与PD相似,二者常在同一患者并存无肌强直&震颤抗抑郁药试验治疗有效2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第35页，共84页，2023年，2月20日，星期四(3)(继发性)帕金森综合征病因明确,例如:

脑外伤脑卒中病毒性脑炎药物\重金属&CO中毒2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第36页，共84页，2023年，2月20日，星期四(4)变性(遗传性)帕金森综合征60~80岁多见临床特征:痴呆\幻觉\帕金森综合征运动障碍,

痴呆出现早,进展迅速,可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳,对副作用极敏感诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断1)弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease,DLBD)第37页，共84页，2023年，2月20日，星期四(4)变性(遗传性)帕金森综合征可引起帕金森综合征青少年发病,一侧或两侧上肢粗大震颤,随意运动加重,静止减轻,有肌强直\动作缓慢或不自主运动肝损害&角膜K-F环血清铜\铜蓝蛋白\铜氧化酶活性↓,尿铜↑CT/MRI可见双侧豆状核异常诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断2)肝豆状核变性(Wilsondisease,WD)第38页，共84页，2023年，2月20日，星期四(4)变性(遗传性)帕金森综合征

舞蹈-手足徐动样不自主运动如运动障碍以肌强直\运动减少为主,易误诊PD

家族史(常染色体显性遗传)

伴痴呆\精神症状可鉴别遗传学检查(HD基因4p16.3)可确诊诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断3)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)第39页，共84页，2023年，2月20日，星期四临床症状体征:

锥体外系锥体系小脑自主神经1)多系统萎缩(Multiplesystematrophy,MSA)

主要累及基底节\脑桥\橄榄\小脑\自主神经系统左旋多巴治疗不敏感根据临床&病理分为:

纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)

橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断第40页，共84页，2023年，2月20日，星期四1)MSA:①纹状体黑质变性(SND)

病理改变:累及尾状核\壳核\苍白球

临床特征运动迟缓&肌强直,震颤不明显可有锥体系\小脑&自主神经症状(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断第41页，共84页，2023年，2月20日，星期四1)MSA:②Shy-Drager综合征(SDS)

临床特征:自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍排尿障碍(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断第42页，共84页，2023年，2月20日，星期四1)MSA:③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)

临床特征:小脑\锥体系症状突出

MRI显示:小脑&脑干萎缩(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断第43页，共84页，2023年，2月20日，星期四2)进行性核上性麻痹(PSP)

临床特征:

核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能)

常伴额颞痴呆/假性球麻痹构音障碍&锥体束征对左旋多巴反应差(5)帕金森叠加综合征CT/MRI特征:脑干上部萎缩诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断第44页，共84页，2023年，2月20日，星期四

临床特征:

肌强直\运动迟缓\姿势不稳\肌张力障碍&肌阵挛皮质复合感觉缺失\一侧肢体忽略\失用\失语&痴呆眼球活动障碍\病理征左旋多巴治疗无效3)皮质基底节变性(CBGD)(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断第45页，共84页，2023年，2月20日，星期四

神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程

避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应

缓解症状,减轻生活残疾治疗治疗目的第46页，共84页，2023年，2月20日，星期四2.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动(溴隐亭)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)治疗第47页，共84页，2023年，2月20日，星期四副作用:

口干\视物模糊\便秘\排尿困难严重可有幻觉\妄想,可加重认知障碍青光眼\前列腺肥大禁用

对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(artane)1~2mg,3次/d,p.o(1)抗胆碱能药治疗1.药物治疗第48页，共84页，2023年，2月20日，星期四100mg,2次/d,p.o不宜>300mg/d

副作用:

不安\意识模糊\下肢网状青斑\踝部水肿\心律失常慎用:肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病禁用:哺乳期妇女治疗1.药物治疗(2)金刚烷胺(amantadine)

促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少\强直

&震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者第49页，共84页，2023年，2月20日，星期四目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准

替代机制:外源性多巴胺前体(L-Dopa)→透过血脑屏障(BBB)→DA能神经元摄取&脱羧→DA(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa)

对运动迟缓&肌强直疗效好可改善PD病人所有临床症状

早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂治疗1.药物治疗第50页，共84页，2023年，2月20日，星期四2)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1)L-Dopa控释剂(作用时间长)

Madopar

HBS息宁(SinemetCR)标准型美多芭(Madopar)--L-Dopa+苄丝肼帕金宁(Sinemet)--L-Dopa+卡比多巴水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopardispersible)(3)DA替代药物

治疗1.药物治疗第51页，共84页，2023年，2月20日，星期四

小剂量开始:125mg(1/2片)开始,2~3次/d

缓慢加量注意:禁止合用VB6L-Dopa,250mg治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

1)L-Dopa第52页，共84页，2023年，2月20日，星期四

小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-tid

缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid

最大剂量:250mg,tid-qid

剂量个体化:根据年龄\症状类型&严重度确定注意副作用标准剂Madopar250(L-Dopa+苄丝肼)2)复方L-Dopa

首选药治疗1.药物治疗(3)DA替代药物第53页，共84页，2023年，2月20日，星期四日期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/2第4~5W111/21/2第6~7W1111/2首选药物:标准剂型美多芭(Madopar)250,用法空腹用药(餐前1h&餐后2h)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

第54页，共84页，2023年，2月20日，星期四

适用于症状波动\早期轻症患者不能替代美多芭作为首选药物控释剂

缺点:生物利用度较低,起效缓慢

优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动MadoparHBS(L-Dopa+苄丝肼)息宁(SinemetCR)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

第55页，共84页，2023年，2月20日，星期四帕金森病药物治疗要点提示帕金森病的DA替代治疗应制定计划尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的后期合并症的风险

第56页，共84页，2023年，2月20日，星期四水溶剂适用于适应证:

吞咽障碍需迅速改善症状者清晨运动不能“开”期延迟,下午“关闭”状态剂末肌张力障碍患者10min起效,

作用维持时间同标准型美多芭快治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

第57页，共84页，2023年，2月20日，星期四

禁用:狭角型青光眼、精神病慎用:活动性消化道溃疡

急性副作用:

恶心\呕吐\体位性低血压,偶有心律失常

迟发合并症:

运动症状波动\异动症\精神症状(3)DA替代药物--副作用治疗1.药物治疗第58页，共84页，2023年，2月20日，星期四

治疗增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药①剂末效应(wearing-off)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)1)症状波动(motorfluctuation)

表现每次用药有效时间↓出现运动功能下降用药后又改善第59页，共84页，2023年，2月20日，星期四②“开-关”(on-off)现象

表现:

运动不能(关)与运动改善(开)交替出现开期常伴异动症关期可僵住(freezing)

与服药时间\血药浓度无关

治疗可试用

DA受体激动剂控释型息宁1)症状波动(motorfluctuation)

治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)第60页，共84页，2023年，2月20日，星期四治疗1.药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间

疾病晚期疗效不持续

时间

疾病早期，疗效持续

时间

增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度第61页，共84页，2023年，2月20日，星期四

表现:

舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍分类:①剂峰运动障碍②双向运动障碍③肌张力障碍2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)第62页，共84页，2023年，2月20日，星期四

表现:

血药浓度高峰期

(用药1~2h)出现运动增多与用药过量&DA受体超敏有关①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)

治疗:

减少复方L-Dopa单次剂量晚期患者需合用DA

受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)第63页，共84页，2023年，2月20日，星期四

表现:

剂初&剂末期运动障碍

(onset&end-of-dosedyskinesia)

机制不清,治疗困难②双相运动障碍(biphasicdyskinesia)

治疗:

用弥散型美多芭增加服药次数加用DA受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)第64页，共84页，2023年，2月20日，星期四

表现:

足\小腿痛性痉挛多发于清晨服药前清晨肌张力障碍

(early-morningdystonia)③肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗:

睡前用控释片或长效

DA受体激动剂起床前服弥散型美多芭或标准剂根据剂峰\剂末运动障碍发生时间增减复方

L-Dopa用量第65页，共84页，2023年，2月20日，星期四开关L-Dopa关期肌张力不全剂初异动症剂未异动症峰期异动症Off-perioddystoniaOnset-of-dosedyskinesiaEnd-of-dosedyskinesiaPeak-dosedyskinesia异动症的分类治疗1.药物治疗第66页，共84页，2023年，2月20日，星期四

表现多样:

生动的梦境抑郁\焦虑\欣快\轻躁狂错觉\幻觉\精神错乱意识模糊

治疗:调整药物&剂量,无效可用奥氮平(olanzepine)

喹迪平(quetiapine)

利哌酮(risperidone)3)精神症状治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)第67页，共84页，2023年，2月20日，星期四疾病早期

疾病晚期

大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dopa迟发合并症发生机制治疗1.药物治疗第68页，共84页，2023年，2月20日，星期四药效并发症病程

5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知障碍1.47L-Dopa迟发合并症治疗1.药物治疗第69页，共84页，2023年，2月20日，星期四并发症生活质量EarlyorlateuseL-Dopa?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa

迟用L-Dopa不利:

药物疗效↓活动能力生活质量↓工作能力↓死亡率可能↑治疗1.药物治疗第70页，共84页，2023年，2月20日，星期四

激活D1\D2受体,药效强,作用长开始0.025mg/d,每隔5d增加0.025mg

有效剂量0.375~1.5mg/d,最大剂量不>2.0mg/d培高利特(Pergolide,协良行)治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂第71页，共84页，2023年，2月20日，星期四

激活D2受体,副作用与L-Dopa类似开始0.625mg/d,每隔3~5d增加0.625mg

有效剂量7.5~15mg/d,最大剂量不超过20mg/d溴隐亭(bromocriptine)治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂第72页，共84页，2023年，2月20日，星期四

激活D2,D3受体剂量50~150mg/d吡贝地尔(Trastal,泰舒达)治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂第73页，共84页，2023年，2月20日，星期四

年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂药物剂量作用受体溴隐停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)协良行0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)泰舒达50~150mg/dD2(+),D3(+)第74页，共84页，2023年，2月20日，星期四

早期病人可单用中期病人可与复方L-Dopa合用不易引起异动症&症状波动

协同复方L-Dopa的\作用,减少Madopar用量延缓开关现象出现用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)

抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂--L-Dopa增效剂第75页，共84页，2023年，2月20日，星期四

副作用:

口干\胃纳减退

\体位性低血压等