第十九章药理学

第十九章药理学第1页，共61页，2023年，2月20日，星期三抗心律失常药

心律失常，cardiacarrhythmia（心动频率、节律）缓慢型（阿托品、异丙肾上腺素）快速型（房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、陈发性室上性心动过速、室性早搏、心室颤动等）第2页，共61页，2023年，2月20日，星期三第3页，共61页，2023年，2月20日，星期三第4页，共61页，2023年，2月20日，星期三第一节

心律失常的电生理学基础

一、正常心肌电生理

1、心肌细胞膜电位

静息电位

-90mv(心室肌、普肯野)

动作电位

0相（快速除极）——Na+内流

1相（快速复极期）——K+短暂外流

2相（缓慢复极）——Ca2+和Na+（少量）内流，

K+外流

3相（快速复极末期）——K+外流

4相（静息期）

离子通道：

Na+

、Ca2+

、K+通道非自律细胞——静息电位自律细胞——4相坡度第5页，共61页，2023年，2月20日，星期三第6页，共61页，2023年，2月20日，星期三第7页，共61页，2023年，2月20日，星期三2、快、慢反应电活动

根据0相除极速度、幅度和传导速度，分为：快反应电活动（起搏电流、Na+电流）——心脏工作肌、传导系统细胞慢反应电活动（Ca2+电流）——窦房结、房室结细胞心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可表现慢反应电活动第8页，共61页，2023年，2月20日，星期三3、膜反应性——膜对离子的通透性

指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度膜电位与传导速度的关系

膜电位0相上升速度动作电位振幅传导速度高

快大快低慢小慢

药物降低膜反应性——减慢传导速度第9页，共61页，2023年，2月20日，星期三第10页，共61页，2023年，2月20日，星期三4、动作电位时程（APD）

指0相—3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K+的通透性有关第11页，共61页，2023年，2月20日，星期三5、有效不应期（ERP）

指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间,反映了“膜反应性恢复时间”，与膜对Na+的通透性有关。

有效不应期（ERP）

0相——-60mv

绝对不应期(ARP)

0相——-55mv

第12页，共61页，2023年，2月20日，星期三第13页，共61页，2023年，2月20日，星期三ERP与APD的关系（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长

ERP延长（绝对延长）（2）ERP相对延长

即

ERP/APD

（ERP/APD）

（利多卡因）第14页，共61页，2023年，2月20日，星期三二、心律失常发生的电生理学机制

1、冲动形成障碍

（1）自律性异常（）

原因：①窦房结功能降低或潜在起搏自律性增高②非自律细胞（膜电位减小至

-60mv以下）出现自律性

决定自律性的因素：4相自发性除极速率加

快最大舒张电位变小,阈电位下移

第15页，共61页，2023年，2月20日，星期三第16页，共61页，2023年，2月20日，星期三第17页，共61页，2023年，2月20日，星期三第18页，共61页，2023年，2月20日，星期三（2）后除极和触发活动

后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极

特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起触发活动

早后除极：2相、3相中，为异常性动作电

位显著延长所致（Na+、

Ca2+内流）

迟后除极：4相中（Na+内流、Ca2+超载）

触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放，由前一个冲动所触发

第19页，共61页，2023年，2月20日，星期三图23-4A早后除极和触发活动，B迟后除极和触发活动1000ms750ms80/min60/min0-900-90abc早后除极与触发活a早后除极的膜电位变化；b.早后除极引起第二个动作电位；c早后除极引起一连串触发动作电位B迟后除极与触发活a.迟后除极的膜电位变化（指示）；b.迟后除极引起的触发活动（指示）；ab第20页，共61页，2023年，2月20日，星期三2、冲动传导障碍

（1）传导障碍——传导减慢、传导阻滞（阿托品治疗）

（2）折返激动——一次冲动下传后，又可沿环行通路返回到起源的部位，并再次激动

单次折返——期前收缩

连续折返——心动过速，扑动或颤动第21页，共61页，2023年，2月20日，星期三

产生折返条件：

①解剖或生理学环形通路

②单向传导阻滞

③回路传导的时间足够长，折回的冲

动落在原已兴奋心肌的不应期之外

④相邻细胞ERP不均一

第22页，共61页，2023年，2月20日，星期三环形通路包括：

解剖性——①窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环路

②房室结附近有异常的侧支返回心房③心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜，再伸向外膜发生二支与心肌形成环路

功能性——

心肌缺血传导阻滞，相邻心肌ERP长短不一

第23页，共61页，2023年，2月20日，星期三第24页，共61页，2023年，2月20日，星期三二、减少后除极和触发活动

1、减少早后除极（抑制Ca2+内流）

加速复极（缩短APD）

上移阈电位水平

增加最大舒张电位

2、减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）

第25页，共61页，2023年，2月20日，星期三第二节抗心律失常药的基本电

生理作用及药物分类

一、降低自律性

1、增加最大舒张电位

2、减慢4相自动除极速率

3、上移阈电位（阻Na+通道）第26页，共61页，2023年，2月20日，星期三三、改变膜反应性（传导）

1、增加膜反应性

加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动

2、降低膜反应性

单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动

第27页，共61页，2023年，2月20日，星期三第28页，共61页，2023年，2月20日，星期三四、延长不应期，终止折返

1、延长ERP，绝对延长ERP

2、缩短APD>ERP，相对延长ERP

3、邻近细胞ERP趋向均一

第29页，共61页，2023年，2月20日，星期三药物抗心律失常四种机制

1、自律性

2、或传导

3、延长ERP或使相邻细胞ERP均一

4、减少后除极和触发活动第30页，共61页，2023年，2月20日，星期三抗心律失常药的分类Ⅰ类钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三个亚类

Ⅰa类适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极奎尼丁、普鲁卡因胺

Ⅰb类轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极利多卡因，苯妥英钠

Ⅰc类重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小氟卡尼、普罗帕酮Ⅱ类β-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔Ⅲ类延长ＡＰＤ的药物：胺碘酮、索他洛尔Ⅳ类钙拮抗药：维拉帕米

第31页，共61页，2023年，2月20日，星期三第32页，共61页，2023年，2月20日，星期三第三节抗心律失常药Ｉa类药奎尼丁（quinidine）1918生物碱（金鸡纳树皮）一、药理作用：

1、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流

①降低自律性（4相除极速度，阈电位）

②减慢传导（0相Na+内流，0相上升速度、幅度）

③

延长ERP

2、抑制Ca2+内流——负性肌力作用

3、阻滞K+通道，减少K+外流——延长APD和ERP

4、阻断α受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）

第33页，共61页，2023年，2月20日，星期三第34页，共61页，2023年，2月20日，星期三二、体内过程

吸收：生物利用度70%～80%

分布：心肌>血浆10～20倍

血浆蛋白结合率：80%

代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）

排泄：肾原型10%～25%

t1/2

：6h、心衰，肝肾疾病延长第35页，共61页，2023年，2月20日，星期三三、临床应用

广谱抗心律失常药

1、预防和转复心律（心房颤动、心房扑

动、室上性和室性心动过速）

2、治疗频发性室上性和室性早博第36页，共61页，2023年，2月20日，星期三四、不良反应：

安全范围小，个体差异大，不良反应多

1、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏

2、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥

意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）

心室颤动或停搏

奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，

心率>110次/分，补钾、镁，电复律第37页，共61页，2023年，2月20日，星期三五、药物相互作用苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）加速奎尼丁代谢地高辛合用（降低地高辛清除率）普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢）双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）第38页，共61页，2023年，2月20日，星期三普鲁卡因胺(procainamide)一、药理作用特点：1、作用弱于奎尼丁2、电生理同奎尼丁（

自律性，

传导，相对延

长ERP）但代谢产物有明显的III类药物特性3、对室性心律失常较好二、临床应用

1、室性心律失常（早搏、心动过速等），快—V

给药危急病例2、室上性心律失常不如奎尼丁第39页，共61页，2023年，2月20日，星期三三、不良反应

1、心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞）

2、胃肠道（恶心、厌食）

3、过敏反应（皮疹、药热、WBC）

4、系统性红斑狼疮综合征（长期）——关

节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等

心衰、低血压、肝肾功能不全——慎用第40页，共61页，2023年，2月20日，星期三Ib类药药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼

电生理特点：1、轻度阻Na+

,促K+外流

2、相对延长ERP

3、选择希浦纤维和心室肌

用于室性心律失常（窄谱）第41页，共61页，2023年，2月20日，星期三利多卡因（lidocaine）1963一、药理作用

1、降低自律性（4相坡度，室颤阈值）

2、传导性

①治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高

K+减慢传导

②细胞外K+低时促K+外流致超极化

加快传导

消除折返

③心肌梗死区能减慢传导

消除折返

3、ERP相对延长

第42页，共61页，2023年，2月20日，星期三第43页，共61页，2023年，2月20日，星期三二、体内过程

1、不口服：①首关消除（1/3入循环）

②胃刺激（恶心、呕吐）

2、静注：作用时间短（20min）

3、肝代谢（全部）——严重肝功能不良慎用

4、急性心肌梗死产生耐受（与α1-酸性糖蛋白合，

游离药物浓度）三、临床应用

室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）

心肌梗死急性期防室颤第44页，共61页，2023年，2月20日，星期三苯妥英钠（PhenytoinSodium）一、药理作用

同利多卡因，轻抑Na+，促K+

1、自律性（最大舒张期电位，4相坡度）

2、相对延长ERP：

APD＞ERP

3、传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）二、临床应用

1、室性心律失常

①心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常②强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）

2、其它：抗癫痫、治疗外周神经1第45页，共61页，2023年，2月20日，星期三美西律（mexiletine）

妥卡尼（tocainide）1、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡因2、可口服，无明显首关消除3、t1/2>8h4、常用于维持利多卡因疗效

第46页，共61页，2023年，2月20日，星期三普罗帕酮（propafenone）一、药理作用１、阻滞Na+通道

减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）

降低自律性（浦肯野纤维）

延长ERP（亦阻Ｋ＋通道）２、阻断β受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心

动过缓和负性肌力作用Ｉc类药－明显阻滞钠通道（广谱）第47页，共61页，2023年，2月20日，星期三第48页，共61页，2023年，2月20日，星期三二、临床应用(广谱)

室性和室上性心律失常（早搏、心动过速）三、不良反应及注意事项

1、消化道：恶心、呕吐、味觉改变

2、心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰

3、肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用第49页，共61页，2023年，2月20日，星期三II类β受体阻断药—普萘洛尔

儿茶酚胺：

4相Na+内流

自律性0相Ca2+内流（慢反应细胞）

传导一、药理作用

1、降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维）

降低儿茶酚胺所致晚后除极

2、传导

治疗量：无作用

高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定）

3、ERP：浦肯野纤维（治疗量APD和ERP，高浓度则延长）房室结（延长）

第50页，共61页，2023年，2月20日，星期三二、临床应用(室上性为主)

1、窦性心动过速（运动、情绪激动、甲亢、β受体亢进）

2、室上性心律失常（房扑，房颤，阵发性室上性心动过速）

3、心肌梗死（减少心律失常发生，缩小梗死范围）第51页，共61页，2023年，2月20日，星期三III类延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）一、药理作用

抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+通道

阻断、β受体

1、自律性：窦房结、浦肯野纤维

2、传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）

3、APD和ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道）

4、阻断α、β受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量第52页，共61页，2023年，2月20日，星期三第53页，共61页，2023年，2月20日，星期三二、体内过程

1、口服吸收慢：6～8h达峰，生物利用度

30%～40%

2、与血浆蛋白结合率95%

3、代谢排泄慢：t½数周，停药可维持4～6周三、临床应用

广谱：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、

室性心动过速）第54页，共61页，2023年，2月20日，星期三三、不良反应与注意事项

1、静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP

2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常

3、角膜微粒沉着（停药可恢复）

4、甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏、房室传导阻滞

—禁用

第55页，共61页，2023年，2月20日，星期三维拉帕米（verapamil）一、药理作用

1、自律性（4相除期）：窦房结，房室结

2、

传导（0相上升速率和振幅）：窦房结

房室结

3、

APD和ERP（延长３相末段Ca2+通道恢复开

放

时间）

4、

消除后除极与触发活动Iv类钙通