内酰胺作用机制及其过敏反应

（优选）内酰胺作用机制及其过敏反应目前一页\总数三十三页\编于四点常用术语抗菌药物：由生物包括微生物（如细菌等）、植物和动物在内，在其生命活动中所产生的低微浓度下有选择性的抑制或影响他种生物功能的有机物质及由人工半合成，全合成的一类化学药物的总称。目前二页\总数三十三页\编于四点常用术语抗生素：某些微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下具有抑制或杀灭其他病原微生物作用的化学物质。消炎药：抑制炎症因子产生或释放的药物，通过抑制炎症因子的产生，使炎症得以减轻至消退，同时使炎症引起的疼痛得以缓解。目前三页\总数三十三页\编于四点抗菌药物的分类抗菌药物依其作用可分为四类A.Ⅰ类繁殖期杀菌剂：β内酰胺类等B.Ⅱ类静止期杀菌剂：氨基糖苷类，多黏菌素类C.Ⅲ类速效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯D.Ⅳ类慢效抑菌剂：磺胺类目前四页\总数三十三页\编于四点二、β-内酰胺类抗生素的概念及分类◆β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素。◆包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。◆此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱的抗生素。目前五页\总数三十三页\编于四点目前六页\总数三十三页\编于四点三、β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制◆各种β-内酰胺类抗生素作用机制均相似，都能抑制细胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。◆除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。目前七页\总数三十三页\编于四点影响β-内酰胺类抗生素抗菌作用的因素◆革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核联接的侧链不同可影响其亲脂或亲水性。影响抗菌作用的主要因素：①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易；②对β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。目前八页\总数三十三页\编于四点细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制①细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活；②对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”；目前九页\总数三十三页\编于四点细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制③PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。④细菌细胞壁或外膜通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。⑤由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常抑菌作用，但杀菌作用差。目前十页\总数三十三页\编于四点青霉素类◆青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。◆但青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。◆1959年以来人们利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸，进行化学改造，接上不同侧链，合成了几百种“半合成青霉素”，有许多已用于临床。目前十一页\总数三十三页\编于四点青霉素◆青霉素（penicillinG）又名苄青霉素（benzylpenicillin），是天然青霉素，侧链为苄基。◆常用其钠盐或钾盐，其晶粉在室温中稳定，易溶于水，水溶液在室温中不稳定，20℃放置24小时，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解产物，故青霉素应在临用前配成水溶液。目前十二页\总数三十三页\编于四点青霉素的抗菌作用及临床应用◆青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。◆青霉素为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，当病原菌比较耐药时，可改用万古霉素或利福平。青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药。还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。破伤风、白喉病人采用青霉素时应与抗毒素合用。目前十三页\总数三十三页\编于四点青霉素的不良反应◆青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症、肌内注射疼痛外，最常见的为过敏反应，有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。◆青霉素制剂中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成为致敏原。目前十四页\总数三十三页\编于四点青霉素的不良反应◆青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素在培养发酵过程中同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。◆近年国内经大量病例临床观察和试验研究，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号不同而不同。目前十五页\总数三十三页\编于四点青霉素的过敏反应预防与应急处理◆减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度。◆为防止各种过敏反应，应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏史，并进行青霉素皮肤过敏试验。◆应用青霉素及皮试时应作好急救准备，如肾上腺素、氢化可的松等药物和注射器材，以便一旦发生过敏休克，能及时治疗。目前十六页\总数三十三页\编于四点半合成青霉素分类1、耐酸青霉素（耐酸不耐酶，可口服）2、耐酶青霉素

（注射用氯唑西林钠、注射用苯唑西林钠）3、广谱青霉素氨苄西林（氨苄西林钠、氨苄西林钠舒巴坦钠）

阿莫西林（注射用阿莫西林钠、阿克）目前十七页\总数三十三页\编于四点半合成青霉素

4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素⑴羧苄西林⑵磺苄西林⑶替卡西林

⑷呋苄西林

⑸阿洛西林

⑹哌拉西林

目前十八页\总数三十三页\编于四点头孢菌素类◆本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。◆根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分为四代头孢菌素。目前十九页\总数三十三页\编于四点第一代头孢菌素的特点及品种

①对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差；②对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏；③对肾脏有一定毒性。头孢噻吩钠、

头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢硫脒、头孢克罗、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑等。目前二十页\总数三十三页\编于四点第二代头孢菌素的特点、品种

①对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；②对多种β-内酰胺酶比较稳定；③对肾脏的毒性较第一代有所降低。头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢孟多、头孢克洛头孢替安、头孢美唑、头孢西丁、头孢丙烯、头孢尼西、头孢雷特等。目前二十一页\总数三十三页\编于四点第三代头孢菌素的特点、品种

①对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；②其血浆t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；③对β-内酰胺酶有较高稳定性；④对肾脏基本无毒性。头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢米诺、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢地秦头孢噻腾、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢甲肟、头孢罗齐等。目前二十二页\总数三十三页\编于四点第四代头孢菌素的特点、品种近年来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。头孢吡肟

头孢匹罗头孢唑喃等一至四代，抗革兰阴性菌的能力逐渐增强，而抗革兰阳性菌的能力第一代最强，二至四代逐渐增强。目前二十三页\总数三十三页\编于四点头孢菌素类的抗菌作用及作用机制◆抗菌谱广，多数革兰阳性菌对之敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，除个别头孢菌素外，绿脓杆菌及厌氧菌常耐药。本类药与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。◆头孢菌素类为杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相似，也能与细胞壁上的不同的青霉素结合蛋白（PBPs）结合。目前二十四页\总数三十三页\编于四点头孢菌素类的不良反应

◆常见者为过敏反应，偶可见过敏性休克，哮喘及速发型皮疹等，青霉素过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应；静脉给药可发生静脉炎；第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性。由于头孢菌素钠盐含钠量可达2.0～3.5Eq/g，大量静注时应注意高钠血症的发生。◆头孢孟多、头孢哌酮等可出现双硫仑样反应。目前二十五页\总数三十三页\编于四点其它β-内酰胺类抗生素1、碳青霉烯类（亚胺培南）2、β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸

、舒巴坦

、他唑巴坦

）

3、单环β-内酰胺类抗生素（氨曲南）4、氧头孢烯类（拉氧头孢）5、头霉素类（头孢美唑、头孢西丁）目前二十六页\总数三十三页\编于四点β-内酰胺类抗生素的过敏反应及处理

◆总的来说，该类抗生素较为安全，毒副反应小，但也可发生致命性的不良反应，如过敏性休克，故临床医生在应用此类药物时应熟悉可以出现的各种不良反应及发生各种不良反应的机理，掌握预防或及时给予对症处理。目前二十七页\总数三十三页\编于四点β-内酰胺类抗生素的过敏反应发生机制

◆过敏反应是β-内酰胺类抗生素常见的不良反应。◆青霉素类抗生素过敏反应的发生机制与头孢菌素显著不同目前二十八页\总数三十三页\编于四点青霉素类抗生素的过敏反应发生机制◆目前基本上一致公认在青霉素类抗生素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉噻唑基，它是由青霉素分子中β-内酰胺环打开后在血中与组织蛋白结合，可形成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，成为全抗原，诱导机体产生Ig抗体等，该抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当再次接触同一抗原时，在数秒钟内，由抗原活化的肥大细胞释放组胺及其它化学介质而导致速发型过敏反应。◆不同的青霉素之间能发生强烈的交叉过敏反应。目前二十九页\总数三十三页\编于四点头孢菌素类抗生素的过敏反应发生机制◆头孢菌素以7氨基头霉烷酸为母核，含有R1、R2两个活性取代基，各种头孢菌素中侧链R1可能成为过敏反应的主要抗原决定簇，头孢菌素引起的过敏反应，必须具有抗原性，但其本身及其降解产物皆系单价半抗原，并不引起过敏反应，只有当其与蛋白或多肽等大分子载体结合成多价抗原时才有抗原性。但由于头孢菌素本身能够聚合成类高分子的杂质，也可引起过敏。◆头孢菌素则不同于青霉素，它不能形成类似于青霉噻唑基那样稳定的头孢噻唑基，头孢菌素之间几乎不发生任何交叉过敏反应。目前三十页\总数三十三页\编于四点过敏反应的临床表现◆过敏反应可分速发型和迟发型，速发型多发生在用药后5~30min，最快1min，迟发型可发生在服药数天后。值得注意的是，发生过敏反应患者部分无该品过敏史，或皮试阴性，甚至曾服同种药物未发生过敏。缓释制剂在减少患者服用次数、提高用药依从性同时，若为过敏者服用，可能带来反复过敏。◆过敏反应的临床表现为：目前三十一页\总数三十三页\编于四点过敏反应的临床表现

◆呼吸系统：胸闷、喉头堵塞感，继而呼吸困难，紫绀、频死感。◆循环系统：皮肤苍白、紫绀、四肢发凉、血压下降。◆中枢神经系统：意识障碍、四肢麻木、抽搐、失语、瘫痪、大小便失禁，甚至昏迷。◆皮肤：常有荨麻疹、瘙