一相分泌与餐后血糖控制的重要性详解演示文稿

一相分泌与餐后血糖控制的重要性详解演示文稿目前一页\总数六十八页\编于二十三点（优选）一相分泌与餐后血糖控制的重要性目前二页\总数六十八页\编于二十三点正常人的胰岛素分泌合成的胰岛素储存在b细胞内，通过细胞排粒作用，释放入血液细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的Ca++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右目前三页\总数六十八页\编于二十三点正常人的胰岛素分泌特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988目前四页\总数六十八页\编于二十三点正常人的胰岛素分泌特点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间目前五页\总数六十八页\编于二十三点胰岛素分泌的生理模式基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后(post-absorptive)夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持 在高水平口服葡萄糖负荷后(OGTT)混合餐后胰岛素分泌目前六页\总数六十八页\编于二十三点“第1相胰岛素分泌”或

快速(急性)胰岛素反应(AIR)受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平目前七页\总数六十八页\编于二十三点

快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应目前八页\总数六十八页\编于二十三点高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放(AIR)AIR过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平目前九页\总数六十八页\编于二十三点目前十页\总数六十八页\编于二十三点0100200300400500600700800早期晚期总计血浆胰岛素(pmol/l)之前之后DelPratoSetal.Diabetologia1994;37:1025–1035在正常人，给予较轻程度的高糖钳

夹(110mg/dl)，观察胰岛素的分泌目前十一页\总数六十八页\编于二十三点OGTT时早期胰岛素分泌的特点OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值此反映胰岛素早期分泌目前十二页\总数六十八页\编于二十三点目前十三页\总数六十八页\编于二十三点讨论内容

正常人的胰岛素分泌

2型糖尿病人的胰岛素分泌早期（第一）分泌时相缺如的后果餐后血糖定义及状态目前十四页\总数六十八页\编于二十三点2型糖尿病患者静注葡萄糖

后的血浆胰岛素应答减低PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病-健康对照IRIµU/ml6040200-601005分钟精氨酸2.5g葡萄糖20g-601005目前十五页\总数六十八页\编于二十三点3.316.7mmol/lglucose3.3健康胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌目前十六页\总数六十八页\编于二十三点健康和2型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖

刺激下的胰岛素分泌3.316.7mmol/lglucose3.3目前十七页\总数六十八页\编于二十三点在经过48小时的高浓度FFA环境培养的健康胰岛细胞和2型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌3.316.7mmol/lglucose3.3目前十八页\总数六十八页\编于二十三点在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502正常人2型糖尿病人20g葡萄糖

–30 0 30 60 90 120120100806040200时间(分钟)Plasmainsulin(µU/ml)20g

葡萄糖

–30 0 30 60 90 120时间(分钟)120100806040200Plasmainsulin(µU/ml)目前十九页\总数六十八页\编于二十三点TimecoursesofseruminsulinconcentrationduringFSIGTTSeruminsulin(mU/L)

Time(min)目前二十页\总数六十八页\编于二十三点OGTT时早期胰岛素分泌的特点OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高

(高血糖刺激所致)目前二十一页\总数六十八页\编于二十三点目前二十二页\总数六十八页\编于二十三点CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)正常人和2型糖尿病的病理生理学:

一相消失、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重nmol/L目前二十三页\总数六十八页\编于二十三点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰

岛

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式目前二十四页\总数六十八页\编于二十三点2型糖尿病胰岛素分泌的搏动PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰腺胰岛素分泌pmol/min时间060500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间目前二十五页\总数六十八页\编于二十三点2型糖尿病胰岛素原的分泌PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988非糖尿病者2型糖尿病患者pmol/L胰岛素原150100500601202400180时间（分钟）8004000601202400180胰岛素pmol/L时间（分钟）目前二十六页\总数六十八页\编于二十三点B细胞功能减退趋势AdaptedfromUKPDS16.Diabetes1995

–10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6–12目前二十七页\总数六十八页\编于二十三点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病人胰岛素分泌特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加胰岛素分泌逐年减少目前二十八页\总数六十八页\编于二十三点讨论内容

正常人的胰岛素分泌

2型糖尿病人的胰岛素分泌

早期（第一）分泌时相缺如的后果餐后血糖定义及状态目前二十九页\总数六十八页\编于二十三点早期胰岛素分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905---细胞膜上的胰岛素等待释放目前三十页\总数六十八页\编于二十三点早期胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖目前三十一页\总数六十八页\编于二十三点DiabetesMetabResRev2001;17:164-174*P<0.01;P<0.05与研究1及3比较血浆胰岛素(mU/mL)胰岛素早期(第一)分泌时相与

肝糖输出的关系研究I研究II研究III6050403020100*肝糖产生

(mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基础第一时相第二时相基础第一时相第二时相目前三十二页\总数六十八页\编于二十三点MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖目前三十三页\总数六十八页\编于二十三点胰岛素快速分泌相的减退

预测IGT和糖尿病的发生N=254自正常人进展为IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累积发病率010203040AIR低AIR高4年dm累积发病率N=145自IGT进展为2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001目前三十四页\总数六十八页\编于二十三点在不同的糖耐量状态下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在

2型糖尿病阳性()和阴性()家族史人群中的分布NGTIGTDMHOMAIRNGTIGTDMb-细胞分泌指数Log[pmolinsulin.120min-1.m-2]目前三十五页\总数六十八页\编于二十三点Pima印地安人，由NGT到IGT到糖尿病的进展过程中，胰岛素作用(M)和快速胰岛素分泌(AIR)的状态4-yr累计糖尿病发病率AIRMNGTIGTM4-yr累计糖尿病发病率AIRIGTDMWeyersCKetal2001;DiabetesCare24:89-94目前三十六页\总数六十八页\编于二十三点服糖后2小时血糖与

2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-29Plasmainsulinpmol/l2-hrplasmaglucose(mmol/l)012024036060057134809Insulinresponseat30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-hrplasmaglucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p<0.0001r=0.52p<0.01Insulinresponseat2-hr目前三十七页\总数六十八页\编于二十三点NGTNGTNGTNGTIGTDMWeyerCetal.JClinInvest1999;104:787–7945004003002001000

0 1 2 3 4 5无糖耐量减退者总例数=23糖耐量进行性减退者总例数=11胰岛素快速释放的变化

和糖耐量减退的进展---5年追踪快速胰岛素分泌U/mL总葡萄糖消耗率－低浓度胰岛素输注目前三十八页\总数六十八页\编于二十三点2型糖尿病的自然病程胰岛素介导的葡萄糖利用

(mg/kg/minute)OGTT时，血浆胰岛素浓度(µU/ml)OGTT时，血浆葡萄糖浓度(mg/dl)DeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–68718014010060204003202401608030024018012060 正常 肥胖 肥胖 肥胖 消瘦 肥胖+DM+ +IGT +DM +DM 低胰岛素分泌目前三十九页\总数六十八页\编于二十三点有糖尿病史的患者其他引起糖尿病异常的疾病无糖尿病家族史的健康个体有糖尿病家族史的健康个体糖尿病患者的子女糖尿病患者的孪生兄弟姊妹Prevalenceoflowinsulinresponse(%)020406080100在各种类型糖尿病家族史的人群中，低胰岛素分泌指数（0.5）的分布频率KosakaKetal1996;DiabetMed13:S109-S119目前四十页\总数六十八页\编于二十三点人类胰岛IRS-1的多态性变化：Gly972ArgGly/GlyGly972ArgMarchettiPetal.Diabetes,2002目前四十一页\总数六十八页\编于二十三点在人类胰岛中，成熟及未成熟分泌颗粒在自然型()和Gly972ArgIRS-1变异型()中的分布情况未成熟成熟未成熟成熟MarchettiPetal.Diabetes,2002目前四十二页\总数六十八页\编于二十三点在钳夹状态，存在Gly972ArgIRS-1变异()及无变异()的B细胞功能StumvollMetal,Diabetes,2001;50:882-6目前四十三页\总数六十八页\编于二十三点总结胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性）目前四十四页\总数六十八页\编于二十三点改善胰岛素早期分泌的措施外源性胰岛素替代正规胰岛素快速胰岛素类似物Lyspro、Aspartinsulin快速促胰岛素分泌剂那格列奈(唐力)瑞格列奈(诺和龙)格列吡嗪目前四十五页\总数六十八页\编于二十三点LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofglucoseintype2diabeticandnondiabeticsubjects.不同促胰岛素分泌剂对餐后血糖的影响目前四十六页\总数六十八页\编于二十三点LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofinsulinintype2diabeticandnondiabeticsubjects.不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素的影响目前四十七页\总数六十八页\编于二十三点LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanestimatedinsulinsecretionratesrelativetoplaceboforthefirst60minafterthemeal.Significantdifferenceagainstplacebo:P<0.05(),P<0.01(*).Significantdifferenceagainstglibenclamide:P<0.05(),P<0.01().不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响目前四十八页\总数六十八页\编于二十三点2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响(1)血浆葡萄糖(mmol/l)血浆胰岛素(pmol/l)

血浆C-肽(mmol/l)4161006000.5分钟01603202.5-4080240普通人胰岛素快速作用胰岛素类似物*********************p<0.05*p<0.05*p<0.05目前四十九页\总数六十八页\编于二十三点mg/kg/min分钟02346-30803005120葡萄糖清除率180分钟-1.0-0.50.51.02.5-303002.0内源性葡萄糖生成2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响(2)1mg/kg/min0.01.50240801201800240普通胰岛素快速作用胰岛素类似物目前五十页\总数六十八页\编于二十三点2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响******目前五十一页\总数六十八页\编于二十三点2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于混合餐负荷后葡萄糖的影响血浆胰岛素血糖变化BruceGetal.Diabetes1988;37:736–744目前五十二页\总数六十八页\编于二十三点讨论内容正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌

早期（第一）分泌时相缺如的后果餐后血糖定义及状态目前五十三页\总数六十八页\编于二十三点糖尿病合并症的病生理基础高血糖餐后血糖的升高基础血糖的升高HbA1c目前五十四页\总数六十八页\编于二十三点餐后血糖定义及状态进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后1小时血糖达到峰值（140mg/dl）；

2－3小时回复至餐前水平食物中的碳水化合物在进餐后的5－6小时内仍然继续被吸收2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后2小时达峰目前五十五页\总数六十八页\编于二十三点餐后阶段急性高血糖和糖尿病合并症GlucoseFFA,LipidsPKCGlucoseauto-oxidationAGELabileglycationOxidativestressCarbonylstress血管壁紧张动脉粥样硬化目前五十六页\总数六十八页\编于二十三点急性高血糖和糖尿病并发症急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C(PKC)

诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激目前五十七页\总数六十八页\编于二十三点餐后血糖(急性高血糖）和冠心病(CHD)6050403020100每1,000例患者发生

CHD的危险性40–114mg/dl115–133mg/dl134–156mg/dl157–189mg/dl190–532mg/dl血糖水平

致死性CHD 总CHDDonahueRPetal.Diabetes1987;36:689–92目前五十八页\总数六十八页\编于二十三点1.DECODEStudyGrpup.Lancet1999;354:617-621;2.ShawJeet.al.Diabetologia1999;42:1050-1054;3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236-1239;4.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577-1583;5.FontbonneA,etal.:Diabetologia,1989;6.PyoralaK,DiabetesCare,1979餐后高血糖

是心血管并发症的独立高危因素1999DECODE1,餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素1999PacificandIndianOcean2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998TheRancho-BernardoStudy3,