糖尿病和高血脂症个体化药物治疗刘昭前

个体化药物治疗PolymorphicmetabolicenzymeDrugspharmacokineticspharmacodynamicsPolymorphictransporterPolymorphicreceptor目前一页\总数七十二页\编于二十一点个体化药物治疗个体化医学的基础基因在所有人类疾病和健康中起重要作用人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用

个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用遗传信息已用于药物的开发和评价个体化治疗(personalizedtherapy)利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。目前二页\总数七十二页\编于二十一点PrevalenceofT2DM糖尿病个体化药物治疗目前三页\总数七十二页\编于二十一点糖尿病个体化药物治疗糖尿病概况药物效应个体差异个体化用药磺脲类噻唑烷二酮类氯茴苯酸类双胍类CYP450转运体OAYP,OCT,MDRPPAR过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)发生与致病治疗目前四页\总数七十二页\编于二十一点糖尿病概况糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。到2025年，中国患者预计可达5000万以上。在发达国家上升45％，在发展中国家上升200％糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显目前五页\总数七十二页\编于二十一点糖尿病发生与致病一、糖尿病由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。典型特征：高血糖为主要标志，并伴有“三多一少”症。诊断：空腹血糖：≥7mmol/L

或餐后血糖：≥11.1mmol/L

三多：多饮、多食、多尿一少：体重减少目前六页\总数七十二页\编于二十一点临床表现目前七页\总数七十二页\编于二十一点糖尿病并发症的分类

急性慢性

大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变临床表现目前八页\总数七十二页\编于二十一点临床分型妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常。2型糖尿病1型糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊类型胰岛β细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足。多见于青少年，必须用胰岛素治疗胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低。多见于中老年，（多）饮食控制＋口服降糖药；（少）用胰岛素胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等。包括营养不良型、继发性糖尿病等目前九页\总数七十二页\编于二十一点糖尿病发病机制

1型糖尿病发病机制环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失目前十页\总数七十二页\编于二十一点2型糖尿病的发病机制遗传环境2型糖尿病正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动2030405060年龄(岁)糖尿病发病机制目前十一页\总数七十二页\编于二十一点糖尿病的治疗目前不能根治主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。药物包括：胰岛素和口服降糖药。治疗糖尿病的原则总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化治疗要点：国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。目前十二页\总数七十二页\编于二十一点口服降糖药分类针对胰岛素不足的药物

1、β细胞修复剂或再生剂

2、胰岛素制剂

3、胰岛素降解抑制剂

4、胰岛素促泌剂

（1）磺酰脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物

1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）

2、双胍类药物

3、胰岛素受体激动剂

4、L-酪氨酸衍生物

5、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物

1、α-葡萄糖苷酶抑制剂

2、糖异生抑制剂口服降糖药目前十三页\总数七十二页\编于二十一点常用口服降糖药的应用剂量范围类别药物剂量范围磺脲类甲苯磺丁脲500－2000mg/日格列吡嗪2.5～20mg/日格列美脲1－6mg/日格列喹酮15～180mg/日格列本脲5－10mg/日噻唑烷二酮类罗格列酮4－8mg/日吡格列酮15－30mg/日氯茴苯酸类瑞格列奈0.5－4mg/日那格列奈60－120mg/日双胍类苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg－750mg/日药物效应多态性目前十四页\总数七十二页\编于二十一点治疗个体差异常用口服降糖药的应用剂量范围波动幅度很大目前治疗模式下存在问题——治疗个体差异有研究表明，30％的患者在服用正常剂量的二甲双胍时会出现较为明显的胃肠道反应，少数患者还会发生更为严重的乳酸性酸中毒口服降糖药药在疗效和不良反应存在明显个体差异，呈现多样化结果BaileyCJ．BiguanidesandNIDDM．DiabetesCare1992；15：755-772．目前十五页\总数七十二页\编于二十一点类别药物相关基因磺脲类甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C19格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列本脲噻唑烷二酮类罗格列酮CYP2C8CYP2C9PPARr曲格列酮吡格列酮氯茴苯酸类瑞格列奈CYP2C8CYP3A那格列奈双胍类苯乙双胍OCT1OCT2二甲双胍常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因目前十六页\总数七十二页\编于二十一点药物代谢酶的遗传变异1.

CYP450(cytochromeP450)

Catabolizingdrugintoinactivemetabolites

Bioactivatingprodrugsintotheiractiveforms目前十七页\总数七十二页\编于二十一点药物代谢酶的遗传变异降糖药相关CYP450主要多态性CYP2C9*3:导致代谢活性降低CYP2C8*3:导致代谢活性降低CYP2C19*2、*3:导致代谢活性缺失

CYP3A5*3:导致代谢活性降低目前十八页\总数七十二页\编于二十一点药物转运体的遗传变异有机阴离子转运多体OATP有机阴离子转运体OCT多药耐药相关蛋白MDR2.肝转运蛋白目前十九页\总数七十二页\编于二十一点药物代谢酶的遗传变异肝转运蛋白基因相关多态性SLCO1B1T521C、－11187G>A:转运功能降低OCT1P341L、P283L:转运功能降低或缺失MDR1C3435T、G2677T：转运功能降低目前二十页\总数七十二页\编于二十一点受体的遗传变异3.过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)高选择性和强激动药为噻唑烷二酮类（TZDs）:罗格列酮、吡格列酮等属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达为人胰岛素作用的关键靶组织为基因转录的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节。相关突变：Pro12Ala，导致受体敏感性增加目前二十一页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物作用机制：刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌代表性药物：第一代：甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列波脲等目前二十二页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物降糖机制目前二十三页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2目前二十四页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗SUR1高亲和力磺脲类受体1，作为ATP敏感钾通道的一种亚基，起着调控血糖引起的胰腺b细胞分泌胰岛素的重要作用，因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。有2种功能意义的基因突变，其中第22外显子ACC-->ACT沉默突变的频率在NIDDM患者中为7%，显著高于正常对照组2%（P=0.0008）。第24内含子-3t>c突变在NIDDM中频率为62%，高于正常对照组46%（P<0.0001）。22外显子C/T或T/T

和24内含子-3c/-3c联合突变的基因型在NIDDM病人中为8.9%，显著高于正常对照0.5%。目前二十五页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗CYP2C9*3基因型决定甲苯磺丁脲的体内代谢清除率CYP2C9*3杂合子体内甲苯磺丁脲清除率约为野生纯合子的一半，意味着这种基因型的人将具有较高的血药浓度。CYP2C9等位基因主要有三种，即野生型(CYP2C9*1)、R144C突变体(CYP2C9*2)、I359L突变体(CYP2C9*3)其中CYP2C9*2在东方人中极为罕见。CYP2C9*3在中国人中频率为2%。目前二十六页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗氯磺丙脲在CYP2C9*3突变个体中具有较高的AUC,MR和较低的清除率BrJClinPharmacol2005；59:5552–563目前二十七页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗比较不同CYP2C9基因型个体格列本脲和列美脲的药代动力学参数0123457912Time(h)020406080100120140Glyburide(ng/mL)123457912Time(h)001020304050Glimepiride(ng/ml)▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲●●●●●●●●●●●●████████████●█▲CYP2C9*1/*3orCYP2C9*1/*2CYP2C9*1/*1CYP2C9*2/*31001234579120.1110█●●●●●●●●●●●●●████████████▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲Time(h)Glimepiride(ng/ml)●●●●●●●●●●●●▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲●█▲████████████CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*2CYP2C9*1/*100.11234579121101001000Glyburide(ng/mL)Time(h)●●●●●●●●●●●███████████▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲ClinPharmacolTher2002;72:326-32目前二十八页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗CYP2C9*3突变个体中，格列苯脲降糖效应明显强于野生型纯合子ClinPharmacolTher2005;78:370-7目前二十九页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗对甲苯磺丁脲的弱反应者基因型：Exon18C/TorT/TExon16c/tort/tSUR1EXON18759ACC->ACT（Thr－Thr）EXON16(nt－3)C->TMedSciMonit,2002;8(7):CR512-515目前三十页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲

格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较目前三十一页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗磺脲类小结CYP2C9是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中*3突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大；SUR1受体Exon18C/TorT/T＋Exon16C/TorT/T联合突变者对磺脲类引起的血浆C肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。目前三十二页\总数七十二页\编于二十一点噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类作用机制：降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。代表性药物：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂目前三十三页\总数七十二页\编于二十一点噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类脂肪细胞­胰岛素敏感性

=­葡萄糖转化 ­脂肪合成¯抑制脂肪分解和FFA排出¯

血浆

FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­胰岛素分泌

?目前三十四页\总数七十二页\编于二十一点噻唑烷二酮类药物的个体化治疗PPAR

的Pro12Ala多态性对罗格列酮在II型糖尿病治疗中的效应的影响在罗格列酮治疗中，PPAR基因携带Pro12Ala基因型的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治疗效应ClinPharmacolTher

2005;78:202-8.目前三十五页\总数七十二页\编于二十一点噻唑烷二酮类药物的个体化治疗Pro12Ala突变是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿的危险因子。(hazardratio4.42,P=0.0081)受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物不良反应增大有关。目前三十六页\总数七十二页\编于二十一点磺酰脲类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类主要由CYP2C8代谢，CYP2C9参与部分，但是CYP2C8*3在东方人罕见，而CYP2C9参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影响不大。PPARr的12位突变引起受体敏感性增加，导致降糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。目前三十七页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47氯茴苯酸类目前三十八页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗作用机制：与SU类似，作用位点也是胰岛β细胞膜的K+－ATP，促进胰岛素的分泌。

模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖的机会更低。代表性药物：瑞格列奈，那格列奈也称促胰岛素分泌药氯茴苯酸类目前三十九页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗SLCO1B1521CC个体瑞格列奈AUC0-∞及Cmax明显高于521TC及521TT●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●01234570246810Repaglinide(ng/mL)●SLCO1B1-11187GA(n=8)SLCO1B1-11187GG(n=48)●Changeinbloodglucose(mmol/L)0123457-2-1012●SLCO1B1-11187GG(n=48)●SLCO1B1-11187GA(n=8)●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●Time(h)SLCO1B1-11187G＞A杂合子个体有更高的瑞格列奈的AUC;与降糖效应有明显联系目前四十页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗SLCO1B1,ABCB1,CYP2C8,andCYP3A5等基因多态性对瑞格列奈降糖作用的影响ClinPharmacolTher2005;77:468-78目前四十一页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗AUCandCmax

ofnateglinideweresignificantlyhigherinSLCO1B1T521Ccarriers.BrJClinPharmacol2006；June目前四十二页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗瑞格列奈的血浆药物浓度与CYP2C8基因多态性相关：CYP2C8*1/*3导致降低，ClinPharmacolTher2003;74:380-7；2005；77：468■■■■■■■■■■▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲■■■■■■■■■■■■8765432100123457●■CYP2C8*1/*1CYP2C8*1/*3CYP2C8*1/*4Time(h)Repaglinide(ng/mL)●●●●●●●●●●●●▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲●0.010.1110Repaglinide(ng/mL)0123457●●●●●●●●●●●Time(h)■■CYP2C8*1/*1(n=19)CYP2C8*1/*3(n=6)Cmax(ng/mL)5.8±2.43.6±0.9*AUC0-12(ng·h/mL)7.3±3.44.1±0.7†AUC0-∞(ng·h/mL)7.5±3.74.1±0.7†与CYP2C8*3功能降低不符，可能原因CYP2C8*3的底物特异性其他代谢途径（CYP3A）代偿性功能增高；CYP2C8*3可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低的多态性连锁CYP2C8*3改变某些生理功能，导致瑞格列奈清除率增高目前四十三页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗那格列奈(nateglinide)的药物代谢动力学受SLCO1B1T521C

多态性影响SLCO1B1genotypesCmax(ng/mL)T1/2(h)AUC0-8(ng·h/mL)AUC0-

(ng·h/mL)521TT2708±2441.24±0.125350.3±529.75705.1±523.4521TC&521CC4887±4751.84±0.3110156.9±667.610829.1±824.4Pvalue<0.0010.05<0.001<0.001目前四十四页\总数七十二页\编于二十一点氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类小结主要经CYP2C8代谢，其*3突变可能影响药物代谢;CYP3A代谢作用小，其基因多态性影响不大;CYP2C9*3可能增强药物疗效。均由OATP1B1（SLCO1B1）转运进入肝脏进行清除，其功能变异T521C/-11187G>A导致该类药的清除减慢和降糖效应增强。目前四十五页\总数七十二页\编于二十一点双胍类药物的个体化治疗双胍类作用机制：抑制糖原异生，减少肝脏葡萄糖产生，增加肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。促进组织对葡萄糖摄取和降低葡萄糖在肠道的吸收。代表性药物：二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）目前四十六页\总数七十二页\编于二十一点二甲双胍在肝脏发挥作用但基本不经肝代谢由OCT1转运进入肝细胞由OCT2分泌进入肾小管排泄

OCT1和OCT2的基因突变可能影响二甲双胍的肾清除率和肝脏对药物的摄取，进而影二甲双胍的药动学和降糖效应。30%70%双胍类药物不经肝脏代谢，主要以原形经肾排出双胍类药物的个体化治疗目前四十七页\总数七十二页\编于二十一点OCT1408Met>Val

基因多态性是二甲双胍疗效的预测因子Responder(n=24)Nonresponder(n=9)408Met>Val19%28%（predictive

accuracy=55.5%,P<0.05)SubsequentstudyindicatedthatOCT1mRNAlevelstendedtobelowerinhumanliverswiththe408Met(1222A)variant,thoughthedifferencesdidnotreachthelevelofsignificance.JHumGenet.2006Nov.17双胍类药物的个体化治疗目前四十八页\总数七十二页\编于二十一点双胍类小结具有OCT1突变等位基因的个体转运二甲双胍进入肝细胞的能力显著降低，进一步影响药物药动学和药效学过程。与OCT1比较，OCT2对二甲双胍具有更强的转运活性。因此，OCT2转运效能的改变对药物的反应性影响更大。中国人群中携带OCT2-A270S（808G>T）突变等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。双胍类药物的个体化治疗目前四十九页\总数七十二页\编于二十一点高血脂症个体化用药高脂血症个体化用药目前五十页\总数七十二页\编于二十一点高血脂症概况他汀类药物概况个体化用药药动学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性作用机制个体化差异发生与致病治疗高血脂症个体化用药目前五十一页\总数七十二页\编于二十一点高脂血症概况流行病调查资料显示冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；血脂异常是冠心病最重要的危险因素32%26%30%戒烟1950s降压1960s降胆固醇1970s目前五十二页\总数七十二页\编于二十一点高脂血症发生与致病高脂血症由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应称为高脂蛋白血症。血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL)降低也是一种血脂代谢紊乱。临床表现脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和围血管病等高胆固醇血症所引起的角膜弓(老年环)

目前五十三页\总数七十二页\编于二十一点临床表现高脂血症的分类按血脂水平分类

按病因分类原发性继发性高胆固醇血症高甘油三酯血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。系统性疾病或药物所引起的血脂异常。目前五十四页\总数七十二页\编于二十一点脂蛋白代谢机制目前五十五页\总数七十二页\编于二十一点甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(freefattyacid,FAA)特点：不溶于水载脂蛋白（apolipoprotein,Apo）+脂蛋白（溶于血浆运输和代谢）胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

血脂脂蛋白代谢机制目前五十六页\总数七十二页\编于二十一点载脂蛋白种类：二十余种临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11种)Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-CⅢ、Apo-E、Apo-H、Apo-J和Apo(a)主要功能：提供脂蛋白结构，转运脂类物质活化相关的酶与细胞膜受体结合脂蛋白代谢机制目前五十七页\总数七十二页\编于二十一点转运胆固醇到肝外组织极低密度脂蛋白VLDL乳糜微粒CM低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋HLDL转运外源性甘油三酯TG到肝脏。转运内源性甘油三酯TG到脂肪及肌肉组织。吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏VLDL在血浆中的代谢物中密度脂蛋白IDL脂蛋白代谢机制目前五十八页\总数七十二页\编于二十一点个体化医学脂蛋白的代谢失常CM↑VLDL↑LDL↑家族性高Ch血症高CM血症Ⅲ型高脂蛋白血症高脂血症HDL↓AS→冠心病混合型高TG血症IDL↑家族性高TG血症Ⅱb家族性高Lp(a)血症高血脂症发病机制目前五十九页\总数七十二页\编于二十一点脂蛋白的临床意义LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。CM、VLDL水平升高与AS和CHD有关高血脂症发病机制目前六十页\总数七十二页\编于二十一点他汀类药物他汀类药物即HMG－CoA还原酶抑制剂，是目前研究最广泛，拥有病人数最多的一类调脂药他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症的一线药物。

化学结构与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶—HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而减少胆固醇的生成。使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速作用机制目前六十一页\总数七十二页\编于二十一点常用他汀类药物的应用剂量范围药物名别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)血脂康10-80mg/d

每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d

每晚顿服普伐他汀(pravastatin)普拉固10-40mg/d

每晚顿服氟伐他汀(fluvastatin)来适可20-80mg/d

每晚顿服阿托伐他（atorvastatin)立普妥10-80mg/d

每日一次药物效应个体差异常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大目前六十二页\总数七十二页\编于二十一点他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆固醇的幅度在个体间差异由10％～70％不等常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大严重副反应例如横纹肌溶解大多发生在使用剂量过大或同时服用影响该类药物代谢的其他药物情况下个体化用药基因多态性药效学相关的基因多态性药动学相关的基因多态性Aguilar-SalinasCA,

Atherosclerosis,1998,141:203-207药物效应个体差异目前六十三页\总数七十二页\编于二十一点与他汀类药物药效学相关的基因多态性目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药物更倾向于改善携带高危心血管相关基因突变患者的心血管事件发生率及死亡率。药物效应个体差异目前六十四页\总数七十二页\编于二十一点分子标记

相关生理功能高危等位基因1载脂蛋白E（ApoE）在肝脏参与合成极低密度脂蛋白，参与脂质的准运和分布。ε4等位基因（与ε2和ε3等位基因比较）2β-纤维蛋白原促进动脉粥样硬化斑块的生成

-450G/A(野生型为-450G/G)3胆固醇酯转运蛋白（CETP）胆固醇逆向转运过程的关键蛋白，介导不同脂蛋白间的脂质转换TapⅠ基因多态性的B1等位基因（对应的是B2的等位基因）4肝酯酶（HL）)脂解酶的一种，主要负责三酰甘油、LDL、HDL的代谢C等位基因（与T等位基因比较）药效学相关的基因多态性与他汀类药物反应性相关的分子标记目前六十五页\总数七十二页\编于二十一点分子标记

相关生理功能高危等位基因5脂蛋白脂肪酶（LPL）脂蛋白脂肪酶对于乳糜