胃癌的维持治疗的评价

维持胃癌：新生活换个老问题？对晚期癌症患者进行维持治疗的兴趣迅速增长。维持治疗是一种有用的策略，可以增强诱导治疗的效果，从而延长生存期，并以较低的毒性保留生活质量（QoL）。维护也代表了研究新型药物的合适环境。一线化疗后维持治疗的价值已在许多实体瘤中得到了很好的确立,例如结直肠癌，肺癌，乳腺癌和卵巢癌，其中大量采用了这种治疗。迄今为止，对于晚期胃癌（GC）的一线化疗后的维持治疗尚无确定的作用。这篇综述总结了有关高级GC探索细胞毒性别的维持策略的最新知识，生物制剂和免疫治疗。我们还将严格审查新问题，以优化用于维持治疗的随机临床试验，并建议临床考虑以指导针对这种情况的日常临床实践中的个性化方法。lo介绍胃癌（GC）是第五大最常见的癌症，也是与癌症有关的死亡的第三大主要原因，2018年约有100万新病例和780,000例死亡（Bravetai,,2018）。由于缺乏有效的基于人群的筛查计划，西方国家大多数GC的诊断都处于晚期阶段。即使对于可切除的置逼，手术后五年内的肿瘤复发率仍然很高（40-60%）（Cunnin冲am等，2006：Songun等，2010）。在晚期疾病中，在一线单克隆抗体（例如曲妥珠单抗）中的HER-2阳性GC和雷莫昔单抗中的联合化学迂法在二线治疗中，以及在随后的适合患者的治疗方案中，已证明可提高生存率。当在不同的治疗方案下使用所有治疗选择时，它们显示出一定程度的改善生活质量（QoL）和与肿瘤相关的症状（Warner■状、2010）（Wagner等，2006）。然而，晚期GC的5年生存率仍然很低（＜5%）,这显然是未满足的需求（Faivre等，1998；Siegel等，20这）。基于钳/氟喀咤的全身治疗是一线治疗的基础。Wagner等人的荟萃分析。证实至少两种药物的联合化疗优于单一化疗（Warneretale,2017）。由于它们具有良好的毒性，一线治疗方案首选含奥沙利钳或顺钳的双药治疗方案,而不是三药治疗方案，这种方案应适合表现良好的患者，尤其是局部晚期疾病的患者。此外，如美国临床肿瘤学会最近所定义的那样，三药疗法对生存的益处价值在临床上几乎没有意义（Ellis等，2014）。与大肠癌相反,在大肠癌中,患者需要接受长达六个月的前期治疗，因此尚不清楚胃癌一线化疗的最佳持续时间。在绝大多数的一线临床试验中，直到疾病进展或出现不可接受的毒性之前都进行化学疗法，到目前为止，尚无随机试验探索一线治疗的理想持续时间。但是，由于累积毒性或功能状态恶化，大多数患者不能接受超过6-8个周期的联合治疗（相当于4到6个月的治疗）。此外，二线治疗的效果和耐受性不如一线方案，近40%的诊断为晚期GC的患者有资格进行二线治疗（Catalan。等，2008）。因此，•线治疗疗效的巩固和肿瘤进展的延迟具有至关重要的临床意义。维持治疗是指对一线治疗后有反应或疾病稳定的患者在疾病进展之前使用额外的治疗方法。此外，这是一种有用的策略，可能有助于增强诱导治疗的效果，延长生存期并在累积毒性有限的情况下保持生活质量（QoL）。维持疗法也代表了一种有趣的环境，可以通过两种不同的方法来研究新型药物。一线化疗后维持治疗对多种实体瘦的疗效已得到公认例如大肠癌，肺癌，乳腺癌和卵巢癌（Chibaudel等，2009;Simkens等，2015:Paz-Ares等，2013:Burger等，2011;Schilskv等，2011）。在“换药维持〃中，在标准的••线治疗后立即用不同的药物治疗患者，直至疾病进展。该策略的基本原理是，尽早施用具有不同作用机理的活性，无交叉耐药性的二线药物可能会延长一线治疗和无进展期的获益，从而延缓临床恶化和肿瘤的发生。相关症状。或者，“持续维持”是一种无效的策略，包括给予一线联合用药方案中毒性较小的药物，直至疾病进展，同时保留其毒性可能随时间累积的所有其他化合物。与转换策略有关的主要问题之一是，理论上也对用作维持剂的药剂产生了次生抗药性，从而影响了整体存活率。根据NSCLC数据，对于仅获得稳定疾病而接受诱导治疗的患者，转用维持治疗似乎会获得更多益处（Ciuleanu等，2009；Cappuzzo等人，2010空），即使是在GC中―也可能对此特定亚组考虑使用，以更好地缓解症状并防止症状发展。•患者的偏爱9o结论在转移性环境中，全身治疗的目的首先是缓解症状，保持良好的QoL并延长OS。在西方国家，GC的诱导治疗大约持续6个月，只有40%的患者适合在疾病进展时接受二线治疗。维持治疗，无论是连续策略还是转换策略，都可能在不因严重副作用而影响QoL的情况下保持临床获益。维持策略也可能代表测试新药的有效环境。标准化学治迂药物，靶向药物和新的免疫痉法药物在维持迨痉方面的潜在作用正在产生令人鼓舞的结果。但是，在等待正在进行的不同试验的结论性结果时，应考虑一些注意事项。首先，即使维护在临床研究中显示出显着的临床益处，最佳策略仍不清楚。在开始维持治疗之前，需要进行全面的临床评估，包括残留毒性，营养状况和QoL评估，因为它可以帮助选择从维持治疗中受益最大的患者。患者还应基于对风险/收益分析的仔细评估，通过详尽的信息积极参与决策过程。其次，个性化治疗应考虑肿瘤的分子特征。应该做更多的努力来前瞻性地验证分子分类，并将分子和免疫标记结合到临床试验的设计和分层中。竞争利益声明作者报告没有兴趣声明。参考Al-Batran等人，2020年S.-E.fi'JAl-Batran,E.Moorahrend,C.Maintz,曲妥珠单抗治疗人表皮生长受体2阳性胃或胃食管交界性转移性腺癌的临床实践观察肿瘤学家，25(2020),第ell81-ell87页查看Scopus中的记录谷歌学术匿名，2021年阿农(2021)可在：httDS：//clinicaltrials.ROv/ct2/show/NCT0395014：lc谷歌学术匿名，2021年b阿农(2021)可在：https:〃/ct2/show/NCT03889626。谷歌学术Aprile等人，2015年G.阿普里莱，等乂。大肠癌的维持疗法：在保持敌人视线的同时向下移动火炮临床大肠癌(2015)谷歌学术Ban女等人，2010年YJ邦,E.范Cutsem,A.Feyereislova,HC涌,L.沉,A.泽木,F.Lordick,A.大津,Y.大室,T.佐藤，G・阿普里莱,E.库利科夫,J.希尔,M.Lahle,J.Ruschoff,YK康曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗联合治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管连接癌(ToGA)：一项3期，开放标签，随机对照试验柳叶刀,376(2010),第687-697文章下载PDF查看Scopus中的记录谷歌学术Bang等人，2012年Y.J砰，Y.-W.金，H.-Ko杨，等。D2胃切除术(CLASSIC)后用于胃癌的辅助卡培他滨和奥沙利粕：3期开放标签，随机对照试验柳叶刀，379(一月9813)(2012),第315-321文章下载PDF查看Scopus中的记录谷歌学术Bang等人，2017aYJ爆炸，RU许，KW利，等。一线治疗(GOLD)后进展的晚期胃癌患者，奥拉帕利联合紫杉醇：一项双盲，随机，安慰剂对照的3期临床试验柳叶刀Oncol。,18(12)(2017),第1637年-1651年文章下我PDF杳看Scopus中的记录谷歌学术Bang等人，2017bYJ邦，JY卓，YH金，JW金，M.迪巴托洛梅奥，JA阿耶尼，等依必利玛单药序贯治疗与最佳支持治疗对无法切除的局部晚期/转移性胃或胃食管连接癌的疗效临床癌症研究。,23(2017),第5671-5678杳看Scopus中的记录谷歌学术Bonelli等人，2019年P.博内利，A.博雷利,FMTuccillo,L.Bonagurio,R.帕拉亚，FMBuonaguro胃癌的精准医学世界J.胃肠道。Oncol。，11(10月10日)(2019),第804-829交叉引用查看Scopus中的记录谷歌学术布瑞(Bray)等人，2018年FB布雷,J.Ferlay,—Soerjomataram,RL西格尔,LA托雷，A.杰马尔2018年全球癌症统计数据：GLOBOCAN对185个国家/地区的36种癌症的全球发病率和死亡率进行估算CACancerJ.Clin.,68(2018),第394-424交叉引用查看Scopus中的记录谷歌学术Burger等人，2011年罗伯特A汉堡，马克F.布雷迪，迈克尔A・布克曼，基尼F.弗莱明，布拉德利J.僧，MS海伦黄，罗伯特S.曼内尔，霍华德D.Homesley,MD杰邦里•福勒，本杰明E.格里尔，MD马修Boente,迈克尔J.Birrer,等＞1。对于妇科肿瘤学组。贝伐单抗在卵巢癌的主要治疗中的应用N.EngLJ.Medo,365(2011),第2473-2483交叉引用查看Scopus中的记录谷歌学术癌症基因组图谱研究网络，2014年癌症基因组图谱研究网络胃腺癌的综合分子表征自然，513(2014),第202-209谷歌学术卜波佐(Cappuzzo)等人，2010年F.Cappuzzo,T.Ciuleanu,L.斯捷利马赫，箓人。厄洛替尼作为晚期非小细胞肺癌的维持治疗：一项多中心，随机，安慰剂对照的3期研究柳叶刀Oncol。，11(6)(2010),第521-529文章卜,载PDF杏看Scopus中的记录谷歌学术卡塔拉诺(Catalano)等人，2008年V.卡塔拉诺，F.格拉齐亚诺,D.桑蒂尼，S.D'Emidio,AMBALDELLI,D.罗西，B.Vincenzi,P.希奥尔达尼,P.Alessandroni,E.种皮，G.Tonini,G.Catralano晚期胃癌患者的二线化疗：谁可能受益？br«癌症杂志,99(2008),第1402・1407交叉引用查看Scopus中的记录谷歌学术Chibaudel等人，2008年:B.Chibaudel,F.Maindrault-格贝尔,G.Liedo,不可切除的转移性结直肠癌可以停止化疗吗？GERCOROPTIMOX2研究J.CIinoOncol>>,27(2008),第5727・5733谷歌学术Chibaudel等人，20094三B.Chibaudel,F.Maindrault-格贝尔,G.Liedo,L.Mineur,T.安德烈,M.Bennamoun,等乂。不可切除的转移性结直肠癌可以停止化疗吗？GERCOROPTIMOX2研究J.CIinoOncolo,27(2009),第5727-5733查看Scopus中的记录谷歌学术蔡等人，2015C.蔡氏，T.Beehuat,Y.山田，SY鼠李糖，WP庸，WS翁，K.谭，M.伍，DWM邰，S.岩佐，HY廉,SP芝曲妥珠单抗联合S-1和顺的二线研究humab表皮生长因子受体HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗癌症化学疗法。PharmacoL,76(2015),第397-408交叉引用查看Scopus中的记录谷歌学术Ciardiello等人，2018F.Ciardiello,YJ爆炸，JCBendell,A.塞万提斯，RKBrachmann,Y.张,M.Raponi,H.Farin,L.沉帕米帕尼与安慰剂作为对铀类一线化疗有反应的无法手术，局部晚期或转移性胃癌患者的维持治疗的三阶段，双盲，随机研究J.CIinoOncolo,36(增刊)(2018)摘要TPS3114谷歌学术Ciuleanu等，2009T.Ciuleanu，T.Brodowicz,C.杰林斯基，等乂。非小细胞肺癌维持培美曲塞加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗的比较：一项随机，双盲，3期研究柳叶刀，374(9699)(2009年),第1432年-1440文章下载PDF查看Scopus中的记录谷歌学术坎宁安(Cunningham)等人，2006年D.坎宁安，WH阿勒姆，SPStenning的，JN汤普森，CJ范德维德，M.尼科尔森，等人。围手术期化疗与单纯手术治疗可切除胃食管癌N.EngLJ.Medo,355(1)(2006),第11-20查看Sco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单臂岁)卡培他滨作为XELOXX6第Z周期后的维持治疗 义F系列卡培他滨（A组）64ArmAPFSPFS中位数11.4个月vs7.1个月(p<0.001)vs观察（B组）222BOS中位数23.0个月与臂14.7个月相比(p<0.001)卡培他滨+奥沙利销+/-第二紫杉醇X2-6周期后维持阶段，卡培他滨 随机卜培他滨（armA）vs观察（手臂B）30ArmA30臂PFSPFS中位值11个月vs7个月（p<0.05）OS中位数17.0个月对比B11个月(p<0.05)在一线基于氟尿嗑咤的第二化学疗法后4到6个月阶段，进行UFT维持 随机UFT（A臂）vs观察（B臂）29ArmAPFSPFS中位数3.2个月与3.6个月（p=0.752）学习规划药品患者主要终..一人数29臂B点结果OS中位数14.2个月与14.2个月（p=0.983）免疫疗法57irPFS中位数(2.92vs4.9第二Arm个月；HR,1.44；80%依匹莫单抗x4剂后依匹瑟由阶段，伊匹木单抗（AAirPFS；P=0.097)莫单抗维持性vsBSC鲁广臂）vsBSC（B臂）随机57B操作系统中位数：12.7个臂月和12.1个月ORR6.7%(95%Q,2.5-13.9%)标枪：Avelumab作为一第一ORR和DCR56.7%线化疗后的开关维持阶段Avelumab90剂量限PFS中位数为2.8个月制毒性(95%CI,2.3-4.1)OS的中位数为11.1个月(95%。，)HER-2阳性GC的靶向治疗30OS中位数16.5vs20.0个曲妥珠单抗vs曲妥珠单前瞻曲妥珠单抗（AArm月(HR0.71P=0.169)抗+单周期化疗6周期性观后基于曲妥珠单抗的一察研臂）VS曲妥珠单抗+单一化学疗法A48臂作业系统PFS中位数7.9与11.0个线化疗 究B月相比(HR1.06,P=0.892)BSC：最佳护理标准；DCR：疾病控制率；GC：胃癌；PFS：无进展生存期；irPFS：免疫相关的无进展生存期：ORR：总体响应率。表2。正在进行的评估维持治疗在HER2阴性晚期胃癌中的试验。研究名称阶段研究干预NCT标识符MATEO试用IIS-1与一线多药化疗的延续NCT02128243阿玛尼三级雷米单抗+紫杉醉与一线药物的延续NCT02934464,曼陀罗II雷戈非尼VS安慰剂NCT03627728阿帕替尼加S-1作为HER-2阴性GC的维持疗法II阿帕替尼+S1NCT03950141阿帕替尼加卡培他滨与在高级气相色谱仪中的观察三级阿帕替尼+卡培他滨VS安短剂NCT03889626平台II监视vsR培他滨vsDurvalumabNCT02678182贾夫林•胃100三级AvelumabNCT02625610平行303II帕米帕尼VS安慰剂NCT03427814GC：胃癌。2o化疗维持。氟尿嗜咤尽管在诱导期4-6个月或相关毒性后，通常将含氟尿口密咤的临床常用一线联合治疗频频缩小为仅使用氟尿喘噬，但5-氟尿嗒噬在GC中作为维持疗法的作用尚未得到临床评估。5-FU似乎也是一种积极且耐受性良好的维持治疗方案，也适用于表现状态（PS）受损的老年患者。2015年，一项意大利前瞻性单臂研究评估了FOLFOX-4方案的疗效和安全性，然后采用亚叶酸钙/5氟尿喀咤（LV/5-FU）作为维持化疗的38例年龄之75岁的晚期GC受损患者PS（PS22且由老年科医生进行老年评估）。38个患者中有32个（84.2%）以中位八个周期（1-26个周期）给药进入维持期。值得注意的是，有14例患者在维持期间PS有所改善，其中12例也达到PR（部分缓解）。被认为是研究的主要终点的6个月疾病控制率（DCR）为47.3%（95%CI30.9-64.1）,而中位数PFS和中位OS分别为5.9个月（95%。4.768）和9.6个月（95%CI8.1-11.7）。安全性是可以接受的，仅报告了轻度毒性（等级2级）。作者得出的结论是，鉴于序列F0LF0X43LV/5-FU的良好毒性特征以及有希望的6个月DCR,即使对于老年人，这种方法也可能是合理的（Petrioli等人，2015）。为了提高耐受性和患者便利性，已开发了三种静脉内5-FU替代口服氟喀咤,包括比1（替加氟-尿嗑咤），卡培他滨和S-1。作为口服片剂，它们对于潜在的长期治疗（例如维持治疗）具有实用优势。o卡培他滨卡培他滨是一种口服的氟嗑咤，其活化涉及三个需要特定酶的步骤：酯酹，脱氨酶和磷酸化酶（Miwa等，1998）。根据川期研究，卡培他滨在佐剂和转移性环境中均证明其在胃癌中具有活性并具有可接受的耐受性（Cunningham等，2010；Bang等，2012）。关于其在维护环境中的使用，大多数证据是从亚洲国家进行的研究中推断出来的。在中国人群中进行的第一个连续的前瞻性研究系列研究了在高级GC中奥沙利钳加卡培他滨（XELOX）的6个一线周期后卡培他滨作为维持治疗的作用（Qiuetal。，2014）。64例患者接受卡培他滨作为维持治疗，而222例患者未接受任何维持治疗。研究表明，卡培他滨的维持延长了PFS（11.4个月对7.1个月，p<0.001）和OS（23.0个月对14.7个月，p<0.001）,而接受其他疗法的患者百分比没有两组之间的差异显着（35.9%vs37.4%）。有趣的是，至变量分析表明维持治疗是独立的预后因素,维持治疗未观察到其他毒性。后续的一项中国开放式II期研究在紫杉醇加卡培他滨一线联合化疗后联合或不联合奥沙利锢对卡培他滨作为维持治疗进行了测试。72名晚期GC患者接受了以卡培他滨为基础的一线化疗2-6个周期。对治疗的最初反应后，将60名患者随机分配为不接受任何治疗或卡培他滨，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。据报道，与对照组相比，卡培他滨组的PFS和OS均有改善（PFS：11个月vs7个月，p<0.05；OS：17.0个月vs11.0个月，p<0.05）o与治疗有关的毒性反应的发生率通常是轻度的。常见不良事件（AEs）是白细胞减少症,恶心/呕吐和神经病,在K培他滨维持组和对照组之间的AEs之间无显着差异（Lu等人，2015年）。2.3o尿嗜咤和替加氟（UFT）UFT是5-FU的口服前药,由鳌加蟹和尿喀吃药物的摩尔比为1：4组成。Tegafur在肝脏中代谢并转化为5-FU,而尿喀咤抑制二氢嗜咤脱氢酸（DPD）（一种负责5FU加工的关键旺醒2,从而抑制其降解并导致更高的肿瘤内5-FU水平（Unemi和Takeda,1981）。在一项中国的随机II期临床试验中对UFT进行了研究，作为一线基于氟尿啼咤的化疗（表柔比星，顺笆和5-氟尿喀咤-ECF,表柔比星,奥沙利伯和5-氟尿喀咤-EOF,5-氟尿嗑咤，奥沙利钳）作为维持治疗的应答患者-胆里人和XELOX）。由于报告的阴性结果，中期分析（计划的120例患者中有58例）结束后，该试验己关闭。UFT组的中位PFS为3.2个月，而对照组的中位PFS为3.6个月（p=0.752）,而两个组的中位OS为14.2个月（p=0.983）。然而，UFT显示出可接受的安全性，血液毒性和腹泻是最常见的不良事件（Li等人，2017年））。（>S-1S-1是替加氟的组合，和两个5-FU调节剂，即DPD抑制剂吉莫斯特（5-氯-2,4-二羟基毗咤[CDHP]）和氧嗪酸钾分别为1,：,以1:1的摩尔比：0.4其支持物增强了5-FU的抗癌活性并降低了其胃肠道副作用（Shirasaka等，1996）。MATEO试验是一项正在进行的开放标签，多中心，II期随机性非劣效性研究，旨在研究S-1作为维持治疗与一线柏/氟喀咤类一线化疗的持续治疗相比的作用（HaaR等人。，2017）。这种比较优于观察组（未经治疗），因为转移性食管胃癌的常规治疗通常要进行到肿瘤进展或出现不可接受的毒性之前。实验组内的患者接受口服S-1里二皿，剂量为30mg/m2,每天两次，连续14天，然后休息7天。研究的主要终点是。S,而次要终点包括PFS,安全性和生活质量。结果尚不可用。3。HER・2阴性晚期胃癌的靶向药物尽管是一种复杂且非常不同的疾病，但GC最近已通过“可消耗的”分子途径加入了不断增长的实体癌组。此外，得益于下一代测序（NGS）和微阵列技术，以及癌症基因组图谱和亚洲癌症研究小组的分类，GC已成为精密医学领域的一个有前途的领域（Bonelli等，2019）。除HER2外，许多分子途径也被认为与GC的肿瘤发生和疾病发展有关，包括调节肿瘤血管生成和DNA损伤修复的途径。但是，到目前为止，批准用于HER-2阴性GC的唯一靶向药物是ramucirumab,这是一种靶向人依G1的单克隆抗体血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单独或与紫杉醇联用在二线治疗中均显示出疗效（Fuchs等人，2014；Wilke等人，2014）。在一线治疗中，留莫昔单抗与顺粕和氟喀咤联用时,在RAINFALL川期试验中未能证明具有生存获益，尽管与单纯化疗相比，屿中位数略有统计学上的显着增加（5.7vs5.4个月；HR）0.753,95%CI0.607,0.935;p=0.01）（Fuchs等，2019）。基于一线治疗后尽早使用非交叉抗药性可以扩大获益的假设，有人提出将雷莫昔单抗作为维持治疗的选择。最终目标是维持更好的生活质量，从而使因一线治疗后临床状况迅速恶化而无法参加二线治疗的患者康复。目前正在进行的川期ARMANI研究（NCT02934464）将帮助我们确定，使用雷莫西单抗（每2周8mg/kg）和紫杉醇的早期换药维持方法是否比继续进行HER-的一线化疗更好。2例一线钠/氟喀噬一线疗法（F0LF0X4,mFOLFOX6和XELOX）后未进展的阴性GC阴性晚期患者。ARMANI试验的主要终点是无进展生存期，而总生存期，治疗失败时间，总缓解率，缓解持续时间，接受二线治疗的患者百分比，安全性和生活质量已得到改善。建立为次要端点。还，DiBartolomeoetalo>2019）oR%orafenib是多种细胞内酪釜:酸激酶的小抑制剂分子,包括血管生成相关途径（VEGFR1和2）,基质因子（PDGFR。）和致癌驱动因子（例如BRAF,RET,KIT）（Wilhelm笠、2011）。建议作为交换机维护的附加代理。在INTEGRATEII期研究中，雷戈非尼显示预处理患者的PFS优于安慰剂[2.6比0.9个月（HR0.40；；P<0.001）]（Pavlakis等，2016）。鉴于这些令人鼓舞的证据，并且在等待第三阶段INTEGRATEII试验的结果时，已经在维护环境中设计了a-MANTRA试验，该试验正在进行中。a-MANTRA（NCT03627728）是一项随机II期研究，评估了转移性GC患者首次使用瑞格非尼（第1天至21天，每4周每天160mg,每4周）与安慰剂（1：1比例）的维持率，线伯加氟嚏咤为基础的方案（最多6个周期的顺伯和5-氟尿嗪咤或卡培他浜，最多12个周期的也里占最多XELOX8个周期）。随机分配与疾病或死亡进展之间的时间间隔（PFS1）是公认的主要终点，而OS和PFS2-从二线治疗开始到PD或死亡计算-安全性和耐受性，反应率，QoL和生物标志物评估是商定的次要端点。除了雷莫西单抗和雷戈非尼的独特分子靶标外，在试验设计方面还可以观察到•些差异，例如诱导期的持续时间（a-MANTRA中较长）和对照组的选择。阿帕替尼,另一种多激酶抑制剂主要针对VEGFR2,最近获得了加速批准作为单一疗法在亚洲国家二线治疗方案III期临床试验表明在大量预处理晚期患者GC显著OS改善后（Li等人。年，2016年）。亚洲国家正在进行两项测试阿帕替尼维持性的试验。II期单臂试验（NCT03950141）（Anon。，2021a）正在研究化疗4个周期的阿帕替尼（250mgqd）和S-l（40-60mgbiddl-14）的组食。此外，已设计了一项III期临床试验，以评估阿帕替尼和卡培他滨联合作为筑尿喀咤和伯类一线化疗后维持治疗的疗效和耐受性（6周为3周方案或12周为2周方案）（NCT03889626）（Anon。，2021b）。在这两个试验中，PFS是主要终点。以及在许多其他肿瘤中，靶向DNA损伤修亚途径最近已被确定为针对GC的有前途的选择，尤其是聚ADP-核糖聚合酶（PARP）o在第二行中，奥拉帕尼与紫杉醇联合在3期GOLD试验中进行了测试。该试验在总体患者人群中（OS8.8比6.9个月；HR0.79[97.5%CI0.63-1-00]：p=0026）或ATM阴性人群（OS改善）的主要终点正式为阴性。12Vsi0个月；HR0.73[97.5%Cl0.40-1.34]：p=0-25）o免疫组织化学检测ATM阴性患者（IHC）的预后与治疗无关。但是，紫杉醇联合奥拉帕尼在总人群中（24%和16%）和ATM阴性患者（38%和16%）的应答率趋于更高，这表明奥拉帕尼应在涉及替代药物的其他研究中进一步研究。化学疗法组合（即钳化合物）和分子异质性较低的群体（Ban日等人，20"a:Liu等人，2018）。GC的一个子集显示出伯敏感性和基因组不稳定性，这是与同源重组缺陷（HRD）相关的独特表型特征。PARP12种酶参与DNA损伤修复，其抑制作用对HRD细胞具有细胞毒性。Pamiparib（以前称为BGB-290）是一种能够穿过血脑屏障的选择性PARP1/2抑制剂，该抑制剂在早期临床研究中显示出有效的DNA-PARP捕获能力，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。与这些初步结果相一致，针对高级气相色谱仪进行了多中心试验（PARALLEL303-NCT03427814）o在标准的基于它的诱导化疗后,将患者按1：1的比例随机分配，以接受每日两次两次60亳克的帕米帕尼或安慰剂。主要终点为PFS,而次要终点包括安全性/耐受性，OS,客观缓解率和缓解持续时间（Ciardiello等，2018）。令人惊讶的是，PARALLEL303的协议已被修改，这可能是由于不清楚的招募和不良的患者招募（主要在口本和口本）。样本规模从第三阶段缩减到第二阶段。4oHER-2阴性晚期胃癌的免疫治疗剂最近，免疫检杳点抑制剂（ICIs）已被引入高级GC的治疗设备中。尽管尚未得到一致验证，但预测性生物标志物（例如PD-L1表达）可预测免疫应答的增强，而PD-L1阴性患者仍可对ICI做出反应。根据癌症基因组图谱（TCGA）研究网络，高微卫星不稳定性（MSI-H）和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阳性分子亚型分别占所有早期GC的20%和10%。最具免疫原性的GC（CancerGenomeAtlasResearchNetwork,2014;Kimetal。，2018）。它们的生物学特性（例如高的体细胞突变负担和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达增加）将这两个亚型确定为抗PD1（IQ）治疗的最佳候选者。不论MSI处于何种状态，超出维持免疫疗法效用的基本原理都依赖于增强化疗的免疫刺激作用并降低毒性的机会。旧limumab是一种完全的人类抗CTLA-4单克隆抗体,在一项随机的II期概念验证研究中以10mg/kg的剂量进行了开关维持研究，并与最佳护理标准（BSC）进行了比较，包括继续进行一线氮嗑以化疗。114例患者按L1比例随机分配至依匹木单抗（57）或BSC（57）。BSC组中的大多数患者（79%）接受了枳极治疗。归根结底，该研究并未证明依匹莫单抗与BSC相比，免疫相关的PFS（irPFS）有所改善（2.92比4.9个月;HR,1.44；；P=0.097）o伊匹木单抗相关丕良业t可以管理，没有发现新的安全信号。作者得出的结论是，尽管尚未达到其主要终点，但依匹英单抗由于该研究的安全性而有资格接受联合治疗（BanR等人，2017b）。人类抗PD-L1单克隆抗体Avelumab（每2周静脉注射10mg/kg）首先在单臂IJAVELIN试验的扩展队列中的先进GC中进行了测试，该试验招募了150名无（90）或有（60）一线化疗后的疾病进展（Rovielloetalo,2019）o在没有疾病进展的队列中，Avelumab被测试为开关维持剂。除了两个主要共同终点-在治疗的前3周内剂量限制性毒性和最佳总体应答-PFS,OS和安全性也包括在内。不论PD-L1状态如何，均招募患者。在维持队列中，一线化疗后肿瘤缩小的总缓解率(ORR)为6.7%。值得注意的是，有2例患者获得了完全缓解(CR)。疾病控制率为56.7%,中位缓解时间为21.4个月。PFS和OS的中位数分别为2.8(95%CI,2.3-4.1)和11.1个月(95%CL8.9-13.7).从一线治疗开始测量的中位OS为18.7个月(95%CI,15.4-20.6),亚洲患者的OS结局更好(20.6vs15)。8个月)。对于PD-L1+和PD-L1-亚组,也报告了相似的ORR和PFS,尽管对于具有更长OS和PD-L1+肿瘤的患者观察到非显着趋势。Avelumab还显示出可接受的安全性：15.3%的患者发生了免疫相关的不良事件，包括结肠炎，自身免疫性肝炎，肾上腺皮质功能不全以及•种因自身免疫性肝炎引起的肝衰竭导致的与治疗相关的死亡。鉴于这些令人鼓舞的结果，已进行了开放标签的III期试验JAVELINGastric100研究(NCT02625610),以比较avelumab作为继续维持饴类化疗或晚期胃癌或胃食管癌患者的一线钳类化疗持续治疗的开关维持治疗交界癌(Moehler等人，2018)。在最近的2020年胃肠道癌症ASCO研讨会上，在进行了18个月的随访后(数据截止日期为2019年9月13日)，我们提出了初步结果。在805例诱导化疗患者中,499例随机接受avelumab(n=249)或标准化疗(n=250)。尽管显示出临床活性和良好的安全性，但该试验未能证明随机患者和PD-L1+人群均具有OS优势(Moehler等，2020a)。更具体地说，在阿伐单抗组中，诱导后OS的中位数为10.4个月,而对照组为10.9个月(HR0.91；：p=0.1779)o两组之间的PFS相似(HR1.04[95%CI0.85-1.28]),以及随机化后的ORR(13.3%vs14.4%)；相反，使用阿伐单抗治疗的12个月反应持续时间明显更长(62.3%对28.4%)。此外，在随机分组阶段接受无转移部位的avelumab的患者，观察到生存的潜在益处(n=60：HR0.52[95%Cl0.28-0.98])。最后,由于与治疗相关的不良事件发生率,Avelumab显示出比化疗更有利的安全性-所有级别/N3级分别为61.3%/12.8%和77.3%/32.8%。5。HER-2阳性晚期胃癌的维持HER2阳性GC患者的最佳维持策略尚不清楚，并且到目前为止，尽管已经使用曲妥珠单抗和其他抗HER2药物直到6个周期后疾病进展,但仍未深入研究抗HER2靶向药物的作用作为维持背景。在几项研究中的诱导疗法。自2010年ToGA试验结果发表以来，曲妥珠单抗已成为首个被批准用于晚期GC并结合5-氟尿喀噬/钳基化疗的临床靶向药物(Ban女等人，2010年)。德国的一项非介入性HerMES研究收集了不同化疗骨架的曲妥珠单抗在HER2阳性晚期GC患者中的有效性安全性数据。该研究证实了TOGA试验的阳性结果，OS为14.1个月，PFS为7.9个月。与TOGA试验一样，即使在本研究中，也使用曲妥珠单抗直至疾病进展，从而仅提供有关维持期的间接阳性数据。每位患者给予曲妥珠单抗周期的中位数为9.0(范围为1-27)(He^ewisch-Becker笠人，2012；Al-Batran等人，2020)。Li等。最近发表了一项前瞻性观察性研究，该研究比较了单独使用曲妥珠单抗与将最初的化疗衍生的曲妥珠单抗加单药联合治疗的效果。尽管化学药物成瘾，但两组的OS(16.5vs20.0个月，HR0.71P=0,169)和PFS(7.9vs11.0,HRP.06,P=0.892)均无显着差异。曲妥珠单抗治疗可使死亡风险降低29%。两只手臂的安全性特征也相似。亚组分析显示，在65岁以上(SD)(HR：0.084,P=0.004)的稳定疾病(SD)患者中，单一化学药物联合曲妥珠单抗维持治疗的OS获益，(HR：0.4,P=0.015),无肝转移(HR：0.271,P=0.008)或少于两个器官发生距离转移(HR：0.263,P=0.005)(Li等，2020)。一些进一步的II期试验在HER2阳性GC中探索了与曲妥珠单抗联合使用的不同一线方案。在一项单臂II期临床试验中，将曲妥珠单抗和贝伐单抗联合多西他赛,奥沙利钳和卡培他滨作为25例晚期HER2阳性GC的一线治疗药物(Meulendijks等，2016)。PFS比TogA试验中观察到的PFS长（10.8vs7.6个月），ORR显着高（74%）,OS为17.9个月。尽管与当前的一线标准相去甚远，但这种联合策略可能为加强该亚组的化学治疗和生物治疗铺平了道路。在亚洲国家中，S1已成为晚期GC疾病的标准一线治疗方法，对基于S1/钳的化学疗法与曲妥珠单抗联合使用已进行了仔细的研究（Koizumi等，2008）。在两项II期单臂试验中，曲妥珠单抗加S1和顺粕的组合显示出良好的疗效和良好的安全性（Chua等，2015；Kurokawa等，2014）。尽管没有适当地专注于维护，但这些研究被报告为增强诱导阶段功效的潜在策略，并可能对维护阶段本身产生影响。尽管不是专门为此设计的，但TOGA试验提供了有关维持疗法作用的有用建议。该审判在美国和欧洲国家开始，随后又加入了日本。在试验开始时，曲妥珠单抗•直持续到疾病进