天然产物化学的全合成

一．天然产物全合成的意义全合成是确定复杂天然产物精确化学结构的直接和有力的方法。全合成的意义：(1).由合成决定结构；早期(zǎoqī)研究工作所需，对所推测结构验证。(2).突破天然材料的限制；例如：可的松，需用2万只牛的肾上腺作原料才可别离出200mg；抗癌药紫杉醇，需11吨红豆杉树木(约4800棵树)才可得紫杉醇1kg。

第一页，共14页。1(3).解决自然界没有的衍生物；天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、毒性更低、理化性质更优越、本钱更低廉的天然产物的衍生物或合成代用品。红霉素→罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉素，可的松→醋酸氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻松等。(4).期待发现新反响，新理论。Woodward在维生素B12的人工合成过程中，发现和总结了协同反响过程中的轨道对称守恒原那么，这一规律的揭示(jiēshì)对有机化学理论的开展起了推动作用，对合成有机化学的理论和方法具有深远的指导意义。第二页，共14页。二.全合成开展过程〔四位化学家〕：Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。Robinson(1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的开展和逐步完善。1917年脱品酮(tropanone)全合成。全合成的开始。Woodward(1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁(quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生素B12的人工合成。复杂结构天然(tiānrán)产物全合成。Corey(1990年诺贝尔化学奖)：逆合成分析法和合成子概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然(tiānrán)产物化学合成的广泛、深入开展奠定了根底。第三页，共14页。3R.B.Woodward的奉献:(1).将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray(2).将反响机理的电子理论用于解决结构和合成(héchéng)。(3).全合成(héchéng)工作：(A).能判断一项任务是否能实现，有细致周到的方案。(B).将合成(héchéng)目的放在研究新反响之前。(C).先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立体化学。(D).常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为合成(héchéng)路线的中间体。第四页，共14页。41954年，28步，总产率0.00006%(Woodward)；1994年，15步，总产率10%(Rawal)。天然产物的种类繁多(fánduō)，化学结构极其多样、复杂，其合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作，也是最能表达化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。半个世纪以来，有机合成在路线设计、方法和试剂(shìjì)等各方面都取得了巨大的进展。马钱子碱：第五页，共14页。5三.合成(héchéng)实例的利血平〔reserpine〕合成(héchéng)路线：第六页，共14页。6第七页，共14页。7a.PhH,回流(huíliú).b.Al(Oi-Pr)3,i-PrOH.c.①Br2;②NaOH,MeOH.d.NBS(aq)·H2SO4,30℃.e.①CrO3/HOAc;②Zn/HOAc。f.①CH2N2;②Ac2O;③OsO4,NaClO3,H2O.g.①HIO4;②CH2N2.h.PhH.i.NaBH4/MeOH.j.①POCl3;②NaBH4.k.①KOH/MeOH;②HCl;③DCC/Py.l.t-BuCO2H,二甲苯.m.①NaOMe,MeOH,回流(huíliú);②3,4,5-(MeO)3C6H2COCl,吡啶.共十三步第八页，共14页。82.喜树碱〔Camptothecin〕的合成喜树碱〔Camptothecin，CPT〕是从我国特有栱桐科植物喜树中别离得到的一种天然生物碱。CPT及其衍生物由于具有独特的作用(zuòyòng)机制已经成为近20年来抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已有3个喜树碱类衍生物应用于临床，并有多个衍生物处于临床研究阶段。1975年，CoreyE.J.等人首次以3,4-呋喃二甲酸为起始原料，合成了具有光学活性的天然喜树碱。喜树碱是我国特有植物喜树中发现的具有抗癌活性的成分。1966年Wall首先报道从喜树杆中别离得到喜树碱，继CoreyE.J.等人之后，1978年我国科学家合成了消旋的喜树碱。第九页，共14页。9第十页，共14页。10第十一页，共14页。111978年，我国学者蔡俊超等的合成(héchéng)路线如下：a.K2CO3,DMF,丙烯酸甲酯;b.HCl,HAc;c.(CH2OH)2;d.(EtO)2CO,NaH,PhCH3;e.C2H5I,NaH,DMF;f.HCl-HAc;g.Ac2O-HAc,[H];h.NaNO2;i.CuCl2,DMF,[O].第十二页，共14页。12在上述合成路线中，B、C、D环的形成都很简洁，合成的中心工作是围绕E环而展开的，其中形成化合物I是该路线的关键所在，这一步使得20-位碳原子活化，使后面的反响能顺利地进行，从而形成20-位的季碳。这条路线的另一个特点是所用的试剂都很简单，合成中的别离方法主要是重结晶，几乎不用柱层析，共总产率高达18%。对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物具有重要主义，目前用于临床的喜树碱衍生物如拓扑泰康〔topo