半固体制剂专业知识讲座

半固体制剂专业知识讲座半固体制剂专业知识讲座第1页2第一节软膏剂

一概述软膏剂（Ointments)指药品与适宜基质均匀混合制成半固体外用制剂半固体制剂专业知识讲座第2页3软膏剂质量要求均匀，细腻，无刺激，易涂布无任何变质现象无不良反应特殊用途应灭菌或无菌操作半固体制剂专业知识讲座第3页4

药品基质类型油脂性基质水溶性基质乳剂型基质

基质选择

二、软膏剂组成半固体制剂专业知识讲座第4页5

烃类从石油中得到各种烃混合物，主要是饱和烃ⅰ凡士林

ⅱ固体石蜡和液状石蜡

用于调整其它基质稠度

油脂性基质①有黄、白两种，后者由前者漂白而得②适合用于遇水不稳定药品，但释药性、穿透性差，仅适合用于皮肤表面病变③仅能吸收5%水，故不适于大量渗出液患处④可加入适量羊毛脂等吸水性很好成份，增加吸水性半固体制剂专业知识讲座第5页6

类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成酯及其混合物，多与油脂性基质适用，可增加油脂性基质吸水性。

ⅰ羊毛脂

ⅱ蜂蜡与鲸蜡

二者均为弱W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性作用。

ⅲ硅酮

常与其它油脂性基质适用制成防护性基质，常见作乳膏中润滑剂,不宜做眼膏基质油脂类易氧化酸败

油脂性基质①其主要成份为胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类②羊毛脂吸水性强，为W/O乳剂基质；③常于凡士林适用半固体制剂专业知识讲座第6页7甘油明胶

由10%～30%甘油、1%～3%明胶与水加热制成淀粉甘油由7%～10%淀粉、70%甘油与水加热制成

纤维素衍生物类

属于半合成品，常见有甲基纤维素和羧甲基纤维素钠聚乙二醇类

随分子量增大，其物理状态由液体逐步过渡到固体，常将不一样分子量聚乙二醇按适当百分比混合以得到稠度适宜基质

水溶性基质优点：释药快，易涂展缺点：润滑性较差本类基质中须加保湿剂及防腐剂半固体制剂专业知识讲座第7页8

肥皂类ⅰ一价皂

ⅱ多价皂

脂肪醇硫酸（酯）钠类

十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）

乳剂型基质

高级脂肪醇及多元醇酯类ⅰ十六醇及十八醇ⅱ硬脂酸甘油酯ⅲ脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类聚氧乙烯醚衍生物类ⅰ平平加Oⅱ乳化剂OP

①HLB值为15-18，易形成O/W型乳剂基质。②不宜与酸性或强碱性药品及阳离子药品等配伍。

①

HLB值小于6，易形成W/O型乳剂基质。②较O/W型乳剂型基质稳定。吸水后形成W/O型乳剂基质油相

①单、双硬脂酸酯混合物

②较弱W/O型乳化剂

①非离子型表面活剂，属O/W型乳化剂②需加辅助乳化剂③均不宜与酚羟基药品配伍①常见十二醇硫酸酯钠，又名月桂醇硫酸钠，阴离子型表面活性剂，O/W型乳化剂②能与肥皂、碱类、钙、镁离子配伍③常见辅助乳化剂有十六醇及十八醇等半固体制剂专业知识讲座第8页9

油脂性基质普通不单独使用。为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质。

水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物排除，也常见于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏基质。

乳剂型基质普通适合用于亚急性、慢性、无渗出液皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。

基质选择半固体制剂专业知识讲座第9页10三、软膏剂附加剂抗氧剂①抗氧剂：VE,BHA,BHT②还原剂：抗坏血酸，亚硫酸盐③抗氧剂辅助剂：螯合剂O2×半固体制剂专业知识讲座第10页11防腐剂①没有配伍禁忌②有热稳定性③在贮藏时间和使用环境中稳定④对皮肤安全半固体制剂专业知识讲座第11页12四、软膏剂制备

制备方法研磨法熔融法乳化法药品加入普通方法半固体制剂专业知识讲座第12页13（一）制备方法及设备1．研磨法

主要用于半固体油脂性基质软膏制备适合用于小量软膏制备。药品应不溶于基质半固体制剂专业知识讲座第13页142．熔融法

主要用于由熔点较高组分组成软膏基质。适合用于大量软膏制备。半固体制剂专业知识讲座第14页153．乳化法

专门用于制备乳剂型基质软膏剂方法半固体制剂专业知识讲座第15页16乳化法中油、水两相混合方法两相同时混和：连续或大批量操作分散相加到连续相中：含小体积分散相乳剂系统连续相加到分散相中：适合用于多数乳剂系统半固体制剂专业知识讲座第16页17药品加入普通方法

药品不溶于基质药品可溶于基质某组分药品可直接溶于基质含有特殊性质药品中药浸出物为液体微粉化药品

+溶解混合少许溶剂基质半固体黏稠性药品

共熔性成份共存时液体浓缩固体研成糊状半固体制剂专业知识讲座第17页18五软膏剂质量检验1．主药含量2．物理性质1）熔点

以靠近凡士林为宜2）黏度与流变性

常见流变仪和粘度仪检测3）酸碱度

普通控制在pH4.4-8.34）物理外观

色泽均匀一致，质地细腻，无粗糙感，无污物。半固体制剂专业知识讲座第18页193．刺激性

考查软膏对皮肤、粘膜有没有刺激性或致敏作用4.稳定性粒度不得检出大于180μm粒子。装量照最低装量检验法检验，应符合要求。微生物程度无菌用于大面积烧伤及严重损伤皮肤时，参考无菌检验法半固体制剂专业知识讲座第19页20化学稳定性

采取加速试验法乳膏剂应进行耐热、耐寒试验半固体制剂专业知识讲座第20页216．药品释放、穿透及吸收测定方法释放度检验法：表玻片法，渗吸池法，圆盘法等体外试验法：离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法和微生物扩散法等体内试验法半固体制剂专业知识讲座第21页22

眼膏剂眼膏剂（Eyeointments）指药品与适宜基质制成专供眼用灭菌软膏剂，包含溶液型、混悬型、乳剂型。眼用乳膏剂眼用凝胶剂

第二节眼膏剂半固体制剂专业知识讲座第22页23

眼膏器具与包装材料处理眼膏剂基质

眼膏剂制备

眼膏剂制备常见基质由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡混合而成，依据季节与气温不一样，可调整液状石蜡用量，以调整软硬度。必须采取无菌操作法。当药品不溶于基质时，应将其粉碎成能经过九号筛极细粉，以减轻对眼睛刺激性。眼膏剂配制用具及包装材料都要进行灭菌处理。半固体制剂专业知识讲座第23页24

金属性异物粒度重量差异装量微生物程度

眼膏剂质量检验半固体制剂专业知识讲座第24页25第三节凝胶剂

凝胶剂乳胶剂胶浆剂混悬型凝胶剂水性凝胶基质

水凝胶剂制备半固体制剂专业知识讲座第25页26

特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功效，黏滞度小，故有利于药品释放。但润滑性较差，易失水，易霉变。

水性凝胶基质

卡波普纤维素衍生物半固体制剂专业知识讲座第26页27

水性凝胶剂普通制法为：水溶性药品先溶于个别水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质,将药品溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；对于不溶于水药品，可先用少许水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得。

水凝胶剂制备半固体制剂专业知识讲座第27页28Chapter4Suppository第四节栓剂半固体制剂专业知识讲座第28页29一、概述1.

定义（suppositories）系指药品+基质→固体制剂（含有一定形状供人体腔道给药）半固体制剂专业知识讲座第29页302.分类按腔道分肛门栓阴道栓

按范围分局部作用全身作用滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用半固体制剂专业知识讲座第30页313.栓剂给药特点

药品不受胃肠pH或酶破坏而失去活性；对胃粘膜有刺激性药品可用直肠给药，可免受刺激；药品直肠吸收，可防止肝首过（塞入2cm）；直肠吸收比口服干扰原因少；特殊病人优点：半固体制剂专业知识讲座第31页32缺点：

使用不如口服方便；栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高；生产效率低。

半固体制剂专业知识讲座第32页334.

栓剂普通质量要求含量均匀、外观完整光滑、有适宜硬度塞入腔道后，应能溶解或软化、融化，无刺激性普通规格：肛门栓：2g/颗，长3～4cm

阴道栓：2～5g/颗，直径1.5～2.5cm半固体制剂专业知识讲座第33页34二、栓剂处方组成（一）药品溶解或混悬（细粉——六号筛）（二）基质

基质要求常见基质半固体制剂专业知识讲座第34页35室温下含有一定硬度，向腔道推进时不致变形，不碎裂，遇体温时能软化、融化或溶解；性质稳定、与药品无相互作用、无毒、刺激和过敏性等；含有较高水值很好润湿、乳化能力；适合用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱膜。局部作用释药迟缓而持久全身作用快速释药1.理想基质要求半固体制剂专业知识讲座第35页362.基质种类

油脂性基质

水溶性基质体温下迟缓溶解于体液中体温下迟缓熔融半固体制剂专业知识讲座第36页37①可可豆脂固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体α、β、β’、γ四种晶型→β型最稳定，mp=34℃31～34℃加热（<40℃）熔融至2/3熔化→停顿加热（余热熔化）②半合成脂肪酸甘油酯

熔点适宜，成形性好，性质稳定，不易酸败

半合成椰油酯、山苍子油酯、棕榈油酯等混合mp普通选择：37℃左右（1）油脂性基质

半固体制剂专业知识讲座第37页38（2）水溶性基质——体温下迟缓溶解于体液中①甘油明胶明胶、甘油、水→水浴加热融和→蒸去大个别水→放冷凝固

有弹性不易折、体内软化并溶解于分泌液、迟缓释药，药效缓解持久通常明胶、甘油等量，含水量应低于10%，不然会软化鞣酸和重金属不宜适用常见作阴道用栓剂

特点：半固体制剂专业知识讲座第38页39

吸湿性较强、有粘膜刺激性（加水后降低）；无生理活性，体内溶化释药，润滑性好硬度较大（加适量低分子PEG改进）不宜与银盐、水杨酸类（阿司匹林）、磺胺类、鞣酸、苯佐卡因、氯碘奎等配伍→软化、复合、析晶②聚乙二醇（PEG）通常将2种或2种分子量以上PEG加热熔融，制得基质。特点：半固体制剂专业知识讲座第39页40③聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类

聚乙二醇单硬脂酸酯和二硬脂酸酯混合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无臭或稍有脂肪味蜡状固体

S-40，商品名Myrj52（卖泽）。

mp=39~45℃

在水、乙醇中溶解，有吸湿性半固体制剂专业知识讲座第40页41④泊洛沙姆：

聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物，易溶于水

Poloxamer-188（pluronicF68）

mp=52℃。

溶解、乳化、促进药品吸收并起到缓释与延效作用半固体制剂专业知识讲座第41页421、硬化剂2、增稠剂3、乳化剂4、吸收促进剂（三）添加剂白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油、硬脂酸铝①表面活性剂；②Azone；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯类；⑤-二羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性化合物等

半固体制剂专业知识讲座第42页435、着色剂6、抗氧剂7、防腐剂叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类

对羟基苯甲酸酯类等半固体制剂专业知识讲座第43页44热熔法（fusionmethod）

冷压法（coldcompressionmethod）

三、栓剂制备（一）栓剂制备1.栓剂制备半固体制剂专业知识讲座第44页451）热熔法（fusionmethod）

基质→加热熔化→加药品溶解或混匀→注入冷却并涂有润滑剂模型中模型中→冷却凝固（削去溢出个别）→脱模脂肪性基质：肥皂醑（软肥皂、甘油、95%乙醇=1:1:5）水溶性或亲水性基质：液状石蜡或植物油半固体制剂专业知识讲座第45页462）冷压法（coldcompressionmethod）（粉末状）药品+基质→冷却容器混匀→手工搓捏成形或装入制栓模型机内压成。半固体制剂专业知识讲座第46页47栓模半固体制剂专业知识讲座第47页48大生产仪器设备半固体制剂专业知识讲座第48页491.定义：

药品重量与同体积基质重量比值称为该药品对基质置换价。（二）置换价（DV，displacementvalue）定义、计算、应用半固体制剂专业知识讲座第49页502.DV测定及计算方法

药品、基质密度已知：药品、基质密度未知：

G：空白基质平均栓重M：含药栓平均重量W：每个栓剂平均含药重量半固体制剂专业知识讲座第50页51常见药品可可豆脂置换价硼酸1.5蓖麻油1.0没食子酸2.0盐酸可卡因1.3鞣酸1.6鱼石脂1.1氨茶碱1.1盐酸吗啡1.6巴比妥1.2薄荷油0.7次碳酸铋4.5苯酚0.9次没食子酸铋2.7苯巴比妥1.2樟脑2.0水合氯醛1.3半固体制剂专业知识讲座第51页523.DV应用——含药栓剂基质重量确实定

假如DV已知，则制备每枚栓剂所需基质量x：G：空白基质平均栓重y：每枚栓剂平均中药品含量置换价基质用量半固体制剂专业知识讲座第52页53四、栓剂包装与贮存栓剂包装

栓剂贮存

普通栓剂应贮存于30℃以下油脂性基质栓剂应格外注意避热，最好在（＋2℃~-2℃）保留。水溶性基质栓剂，应密闭、低温贮存。半固体制剂专业知识讲座第53页54五、栓剂质量检验1.重量差异2.融变时限

测定栓剂在体温(37℃±1℃)下软化、熔化或溶解时间。药典要求：

油脂性基质栓剂：3粒应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心；水溶性基质栓剂：3粒应在60min内全部溶解。

如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合要求。半固体制剂专业知识讲座第54页553.熔点范围测定油脂性基质栓剂，应测定其熔点范围，普通要求应与体温靠近（约37℃）；水溶性基质栓剂，其熔点对吸收影响不大，故无严格要求。4.体外溶出试验与体内吸收试验半固体制剂专业知识讲座第55页565.稳定性和刺激性试验

稳定性试验刺激性试验25±3℃和4℃：外观改变软化点范围主要含量体外释放动物：兔眼结膜、动物直肠、阴道人：肛门、阴道半固体制剂专业知识讲座第56页57

几个新型栓剂中空栓剂双层栓剂微囊栓剂渗透泵栓剂缓释栓剂内外两层上下两层半固体制剂专业知识讲座第57页58第七章气雾剂半固体制剂专业知识讲座第58页59一、概述（一）定义：

气雾剂（aerosol）是指药品与适宜抛射剂装于含有特制阀门系统耐压密封容器中，借助抛射剂压力将内容物以定量或非定量喷出，吸入呼吸道深部、皮肤、或腔道等体表发挥局部作用或全身作用一类给药制剂。

半固体制剂专业知识讲座第59页60气雾剂使用半固体制剂专业知识讲座第60页61半固体制剂专业知识讲座第61页62（二）特点：

定位和速效。使用方便可防止胃肠道破坏和肝脏首过作用，生物利用度高。药品密闭于容器内，能保持药品清洁和无菌状态，药品稳定性↑。定量准确（定量阀门准确控制剂量）。优点：半固体制剂专业知识讲座第62页63生产成本高；封装不严，易失效；遇热或撞击易发生爆炸；抛射剂致冷引发皮肤不适；氟氯烷烃类抛射剂到达一定程度心脏过敏；吸收差异大；中药提取与含量测定困难，影响剂量准确性。缺点：半固体制剂专业知识讲座第63页64（三）分类1.

按用药路径：

吸入型非吸入型外用型借助抛射剂压力将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部制剂借助抛射剂压力将内容物呈雾状喷出，用于皮肤和黏膜及空间消毒制剂借助抛射剂压力将内容物直接喷至腔道黏膜制剂半固体制剂专业知识讲座第64页652.

按分散系统：3.

按相组成：

二相溶液（气、液）双层（气、液、液）三相混悬（粉末型）（气、液、固）乳剂（泡沫型）（气、液、液）

溶液型——细雾状混悬型——烟雾状（粉末气雾剂）乳剂型O/W——泡沫状（泡沫气雾剂）W/O——液流半固体制剂专业知识讲座第65页664.

按给药剂量：定量、非定量5.

按医疗路径：呼吸道吸入气雾剂局部或全身治疗作用皮肤和腔道粘膜气雾剂（表面气雾剂）①烧伤创面用气雾剂②止血气雾剂③皮肤用气雾剂：局部，深层作用④粘膜用气雾剂：阴道用（多为泡沫型）、鼻腔用（肽类药品）环境消毒与杀虫气雾剂半固体制剂专业知识讲座第66页67（四）质量要求：

无毒、无刺激耐压、安全雾化好、剂量准确创面用应无菌（烧伤、创伤、溃疡等）半固体制剂专业知识讲座第67页68（五）药品肺部吸收1.

呼吸系统结构及肺吸收路径

呼吸系统

药品吸收路径：药品→口（鼻）→咽→气管→支气管→细支气管→肺泡→血循环上呼吸道（口鼻咽）下呼吸道（气管、支气管、细支气管）肺泡管，肺泡半固体制剂专业知识讲座第68页692.

肺部吸收特点（速效原因）

吸收面积大（肺囊泡3~4亿，100m2）肺泡与血管壁薄（0.5～1μm

），间隙大丰富毛细血管，血流量大（快速吸收→速效、有注射效果）半固体制剂专业知识讲座第69页703.影响肺部吸收原因：1）药品：分子量↓→吸收速度↑

Ko/w↑→吸收速度↑吸湿性大，经过湿度很高呼吸道时会聚集增大，妨碍吸收粒径：0.5～5μm

药典要求：三相<10μm，大个别应<5μm

半固体制剂专业知识讲座第70页712）雾化器压力大，药液粘度低→雾粒小，有利于吸收。3）呼吸量、呼吸频率：深而长呼吸有利。半固体制剂专业知识讲座第71页72二、气雾剂基础组成

抛射剂药品、附加剂耐压容器阀门系统半固体制剂专业知识讲座第72页73（一）抛射剂

Propellents

喷射药品动力，有时兼作药品溶剂或稀释剂。多为液化气体，在常压下沸点低于室温（<40.6℃）。

在常压下蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性、不与药品等发生反应；不易燃、不易爆炸；无色、无臭、无味；廉价易得。抛射剂质量要求：半固体制剂专业知识讲座第73页741.

氟氯烷烃类（Freon）

又称“氟里昂”：气雾剂常见抛射剂。

特点：沸点低，常压下蒸气压略高于大气压，易控制，性质稳定，不易燃烧，毒性小，可作为脂溶性药品溶剂。常见氟里昂有：四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚等

F11:CCL3F（三氯一氟甲烷）

F12：CCL2F2（二氯二氟甲烷）

F114：CCLF2-CCLF2（二氯二氟乙烷）半固体制剂专业知识讲座第74页752.碳氢化合物

主要有丙烷、正丁烷、异丁烷。我国不常见。易燃、易爆，不宜单独应用，常与Freon适用。半固体制剂专业知识讲座第75页763.

压缩气体类

CO2、N2、NO

特点：

化学性质稳定，不与药品发生反应，不燃烧因为液化后沸点较上述二类低多，常温时蒸气压过高，对容器要求较严（需小钢瓶包装）。

半固体制剂专业知识讲座第76页77（二）药品与附加剂1.

药品：液体、半固体或固体粉末2.

附加剂：依据气雾剂类型选取适宜附加剂

矫味剂、防腐剂等

溶液型：乙醇、丙二醇等作潜溶剂混悬型：固体润湿剂如滑石粉乳剂型：乳化剂半固体制剂专业知识讲座第77页78（三）耐压容器

有金属、玻璃容器等。半固体制剂专业知识讲座第78页79

分类：

（四）阀门系统

普通阀门系统定量阀门系统（吸入）泡沫阀门系统（腔道、皮肤外用）半固体制剂专业知识讲座第79页80气雾剂外形半固体制剂专业知识讲座第80页81气雾剂有浸入管定量阀开关示意图关闭时打开时半固体制剂专业知识讲座第81页82气雾剂无浸入管定量阀开关示意图半固体制剂专业知识讲座第82页83（一）气雾剂处方

1.

溶液型气雾剂

药品可溶于抛射剂及潜溶剂者，常配成溶液型气雾剂，均相体系。

喷射后抛射剂汽化，药品成为极细雾滴形成气雾，主要用于吸入治疗

三、气雾剂制备乙醇、丙二醇半固体制剂专业知识讲座第83页84溶液型气雾剂处方普通组成：

药品溶剂于系统中溶剂乙醇、甘油、水、增溶剂（表面活性剂）抗氧剂维生素C

香料芳香油抛射剂F12等

局部应用溶液型气雾剂除上述组成外,还可加入防腐剂，如羟苯甲酯、丙酯等。半固体制剂专业知识讲座第84页85

2.混悬型气雾剂

药品不溶于抛射剂及潜溶剂者，常以细微状颗粒分散于抛射剂中——非均相体系为使分散均匀并稳定，常加入表面活性剂作为润湿剂，分散剂和助悬剂。半固体制剂专业知识讲座第85页86混悬剂处方普通组成：

药品

微粉化

分散剂或表面活性剂

三油酸山梨坦等抛射剂

F12等半固体制剂专业知识讲座第86页87注意：混悬分散系统稳定性水分含量要极低，应在0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药品聚结；药品粒度极小，应在5μm以下，不得超出10μm；尽可能选取在抛射剂中溶解度最小药品衍生物，以免在储存过程中药品微晶变粗；调整抛射剂和混悬固体密度，尽可能使二者相等；添加适当助悬剂。半固体制剂专业知识讲座第87页883.乳剂型气雾剂

这类气雾剂在容器内呈乳剂（O/W），抛射剂是内相，药液是外相，中间相为乳化剂。当乳剂经阀门喷出后，分散相中抛射剂马上膨胀气化，使乳剂呈泡沫状态喷出。

乳化剂乳化性能好坏指标：在振摇时应完全乳化成很细乳滴，外观白色，较稠厚，最少在1～2min内不分离，并能确保抛射剂与药液同时喷出。

因为氟氯烷烃类抛射剂与水密度相差较大，单独应用时难以取得稳定乳剂，通常采取混合抛射剂。半固体制剂专业知识讲座第88页89乳剂型气雾剂处方普通组成：药品溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化剂脂肪酸皂等表面活性剂其它附加剂柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料等抛射剂F12等半固体制剂专业知识讲座第89页90（二）制备工艺

容器、阀门处理与装配药品配制与分装抛射剂填充半固体制剂专业知识讲座第90页911.

容器、阀门系统处理与装配

洗涤→干燥→玻瓶搪塑→灭菌消毒→