阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定专家讲座

1主任医师，教授，医学博士，博士生导师现任第四军医大学西京消化病医院肝病科主任中华医学会内科学分会副主委中华医学会肝脏病学分会委员中华医学会药品临床研究评价委员会委员中华医学会消化分会肝胆疾病协作组委员国家自然科学基金特邀评审教授，中华肝脏病杂志编委。获国家自然科学基金面上项目3项，参加多项国家自然科学基金合作研究，发表论文30余篇。

韩英教授阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第1页阿德福韦酯治疗欠佳患者优化治疗策略:联合替比夫定SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第2页在中国,大量CHB患者使用阿德福韦酯治疗却无法实现有效地控制病毒复制1.Datasource:IMSNationalsalesdata

年5月2.P.Marcellinet.al.NEnglJMed;348:808-16*病毒学完全应答:HBVDNA＜400copies/mlSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第3页3.HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.;131:1743-1751.HBVDNA病毒载量

48周时

(log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100%<3>3N=124,HBeAg-192周时发生耐药百分比ADV治疗至48周病毒载量>3Log10copies/ml，192周耐药率显著提升SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第4页阿德福韦酯治疗欠佳患者应及时处理SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第5页无应答、部分应答、病毒学突破定义4.LokAS,etal.Hepatology.;45:507-539.1log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒药品6012181log2logHBVDNA改变(log10IU/mL)月病毒学突破原发无应答应答欠佳SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第6页患者依从性与治疗成功含有亲密关系HBVDNA<400cop/ml患者%1006255064817070-8080-9090-95>95依从性%90807060504030201005.Preterson,etal.6thCoferenceROI1999abstract#92SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第7页调查189例接收口服抗病毒药品(ADV和ETV)治疗E抗原阴性慢性乙型肝炎患者依从性(adherence)结果显示：伴随治疗时间延长，依从性不佳患者百分比也随之增加，两组百分比相仿ADV组 82745844ETV组107997846美国长久抗病毒治疗依从性调查：

治疗时间越长，依从性越差6.NghiemB.Haetal.DigDisSci.;56:2423-2431.SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第8页对于疗效欠佳病人，要重复了解患者对药品依从性，对于依从性不好病人，首先要提升患者依从性，对于依从性好病人，马上改变治疗方案。SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第9页阿德福韦酯应答不佳优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第10页阿德福韦酯应答不佳优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第11页7.ReijndersJGet.alJournalofHepatologyvol.52j493–500SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第12页对于ADV治疗欠佳病人，不论是否

使用过拉米夫定，转换成恩替卡韦后血清学应答较低这项队列研究，纳入7个大型欧洲转诊中心年至年5月接收恩替卡韦单药治疗全部慢性HBV感染成人患者。深入纳入标准为：开启恩替卡韦单药治疗时HBVDNA病毒载量≥IU/mL，接收恩替卡韦单药治疗最少3个月接收恩替卡韦治疗核苷初治患者（n=104）曾接收ADV治疗者（n=36）曾接收LAM（n=24）未接收LAM（n=12）基线HBVDNA6.3±1.76.1±1.85.7±2.0中位随访（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒学应答82/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐药0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg转阴6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg转阴0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%）7.ReijndersJGet.alJournalofHepatologyvol.52j493–500SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第13页8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第14页试验设计最少6个月先前接收拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70）（n=8）未接收拉米夫定治疗（n=6）阿德福韦酯恩替卡韦1mg（1次/天）2名病人恩替卡韦2mg/天最少12个月该研究纳入14例患者，6例患者未接收拉米夫定治疗，8例患者先前接收拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70），其中6例患者出现耐药。全部患者接收阿德福韦酯治疗最少12个月后，病毒载量均＞5log10copies/mL，随即改为恩替卡韦治疗最少6个月。为了取得更加好抗病毒应答，将2例患者恩替卡韦剂量增加为2mg。中位随访15个月（范围8-23）8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.n=14

患者人群

HBeAg阳性慢乙肝患者接收阿德福韦酯治疗≥12个月，病毒载量＞5log10copies/mLSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第15页阿德福韦酯*BL36912ADV108642BL3691215恩替卡韦0治疗时间（月）0246810ETVHBVDNAALT中位HBVDNA（log10c/mL)88888888884观察到患者数量*1例患者接收LAM/ADV联合治疗8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.结果-1：阿德福韦酯及序贯

恩替卡韦治疗期间中位HBVDNA和ALT水平接收过拉米夫定治疗8例患者情况SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第16页结果-2：阿德福韦酯及序贯

恩替卡韦治疗期间中位HBVDNA和ALT水平阿德福韦酯BL36912ADV108642BL3691215恩替卡韦0治疗时间（月）治疗时间（月）0246810ETVHBVDNAALT中位HBVDNA（log10c/mL)66666666664观察到患者数量没有接收过拉米夫定治疗6例患者情况8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第17页8.ReijndersJG,etal.JHepatol;50(4):674-683.结果-3：换用恩替卡韦后

没有患者实现HBeAg血清学转换SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第18页阿德福韦酯应答不佳优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第19页替诺福韦对阿德福韦酯治疗欠佳患者疗效研究设计：患者：160例ADV治疗24-96周时HBVDNA＞400copies/mL（101例HBeAg+;

23%拉米夫定经治;7例拉米夫定耐药）患者替诺福韦治疗至96周基线

最长时间96周N=160TDF治疗组ADV治疗24-96周时HBVDNA＞400copies/mL9.Manns,Metal,J.ofhepatologyvol.52S393SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第20页结论：TDF治疗ADV疗效欠佳患者96周时，约3/4患者取得完全病毒抑制,但HBeAg血清学转换率只有10%患者百分比HBeAg+患者96周疗效患者百分比9.Manns,Metal,J.ofhepatologyvol.52S393HBeAg+患者SEB1066812整体患者人群阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第21页阿德福韦酯应答不佳优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第22页10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第23页研究设计和入组标准HBVDNA水平>3log10copies/ml不考虑HBeAg状态和ALT水平.入组标准:排除标准:已证实ADV耐药(rtA181VorrtN236T);HCV或HIV抗体呈阳性哺乳期,妊娠期或准备怀孕患者合并其它肝脏疾病或其它严重疾病进展性肝脏疾病(包含,失代偿性肝硬化,重症肝炎,肝癌)ADV治疗超出12个月HBVDNA＞3log10copies/mL(n=109)其它治疗方法治疗（n=29）分析1年临床结果LAM+ADV（n=40）继续治疗继续治疗完成1年治疗疗程（n=37）随访丢失或转向其它方法治疗（n=3）LdT+ADV（n=40）随访丢失或转向其它方法治疗（n=5）完成1年治疗疗程（n=35）患者流程图10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第24页两组患者基线情况含有可比性10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第25页ADV+LdT组HBeAg转阴率高于ADV+LAM组HBeAg转阴率2/2810/26P=0.006结果:12个月时，ADV+LdT组累计血清学应答率显著高于ADV+LAM组10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressHBeAg/抗-HBe血清学转换率ADV+LdT组HBeAg/抗-HBe血清学转换率高于ADV+LAM组1/287/26P=0.022SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第26页生化学应答率生化学应答率相同病毒学应答率病毒学应答率相同结果:12月时两治疗组生化学和病毒学应答相同19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第27页ADV+LAM组有2例患者分别发生rtM204V/I变异和rtL180M变异，1例患者发生rtN236T变异。ADV+LdT组有2例患者发生rtM204V/I+rtL180M变异。病毒学突破率3/372/35耐药10.ChenEQ,etal.AntiviralTherapyinpressSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第28页阿德福韦酯疗效欠佳患者改变治疗方案时除了考虑改进疗效外还应同时降低肾脏损害风险SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第29页方法:使用eGFR评定肾功效.在排除急性肾损伤情况下,连续两次检测eGFR低于正常值,定义为肾功效损害.结果:阿德福韦酯治疗患者,5年GFR下降发生率累计达34.7%,轻度中度重度肾损害严重程度轻度，较基线下降20%~30%；中度，30%~50%；重度，＞50%020406080(%)24364860426068662.6%7.9%14.8%22.9%34.7%数量累计发生率(%)治疗时间（月）肾损害累计发生率00.20.40.6累计发生率11.KimYJ.Et,alJGastroenterolHepatol.Feb;27(2):306-1234.7%阿德福韦酯治疗可引发部分患者肾小球滤过率（GFR）降低SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第30页在ADV治疗病人中ADV是肾功效恶化独立预测原因GRF预计值从基线下降>20％预测原因患者特征风险比

(95%CI)P-值年纪>503.02

(1.42–6.44)0.004男性0.46

(0.25–0.86)0.14高血压與/或糖尿病1.47(0.77–2.80)0.246基线轻度肾功效不全0.43(0.21–0.88)0.021阿德福韦酯2.30(1.16–4.59)0.018*模型当中已包含年纪、性别、高血压和/或糖尿病病史、基线轻度肾功效不全病史（50mL/min<GFR预计值≥80mL/min)，以及有否服用阿德福韦作治疗。12.HaN,etal.Hepatology;50:727-734.阿德福韦酯是肾功效恶化主要独立预测原因所以，对于使用阿德福韦酯患者，需亲密监测肾功效SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第31页APASL指南关于ADV/TDF治疗患者安全性观察提议*应最少每3个月监测1次ALT、HBeAg和/或HBVDNA（IA）*若使用替诺福韦酯或者阿德福韦酯，还应监测肾功效（IA）*若使用用替比夫定治疗时应监测有没有肌力减弱(IIIA)*在应用干扰素为基础治疗期间，必须强制性监测血细胞计数和

其它不良反应（IA）13.APASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB

presentedinAPASLSEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第32页替比夫定联合阿德福韦酯可改进CHB患者肾功效SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略联合替比夫定第33页阿德福韦酯和替比夫定

单药治疗慢性乙型肝炎对肾脏功效影响比较t治疗/周图1.ADV和LdT治疗各个访视点CR平均水平图2.ADV和LdT治疗过程中各个访视点eGFR水平t治疗/周14.李小溪等,南方医科大学学报（JSouthMedUniv）;32(6)0.880.890.890.800.920.92024520.60.70.80.91.0平均肌酐水平（mg/dl）ADV（N=46）LDT（N=55）102.13103.85024