药物新剂型与新技术课程讲稿2

科学学位硕士研究生课程:

药物新剂型与新技术

讲稿

第一章绪论

第一节制药工业新药开发现状

第二节DDS介绍

第三节药物传递系统的开展现状

第四节21世纪的新药新动向

第•节制药工业新药开发现状

一、药物发现和开发过程

药物度现是一个长期、艰碓和消耗极大的过程.一个新药从概念形成到卜市销售一般需经历如下阶段，靶/疾病确定定、目

标化合物确实认/发现、目标化合物的优化、先导化合物的选择和进一步优化、供出药物确实认，最后是临床试验.

在20世纪90年代后期，美国制药工业每年用于药物研发的全部费用超过200亿美元，每一种新药从在实验室开始研究到

患者能真正使用开发的平均本钱约为4-6.5亿美元,全部研发过程约14年.进入IND（新药考察阶段的NCE）淘汰率较高，新

药的高淘汰率眼碍了药物和卫生保健事业的开展。

二、制药工业面临的问题和挑战

问题：怎样使NCE研究效率最大化？

思路：多学科整合

里程碑；理性药伤开发中整合药动学、药效学、毒代动力学的批遇

新概念：“保证可开发性”，即将各专业整合的方法

三、影响“开发性”的因素

I、商业目的

在药物研发早期对其进行商业亿考虑和临床调研（市场需求）很重要。市场调研的内容包括：临床应用的价值分析、潜在

市场、相似或相同的已有产品，产出开发过程中始终要关注的问密包括：治疗策略：剂型方法：潜在的平安性如治疗窗、潜在

的药物相互作用、潜在的副作用。所有这些因素都可以直接影响市场的可行性分析。

2,药物化学家的工作

约物化学一白是约物发现的源次及动力。的物研发早期还要考虑化合物结构的新颖性、合成珞线的史杂性、是否能现映化

生产、原料本钱、潜在的环境污染加毒性问题。

3,在动物模型上的评价

体外效果好的化合物并不•定能真正有用。所以临床前的动物模型评价变得非常重要，在对候选药物进行全面平安性评价

和临床试验前，它在药理模型上的有效性是决定是否继续开发的关键因素.

4、药动学和药物代谢（DMPK）

DMPK在药物研发中的作用就是要预测候选药物在人体内的行为,但在每个研发的不同阶段关注的内容有所差异“动物的

药动学（PK）参数被用于药理学和F安性评价，在进行.真正临床研究之前，在人体组织样本、细胞和基因工程细胞上的测定结

果也提供「非常庞大的信息身。对DMPK导向的开发性进行分析,对发现具出大成功可能的候选化含物有非常好的作用。

5、为药物产品制备所做的准备

药物的固体状态、盐形式、水溶解度和剂量剂型等问题可能带来药物处方设计和药物工程中药物传递和稳定性问题，因此

在研发早期应该依据开发性标准进行一个NCE的物化性质研究，此外，临床全平安性评价（毒理学）在药物研发中也具有里程

碑的作用，必须评价NCE的潜在遗传毒性；急性、短期和长期寒性。

6,开发性标准的标志

药物研发中的保证可开发性（ensuringdcvclopability）概念代表所有参与专业的整合，后者对药物开发的效率、成功率和时

间表有影响。这些多功能化、交叉平行以及开展中的科学技术研究活动的组合对药物研发机构的管理是一种挑战“

第二节药物传递系统（DDS：

产生背比：

DDS（DrugDeliverySystem）：药物传递系统.

60年代生物药剂学和药物动力学的倔起为新剂型的开发研究提供了科学依据。

DDS的概念出现在2（）世纪7（）年代初.8（）年代开始成为制剂研窕的热门课题。

宗旨：最大限度发挥疗效，最低限度地降低毒副作用。

一、DDS的概念

以话立的剂型和给药方式.精密控制药物在体内的动力学过程.来到达选择性地把药物以所期空的浓度传迹到作用部位、

得到最正确治疗效果为目的新的药物给药技术称为药物传递系统（DrugDeliverySystem.DDS）.

理想的DDS应在必要的时间内、把所需浓度的药物、只输送到作用部位。

二、DDS研究内容

I、研究内容包含/制剂新技术和新剂型。

（I）新技术：固体分散技术：包合技术：微囊技术：微球技术：纳米技术：脂质体技术：大大改善药物的吸收和传递，提高药

物制剂生物利用度，保证用药的平安、有效、可罪。

（2）新剂型：与普通剂型相比，具有特定功能和优势的新剂型：

缓拄杼制剂；脂质体制剂；微球（微囊）制剂；纳米技术制剂；经皮给药制剂；肺部绐药制剂；箱向制剂；中药制剂现代化；

生物技术制剂：口腔速崩片、速溶八•：生物可降螭长时间缓择注射剂。

2、目前DDS研完的主要内容

（1）药物的治疗作用与血药浓度有关

•保持血药浓度平缓T林制剂（DDS初期）

（2）当药物到达病灶部位时才能发挥疗效

・靶向制剂的研究，目前DDS研究热点

（3）时送药理学研窕指出仃律性变化的疾病

・脉冲、择时给药、自调式葬药系统（程控药物传递系统）

14）经皮传递系统：非预饬性的的阴”前脉播注.系统。

・透皮吸收制剂：东苴若破（预防和治疗呆动症）：1974年首初上市

•硝酸甘油（1981年）：治疗心绞痛和充血性心衰的二线治疗药物

（5）生物技术制剂：针对性质不稔定、易变侦、对梅敏感、不易穿透胃肠黏膜的大分广药物进行设计的传递系统。

・蛋白多肽类药物，核酸类，胸类药物

（6）粘膜给药系统：途径：口腔、鼻腔和肺部

适用『除注射外其他途径给药困难而又需发挥全身作用的药物,如口服难吸收的极性药物、胃肠道中不稳定的药物、

肝脏首过作用强的药物、和蛋白及多肽类药物等。

第三节药物传递系统的开展观状

药物传递系统经过近年来的不断开展，仃的DDS已经进入实用化阶段,下面介绍几种20世纪90年代产业化的新剂型：

一、口腔速期片（速溶片）

I、定义：

口腔速相片：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的制剂，在口腔局部迅速崩解，形成混悬液，再被吞咽。是近年来国

内外市场上出现的一种新型口服速绛固体制剂。需大量辅料制备，一般适用于剂量较小的药物。作为一种新剂型,在欧美得到可

观市场，国内研制急剧上升。在快节奏社会、老龄化社会，尤其具有广泛的应用价值。

2、口腔速崩片.速溶片（2（X）2年上市）品种：

(1)研究药物：必须是剂量小，毒性小。

(2)该制剂在皮下注射后，将药物平稳、持续择放达数月甚至数年。如果不能保证质量的话容易由现毒;性反响。

(3)研究的常见药物：蛋臼和多肽类药物，

如避孕、激素类药物、神经生长因子、胰岛素类似因子、传移因子、奥曲肽及各种疫苗等。

(4)生物可降解高分子材料:PLAPLGA

在体内可降解为内源性的物质，平安无毒，美国(FDA)批准用于人体。

(5)制备微球注射剂的难点：

PLA,PLGA的价格昂货。灭苗或无菌操作有一定难度，费用高。使用有机溶剂。载药量、包封率问题。

第四节21世纪的新药新动向一一纳米药物

纳米药物是近年来兴起的新的研究领域,有着广泛的理论意义和应用价值。

I、纳米药物分为两大类：

原料纳米药物——药物结晶，药物粒子

战体纳米药物——纳米球、纳米囊、纳米脂垢体、纳米乳等

原料纳米药物：难溶性药物的纳米化技术，有着广泛的应用价值。

(1)降低颗粒尺寸，以提高药物的溶解度，或提高溶解速度，以提高药物的刍物利用度。

•蒙脱石一百药，纳米粉(粒径20〜300nm),药效至少是“思密达”的3倍.(中国地侦大学)

•地高辛胶囊一平均粒径为20pm的AUC是粒径为80小的6倍。

(2)有些纳米药物改变药物的药理活性：

•灰黄寄素——用于真菌感染的治疗药物有40年历史，纳米粉具有抗癌活性，可能成为癌症治疗药物。

・朱砂一一镇静药，纳米药物对蛾虫有着杀伤作用。

2,国外局部药物纳米混毋剂的研究概况

药物治疗类别或适应证绐药途径目前状况开发商

然杉醇抗癌药他注IH期临床AmericanBioScience

西罗莫司免疫抑制剂口服己上市ElanNanosystems（商品名

Rapamunc）

阿瑞毗坦抗呕吐药口服已上市ElanNanosystems（商品名

Emend）

thymcctacin抗癌药静注II期临床ElanNanosystems

非诺贝特降脂药口服［期临床SkyePharma

白消安抗癌药鞘内注射I期临床SkyePharma

布地奈德哮喘药肺部吸入I期临床ElanNanosystems

银海疹，过敏性皮炎皮肤I期临床Nucryst

磷酸钙疱疹布膜疫苗佐剂口服I期临床BioSantc

胰岛素糖尿病口服I期临床BioSante

3、纳米药的研究意义

近年来的研究说明很多难溶性药物对常见病、雄治病等具有很强的生物活性，如抗癌一线药物紫杉醉、羟基喜树假等和一

线抗高血压药尼群地平，尼莫地平,非的体抗炎药奈普生，抗真菌感染药灰黄褴素等。

这些药物水溶性极差，口服生物利用度低。目前至少有40%的药物因溶解度问题其临床使用受到限制，全球每年约有650

亿美元的药品因生物利用度差,造成病人花费大、疗效小。因此靠大量的辅料和制剂技术.增加难溶性药物的溶附度、促进药

物在体内吸收，提高其生物利用度用临床疗效，已成为当代药物制剂研究的热点。

4,纳米技术一第三次工业革命

“纳米技术能为我们提供新的产品，尽管这些产品是什么我们现在还不知道,"

——美国研究纳米创始人乔治・怀特赛便

“未来属于纳米。

-博国拜耳公司技术创新负责人奥尔斯

美国纳米药物开发进入新阶段。我国们希望也能赶上国际先进行列——促进纳米药物的上市.目前最大的难点是纳米颗粒

的团聚。将来难溶性药物也能制备液体注射剂。

第二章物理化学性质、处方设计与药物传递

第一节物理化学性质

第二节处方设计

第三节药物传递

第一节物理化学性质

药物处方设计和传递的目的，是将药物以治疗浓度传输到特定作用部位.并维持一段时间。及终的药物传递产品处方取决

于几个因素。首先，药物的给药必须符合一系列由药物治疗作用限制的参数，包括作用部位、给药时的药物浓度、药物维持治

疗浓度的时间.以及口服毋驿系统中药物初始秣放速率,其次.处方中的药物乍少在2年内保持物理和化学稳定.第二.选择

该药的首选给药途径进行药物传递,例如口服.注射或经皮给药.

制定合理的药物处方和传递方法，需要对该药的治疗作用和物理化学性及有全面了解。药物的理化性质强烈影响传递方法

的选择。药物传递的最重要目标，挡使药物浓度在作用部位到达一特定水平，并维持该水平一段时间。稳定性和溶解度是设计

一个成功处方必须考虑的两个重要物理化学性质。设计产品的目的，是使产品具有足够的物理和化学稳定性，在有效期内不降

解，并口具备足够溶朝度和溶出速率，以获得所需治疗水平。

一、溶解度

药物必须维持一定浓度才有效.在很多情况下，由于弱物溶解度低于所需浓度造成药物无效.目前研究的新药分子®来越

电向于分子量较大的化合物并造成溶解度较低.因此，药物的可溶性处方研究变得更重要，增加药物溶解度的方法的研究也非

常广泛。

许多因素可影响药物溶解度，其中一个最重要因素是PH值.其它影响药物溶解度的因素包括温度、药物流水性、药物固体

形式和溶液中络合剂的存在等。

溶解度低的药物一定要设法使其浓度到达治疗浓度范围。增加溶解度的常见方法，包括成盐与游思形式比拟、包合物、前

药、固体形式的选择及溶出速率。值得注意的是，药物溶解度的增加，也会影咱化合物的稳定性。因此在药物处方设计时，最

易溶解形式通常不能作为首选”

增加治疗药物溶解度的最简单万法之一是将其成盐.盐必须来自游离酸通游离碱.药物分子中的披基是最常见的酸性功能

基团，妆是极常见的喊是。侬杯约物部或游齿形式而弱点考察PHtfl的变化，这取决于具注同肠道的位亘，目液典型的PH值为

1-3,而小肠PH值为&8。因为大多数吸收发生在小肠，所以通常希里药物在中性至碱性PH值下溶解度最大。一般情况下,酸

性药物在小肠PH值条件下会发生盅子化而更易溶解，而喊性药物那么不解离，也不易溶解。尽管盐的溶解度和吸湿性都会增加，

并可能导致化学稳定性降低,但盐形式终究比游离形式更易溶。

通常盐或游岗形式的选择要根据化合物物理化学性质而定，有一定规律可循.游离的酸性药物，通常在小肠PH值条件下溶

解度和溶出速率较好，但其弱碱盐口干其溶解度和溶出速率会进一步增加，因此它仍然比游离形式优先考虑。需注意的是，反

离子对药物溶解度和药物稳定性有显著影响,在化合物盐形式筛选过程中,需确定具有最好溶解度和稳定性的反离子。

另一种提高药物溶斛度的方法，是制备由药物分子和主分子构成的包合物。包合物（inclusioncompound：是一种分子被全

部或局部包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的络合物。

环糊精（Cyckxlextrin.简称CD；系淀粉用嗜碱性芽泡杆菌经培养得到的环糊精葡荀糖传位.梅作用后形成的产物，为6“2个

D-葡荀犍分子由a-1,4糖音键连接而成的环状低聚犍化合物，制成包合物的作用有增加药物溶解度、提而药物稳定性、调节群

药速率，提高生物利用度、液体药物粉末化，防止药物挥发、掩盖药物不良气味或味道、降低药物剌•激性、毒副作用。包合物

的制备方法常用有饱和水溶液法、珊磨法、冷冻枯燥法、喷雾枯燃法。

前药是药物经化学修饰后的形式，一般包含附加功能性基团，以提高药物溶的度、稳定性和穿越生物膜的转运.一旦前药

进入体内，附加功能基被水解或降解除去，产生原药并发挥治疗功能。增加溶解度的前药实例如磷米妥英，原药为苯妥英：伐

苜洛韦.原药为阿昔洛韦；卡培他滨，原药为5-瓶尿晞嘘。

药物的固体形式可能有多种。一-种药物分子可产牛.不同的晶体堆积方式，称为多晶型。药物的溶剂化物形成的晶型称为假

多品型，它们的水合或溶剂化程度K同.一般多品型和假多晶型的溶解度、悻点、溶出速率等均不同。如果某一晶型的热力学

稳定性较低而溶解度较高，那它就有转变成更稳定热力学形态的可能，但随之转变后的产品中药物溶解度也减小。

虽然与溶解度无直接关系，但肉的溶出速率对于速效制剂迅速到达治疗浓度有帮助。某些药物溶解度虽好，但代谢M泄太

快，因而难以到达有效浓度.这时高的溶出速率就能发挥效能，使药物迅速到达有效血药浓度.

一.、稚定性

处方研究中必须考虑两种类型的稳定性：物理稳定性和化学稳定性.物理稳定性主要是考查药物的物理状态改变.如混悬

液中的微粒相化、沉淀和结块：乳浊液发生乳析和破裂：散剂吸潮、溶化：浸提制剂产生浑浊、沉淀：片剂松散或崩解时间延

长等，均属物理性因素引起质量不稳定现象“化学稳定性主要是考查药物发生化学反响后分子结构的变化,药物与药物.溶剂、

附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，有可能发生化学反响而导致药用中主药成分发生氧化、水解、复原、变色或聚合

等变化。

制剂的稳定性研究目的是为了了解影响其稳定性的因素、便于改进处方和生产工艺、选择贮存条件、确定药剂稳定的最低

限度时间一有效期。

（-）影响制剂稳定性的主要因素

1.水分：足药剂发生水解或其他反响的必要媒介，也是吸湿、潮解、微生物滋生繁靖的重要条件。对于在水中发生水解而水量又

缺乏以溶解所有药物时,每单位时间内药物的降解史与含水量成正比。

2.温度：一般温度升高IOC,反响逗度可加快2~3倍

微生物生长温度为25C〜37C,低温可抑制或停止微生物的生长、繁殖；高热又能破坏对热敏感的药物，

3.空气中的氧：大气中的氧是引起共物氧化反响的根本因素：许多做生物的生长、繁殖也必须有氧气存在。

4.pH值：药物溶液•般都有个自身最稳定的pH值。

5.金屈离子：往往是某些药物自氧化反响的催化剂

制备易氧化的药剂时，必须严格控制原辅料的金属离子，并尽量防止与金属容器接触.

6.光线：光是催化各种化学反响的活化因子.可提供产生化学反响所必须的活化能.

7.其他因素

溶剂的影响；离子强度的影响：外表活性剂的影响：辅料（基斯、赋形剂的影响）：包装材料的影响

（二）制剂的化学变化及防止措施

（一）水解

I.水解反响

（I）酯类药物：具有醋键结构的药物一般较易水解

亚硝酸乙酯：几乎无法制成桎定的液体制剂.C2H5ONO-C2H5OH+HNO2

普鲁卡因：在碱性条件下水解后生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去药效。在且促使对氢基苯甲酸进一步氧化,变为黄

色.

（2）酰胺类药物的水解：如：吉霉素G钾盐或钠盐均易水解，由于其分广结杓中存在的内酰胺环是四元环，稔定性较差,其水

溶液贮存7天后效价可损失78%,只能制成灭菌粉针剂，临用时配制应用.

（3）昔类的水解：苦杏仁的有效成分为苦杏仁甘，易被共存的苦杏仁酹所水解,分解成氨制峻和苯甲酸。氢机酸虽有毒，极微

肽的氢斌酸有镇咳作用.

延级药物水解的方法有：

（I）调pH值：用适当的缓冲液

⑵降低温度

（3）改变溶剂：在水中不稳定的药物,可采用乙醇、丙二酥、甘油等极性较，.、的溶剂。

(4)降低药物的溶解度：难溶药物的饱和溶液，药物水解速度与溶解度成正比，降低药物的溶解度可延缓水解，

⑸制成枯燥的固体制剂

(6)防潮包装：包装与贮藏过程中，严密防水与防潮.

2.氯化：药物被氧化，发生变色、沉淀、减效、失效及产生有毒物质。

(1)酚类药物的氧化：具有酚羟基结构的药物

如：水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、去水吗啡等均易氧化，而使色泽由白一黄一棕一黑变化，发生沉淀，

(2)烯醇类：如：维生素C水溶液,氧化后由无色~微黄一褐色.最终降解为无效物。

(3)芳胺类药物的氧化：如：磺胺类钠款、款酸普鲁卡因胺、对维基水杨酸钝等很容易氧化变色。

其他，中药黄苔中的有效成分芭苓甘、油脂、维生赛A或力、挥发油等，

防止药物钏化的措施有：

(1)降低温度：凡氧化变质的溶液，需控制灭菌温度和时间，成品也应贮藏亍低温处。

(2)防止光缆：对光敏药物.在制备时应严格避光,成品包装也需采取避光措施.才能延缓氧化反响。

(3)驱净氧气：对蒸储水采取驱氧措施，药液安靓中填充氨气等，防止氯气与药物接触，防止药物的自氧化反响。

(4)参加抗氧剂：

常用抗氧剂：焦亚磕酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫臊、甲硫第酸、维生素C等。

(5)控制微量金属离子：

金属四子往往是药物自氧化反响的催化剂，其中以Cu2+、Fc3+、Pb2+、Mn2+为最主要.

◎加金属离子维合物：EDTA、酒石酸、佝除酸等

(6)调pH色：不同的药物都有白己的最稳pH也，对■易氧化的药物,可用酸(或碱)及适当的缓冲液调至最稳定的pH值范围

内.

3.光解：某些药物的水解、聚合、氧化及灯原反响过程中,在特殊波长光线照射下都可能发生加速。在高能量的光线下可诱发多

种化学反响：亚硝酸乙酯的水解：挥发油的氧化：吗啡和奎宁的变色：维生素BI2(辆钻胺)的失活等.

防止措施：

(I)避光生产与贮藏，将药物装于棕色安甜或玻瓶中.或用避光外包装，

(2)调pH值，将药液控制在最稳定的pH值范围内。

第二节处方设计

处方设计就是设计出便于患者使用、药物和不同辅料混合制备的剂型形式。药物与辅料的物理化学性质决定着处方设计。

每种药物的传递方法都涉及处方设计问题。固体形式是最常用和优先考虑的给药形式，大多数的固体药物剂型是压制成片剂。

通常情况下生产片剂时药物和辅料都先制成粉末。从原料到制成片剂的过程仃很多步骤，下面将会提到•些。

一、制剂过程

固体制剂的第一步是粉碎，得到适合大小的粒子，以供混合。粉碎不仅降低了粒子尺寸，而且还统一了粒子的尺寸和形状。

有几种粉碎方法可供选择，最常用的一种为球磨机粉碎.

接卜来需要将药物与辅料混合。这一阶段，一个非常重要的前提是各种原料的性质相容，这样才能将它们混合，待混合的

物料必须具有良好的流动性.有时可参加涧滑剂如硬脂酸镁,以提高粉粒的流动性。

混合后的工作是压片。压片过程中，粉粒的流动性依然很重要，因为每次都必须给压片机输送同样剂量的混合物。流动性

差会大致片垂差异过大。为保证压片后片剂能完整地从冲模上别离，制滑剂是必须的。生后,片剂可能需要包衣，•般铺衣可

用于掩味，而肠溶衣可防止月不适，待片剂进入小肠后药物才开始溶出，

二、药物的物理化学性质对处方设L的影响

药物的物理化学性质直接或间接地决定大局部制剂过程。通常药物的固体形式和结晶条件决定于粒子的尺寸、形态和形状。

制剂过程也能导致药物晶型改变。药物无定型的产生，药物多品型的变化或品格跳陷形成，它们对药物的溶解性和稳定性可能

产生不利的膨响。药物和辅料的配住可影响药物的溶解性和稳定性。这些配任通过一定反响，如去溶剂化或米拉他反响使药物

法学性质发生变化。

在处方设计和生产过程中，药物理化性质的变化往往难以预料。如果仅在生产的最后环节才发现河的，可能会付出沉近的

代价。因此，往往通过处方前研究，来决定适合药物传递的最正确形式。

三、其它事项

制药工业期待出现新型辅料,因为当前的辅料己不能免租设计的需要。陵着时间推移，新产品开发可能趋向于每种产品都

有独特规定，这种需求可能会更迫切,尽管存在这么多的需求，但新型辅料的发现现在越来越难，因为新型辅料的行业规定与

药物相似，都很丹格。不同国家对物料的行业规定不同，很难做到同时满足不同国家的需求,也使得同••个产品在不同国家上

市时遇到麻烦。

第三节药物传递

药物传递很重要的三个问题：药物何时传递？传递到哪儿？怎样传递？

一、When-择放持续时间

药物传递的目的：到达作用部位后保持在适宜的治疗浓度水平并维持一定时间。

方法：

一药物迅速释放并到达作用浓度，适于急救，作用时间较短。

一慢性疾病，药物必须持续维持在治疗浓度水平，多剂量给药可到达目的.

3.非快速稀放系统：用于延长药物的传递时间.有三种释放机制：缓慢拜放、延长葬放、控制释放“

优点；其药物浓度水平更稳定，绐节次数减少，增加了患者的依从性。

跳点：如果患者出现毒性反响时往往不能及时停药。

两种类型：贮库型、骨架型

二、Where-给药部位

1.考虑祀向药物传递的情况：药物的预期作用部位是某一患病据官或组织：药物的全身性拜放会产生毒副作用。

2.方法：传递装置在作用部位的临近区域：药物设计：针对靶组织特仃受体；洛传递装置与靶组织特有受体结合进行设计。

三、How-给药方怯（途径）？

常用的给药方法有以下几种：

优点：对处方设计者或患者米说，是最常见和最优先考虑的给约方法。

缺点：胃液的低PH值；肝首过效应：胃肠道内的代谢：患者可能吞咽困难。

2.非肠道给药（注射剂、植入剂、脂质体产品等）

优点：防止肝首过效应、胃肠道内的代谢、局内苛刻的化学环境.

缺点：侵入式给药。

优点：防止胃肠吸收、肝首过效应、口限频繁给药、目肠道内的代谢：可使用单一剂量进行多日治疗：能迅速停药.

缺点：条件苛刻——高效力、渗透迅速、能通过角质层并且无刺激。

一可用于鼻腔、口腔、局部药物传遑

对于局部药物传递：使用方便，药物不受空气和湿度的影响，无茵等.

对于鼻腔、U腔：可使用定量吸入剂（MDI）

优点：防止肝首过效应、肖肠道内的生物降解，起效快；

缺点：在鼻腔和口腔给药时，药物粒径难以做到均一。

此外,混悬剂、乳剂、膏剂和松剂都是有效的给药方法，因为很多新药的溶解度和稳定性都较低，需要不断研究新的药物

传递方法。肽和蛋白成药物的不断出现，它们的传递方法也需要研究知道.

第三章口服药物传递系统

前言

第一节扩散控制的药物传递系统

第二节渗透控制药物传递系统

第三节目滞留型给药系统

第四节肠道定位延群制剂

前言

药物释放技术，

全球范围来看，新药开发的难度在持续增加，尽管各制药巨头为新药开发投入的资金持续上升，但开发速度和成效却明显

放缓。目前世界药物研发的趋势呈现出两大特点：

•是新药研发由新化合物实体为主体的单一模式，转变为新化合物实体(NCE)与药物递送系统(DrugDeliver'Systen.DDS)

创新齐头并进的新模式；

二是释药系统研究与开发成为制药行业开展最快的领域之•.药物递送技术的研发走在J'创新的最前沿。

一、口服缓控释制剂简介

缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速相放药物，其与相应的普通制剂比拟，给药频率比普通制剂减少一半

或有所减少等。

控释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速择放药物.给药须率减少一半或有所减少等。

迟释制剂：系指在给药后不立即择於药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脓冲制剂等,

二、分类

I、按择药速率的差异分：辍择：•级速率，非恒速糕放。控样：以零级或接近零级释放。

2,按择药部位分：目溶型和肠溶型.

三、口服缓控释制剂的释药类型

1、定速拜放给药：骨架、膑控、齿于文换用用、濠透泉、固体分敝体：

2、定位择放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药：

3,定时样放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对不同疾病易发病的时间而择放。

四、口服缓控释制剂的类型

(-)片剂

I、骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片(蜡质)、不溶性甘架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。

2、膜控片：肠溶片、微孔膜片。

3、渗透泵片：添加电解质或有机酸声生溶透压。

4、力内滞留片：月内漂浮片，处方内添加MgCO»NaHCO,.高级醇或站增加浮力。

5、多层片：速择+缓释或比方成分"

(二)胶囊剂

主要指多颗粒制剂。

(三)液体制剂

缓糅混悬剂、缓择乳剂、缓择凝胶剂。

五、什么样的药物适合制成口眼缓拽择制剂？

•般要求以下几点：

I.生物半衰期适中(2h<tlo<8h)

2.溶解度大、口服吸收好:溶解度小于O.Olmg/ml的药物在制成缓控择制剂时，需考虑增加药物的溶出和生物利用度的问题。

g不宜。

“特定部位”主动吸收。

6.用于慢性而非急性治疗。

六、药物选择的突破

一四传统观点认为不适干制名应缓控释制剂的药物.如抗牛家坐、成祗件药物和半衰叨根矩或根K的药物,也破制成缓糅

或控择制剂.

I.半衰期限制的打破：ha短——布洛芬、茶戚、曲尼司特、水杨酸例；tn长——卡马西平、非洛地平等均有产品上市。

2.首过效应较强：普柒洛尔、拉贝洛尔、普罗帕阳、维拉帕米、美托洛尔等.

3.抗生素缓糅制剂：硫酸庆大霉素、阿奇霉素、氯霉素、多西环素、头抱如节物溶缓糅胶囊、头抱拉定缓释片。

4.成痛性药物:吗啡、可待因、那可丁等

第一节扩散控制的药物传递系统

一、导言

定义：膜控型缓控择制剂是指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂外表、胶囊的颗粒或小丸等进行包衣处理，以控

制药物的溶出和扩散而制成延缓或控制药物移放速率、择放时间或释放部位的制剂。

控择原理：扩散控群。

膜控技术初始于20世纪40年代，以微丸制剂为代表的多色元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的

研究热点之一，具有广阔的应用前景”

二、微丸型制剂的特点

I、外形美观，流动性好。

2.我药范闱很宽,可从1%至95%以上。

3、易制成缓择、控驿制剂。采用不同样药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想拜药速率。

4,择药稳定。

5、生物利用度较高，

6、局部刺激性小。微丸以单元小丸广泛地分布在胃肠中择放药物，有效地防J二了局部药物浓度过大，降低了药物的刺撤性。

三、膜控里多颗粒缓释制剂的分类

根据缓择衣膜性质的不同.可将其分成以下几种类型：

1、亲水性聚合物形成的包衣膜，如HPMC：

2,水不溶性包衣膜,如常用的膜材仃丙烯酸树脂类等。

3、参加致孔剂的缓拜衣膜

四、膜控型微丸

(-)制备膜控型微丸的辅料

I、丸芯常用辅料

稀糕剂：乳糖(Lactose),使用时应注意，以阿司匹林、茶喊、百客素、苯巴比妥为原料的药物制剂应防止使用乳糖。

蔗地(Sucrose)：与抗坏业酸产生配伍禁忌.葩尿病、肥胖症、高血压、冠心病、犒齿等.患者不宜长期服用点树。

淀粉(Starch).

微晶纤维素(MCC)：与其他辅料桩比，MCC微丸有更高的强度和蔑度,是制丸工艺中较理想的辅料.

2、衣膜常用辅料

(1)成膜材料：

渗透性较强的包衣材料：港透性丙烯酸树脂

渗透性校差的包衣材料：腑酸纤维素、乙基纤维素•

无渗透性能的缓释包衣材料：硅丽效性体

肠溶材料：如虫胶、崩酸纤维素煎配酩、羟丙甲纤维索曲酸酯等。

(9J增鳖剂，水溶性地泌剂有甘油、丙一静、那乙一酹类：脂溶忤地图剂仃柠梅酸二7,酯、紫一甲酸一甲幅、塞一酸一丁南.

甘油三带酸酷、星麻油等。

(3)致孔剂：聚乙二醉类、聚乙烯此咯烷能、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。

(4)抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。

(5)其它:着色剂、稳定剂、外表活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲翦硅油.

(二)膜控型多颗粒缓择给药系统择药机制

包衣小丸的择药规律往往是多种择药机理的综合，较为常见的是药物通过聚合物连续相溶解、犷散和通过水溶性孔道的扩

散共同起作用.

(三)影响膜控型多颗粒缓择制剂释药的因素

1、药物大小及药物溶解度的影峋

药物在水中溶解度大于6g/l(X)nl(37C)的品种适合于制番扩散型与渗透泵型制剂：分子大小与膜中扩散速度有关.在

500-700以下的药物可制成此类制剂。

2,包衣溶剂或分散介质的影响：

包衣材料需要在适当的介质中溶解或分散后才能在制剂外表形成连续均一、有一定漆透性能和机械强度的衣膜。理想的分

散介质应具备：对成膜材料有较好的溶解性：应具有必婴的挥发性“

水分肢体化缓释包衣技术中的应用：聚合物水分散体(Aqueouspolymericdispersionj：是以水为分放介质，聚合物以(1。1〜

Ium的固态或半固态球形粒子形式分散在水中所组成的水性包衣系统，也称为胶乳(Latex)或伪胶乳(Pseudolaiex)水分散体

除防止使用有机溶媒外，还具有固含量裔和粘度低的优点，有利于包衣操作和缩短包衣时间，对产业化具有垂要意义。

3、包衣材料的选择及包衣增重的影响

(1)膜材料：而分子聚合物结构上功能基团越大、分子链越长、交联度越大、密度越高，药物的扩散系数越小。

(2)膜厚度：当片芯处方、膜材、包衣液处方确定后，包衣膜越厚那么制剂稀药速率越慢而平稳。

(3)膜面积：被包颗粒的大小也有影响，在相同包衣量情况下，颗粒越大，药物的溶出越慢.

4,致孔剂的类型及用量

类型：水溶性物质：水溶性成膜材料HPMC用量适宜时也有致孔作用：有时候将局部药物加在包衣液中做致孔剂.同时又起速

释作用。

用呈：致孔剂与聚合物的重量比可从0.1/0%，多用1-5%。

5、增燮剂的类型及用量

类型：主要用于改善膜的机械强度和柔韧性，甚至可利用不同性质的增鳖剂来调节包衣膜的样药速率。应与成膜材料有良好的

亲和性和互溶性。

用量：一般增?8剂的浓度在被增塑物量的15-30%即可获得最正确效果。

(四)微丸成形方法

1、旋转式制丸

方法：将母核输入到旋转的转子上，利用离心力与摩擦力形成母核的粒子流，再将药物与辅料的混合物及包衣液分别喷入其中,

颗粒最后滚制成网整性较好的微丸。

机理：是成核、聚结和层结过程。首先是原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子（成核）和随后的聚结过程，最终形成较好的丸核,

层结过程成为微丸成氏的主要过程，此时粒子中的水分量对细粉的黏附起决定性作用。

常用设备：①不锈钢包衣锅

常用设备：②无孔包衣机

2、挤出滚阅法

机理-

从挤压机出来的条状物料I被按齐地切断成圆柱形n,其高度与圆柱直径大体相等或珞长一些，在造粒过程中圆柱体的棱

角被墩圆，再被墩成哑铃形山，然后地成椭球IV,在滚制过程中被地成圆球V

I11IIIIVV

E-y71—•U-W.Q—•^^^7）

机理二

经切断后的圆柱形物料（I）被墩弯（H）,在剪切力的作用下，中部受剪变细（III）,然后破断（W）,再被墩圆成圆球（V）。

II-<32-&iW-S

IKI>11I〜<

工艺流程：丁粉混合制软材软材挤出挤出物滚阙小丸枯燥

常用设备①：干粉混和及制软材机械——这2步操作通常在同一机械内完成.

常用设备②：挤出装置，常见的形式有：嫖旋式挤压机，筛式或篮式挤压机、携滚式挤压机、柱塞式挤压机。

常用设番③：滚网装芭,使经挤出机挤出的14柱形物料滚制成例球的装置，

常用设备④：枯燥设备，主要有以下几种：室温枯燥：流化床枯燥：洪箱枯燥：微波炉枯燥，

3、旋转切割式制粒

旋转切割式制粒机一般由一只金属桶和旋转、切割刀片组成。制备微丸时可采用以下几种方法:

①参加适宜软材，直接制成小丸；

②多加湿颗粒制成小丸：

③将原轴料置于桶中,逐渐参加粘合剂,也可制成微丸。

搅拌制粒优点：流动性好，操作箱单快速，但粒度分布较宽.

常用设得：高速混合造粒机

4、喷雾枯燥制粒

喷雾枯燥制粒是将药物溶液或悬浮液、浆状液用雾化器喷成液滴,并散布于热气流中，使水分迅速蒸发以直接获得球状干品

的制粒方法.

喷雾制粒过程分为四个过程：喷雾制粒过程分为四个过程；①药液（混层液）雾化成微小粒子（液滴）：②热风与液滴接触：③水

分蒸发：④干品与热风的别离与干品的回收。

5、热箱冷固成型技术

制备方法：该法将熔融的丸芯忖料通过一个振动喷嘴滴入冷却液中制备赏丸。形成丸芯的直径取决于振动喷喘的直径、振

动频率和振幅.采用该法时必幼考虑到丸芯物料的溶解度、密度和熔点.

6、离心•液化包衣造粒

制符方法：以空白丸芯为底物，将其置于寓心传盘内，在离心力和摩擦力的作用下，在转盘与简体的过渡曲面上形成涡旋运动

的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌，通过一个可自动调节切线角度的喷枪喷入适量雾化的粘合剂，通过粉末层积法或液相层积

法制成小丸.

常用设备：离心流化包衣造粒机

优点：成丸速度快、大小均匀、合样率高,批次间的差异性小，微丸制备及包衣过程的重现性较好。主要适用于膜控型微丸的

制备。

7.流化床制备微丸

流化床制粒(fluidizedbedgranularion)又称沸脸制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腌状，再喷入雾状粘合剂使粉末结

合成粒，最后得到枯燥的颗粒。在此过程中，物料的混合、制粒、枯燥同时完成,因此又称一步制粒。

常用设备：流化床造粒包衣机

(五)膜控型多颗粒缓择制剂的包衣技术

1、高效包衣机包衣

高效无孔包衣机因其大风量对流枯垛而适用于•喷涂缓释药液包衣操作。由I-物料的密集状态，对粒径小于0.45mm的小丸不

宜选用。

2、流化床包衣

底喷及物喷流化床均可实现膜挖缓群包衣，底喷具有大风量、高度分散等特性，更利于药液的喷涂，可应用于250Hm的

粉末包衣，粒、丸(W6mm)掩味、若色、热熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸肠溶衣、^择包衣、控锌包衣、悬浮液、溶液涂层放大

等.

3、离心“流化包衣造粒锅包衣

离心-流化包衣造粒机可I可时在一密闭系统内完成混介、起模、成丸、枯燥、包衣全过程，也可直接投入小丸进行包衣。

第二节渗透控制药物传递系统

一、渗透泵控释制剂的根底理论

1.什么是渗透泵控释制剂？

渗透泵控释制剂是以零级恒速择药为根本特征、以膜内外的遂透氏差为秣药动力的•种新型药物传递系统。其独特的将药

方式和恒定的零级择药速率引起人们的普遍关注，渗透泉控释制剂是目前控粹效果最为理想的控群技术之一，已经成为控释制

剂的典型代表。

(1)科约仃为不受介质环境pH值、倒、目断蛹动、食物等因素影响，个体羌界小，体内外相关性艮好。

(2)其独特的择药方式能最大限度防止或减小血药浓度波动较大的现象,降低毒副作用。

(3)明显版少服药次数，提高病人服药的顺应性和有效性。

(4)技术含员高,研制成功率较高、开发周期较短，易于实现工业化生产.

(1)药物：堆溶性、水溶性、极易溶性

该系统目前开发的制剂以水溶性药物为主，主要和渗透泉的择药原理有关，如果能将治疗指数小的难溶性药物制备成渗透

泵，不仅可以提高药物使用的平安性，并且可扩大渗透泵的应用范围，这是近年来渗透泵制剂技术开发一个极其重要的开展方

向。

(2)半透膜包衣材料：本身为无活性、在肖肠液中不溶解的成膜聚合物，其半透膜仅能透过水分，不能透过离子或药物。最常

用的为醋酸纤维素。常用种类如下：

纤维素类(如：醋酸纤维素、乙基纤维素等)

聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯•融酸乙烯共聚物

聚丙烯酸树酯、聚碳酸酯、聚且基甲酸乙酯

(3)渗透活性物质(促渗透剂)：使遇水后能产生渗透压的物质，可以起到调节药室内、外渗透压差的作用，其种类和用量与

释药速率密切相关。

无机酸盐(如：KCI.NaCI,MgCh.MgSO」等)

有机酸盐(如：枸橡酸钠,酷酸钾，牌酸钠等)

碳水化合物（如：葡矽糖，乳就，果糖，甘露醉，蔗驰，山梨醉等）

水溶性氨基酸（甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸等）

（4）促涛透聚合物：也称助港剂或推进剂，是一种吸水后能产生极大膨张压的亲水性聚合物，利用其在体内与体液接触后产生

的推动力将药层推出林药小孔，从而到达完全、恒速释药的目的，常用于鹿溶性药物的单层或双（多）层渗透泵控释制剂。包

括：

聚氧乙烯（PEO又称聚环氯乙烷，分子量：10万〜700万）

卡波姆（Caibopols,分子量：45万〜400万）

交联聚维朗（PVPP：1-36万）

（5）致孔剂，主要用于调节半透眼时水分的通透性,如PFG（400、600.into,nnok一乙烯醇、HPM「等.

（6）增塑剂：主要用于调节半透膜的强度和柔韧性。如邻米二甲酸酯、甘油酯、城珀酸弗、茶甲酸酯、磷酸酣、己二酸酷、酒

石酸酯等。

4.影响港透泉控拜制剂释药的因素

（1）药物的溶解度（难溶性药物制成渗透泵片）

参加B-CD或其衍生物增溶：参加酸减性助溶剂增溶；制成盐类增溶：参加促港剂。

（2）包衣膜内外渗透压差AR

渗透泉片药室内的惨透氏至少要比膜外胃肠液渗透压（78OKPa）大6-7倍（至少4倍以卜.），才能保证释药的均匀恒定。通

过参加：促渗透活性物质、促诿透聚物调节包衣膜内的渗透压，

（3）释药孔径大小:

释药小孔的栽面枳（A）必须大小适宜才能获得理想的释药速率，即释药孔截面枳大小A0:Amin〈A0〈Amax“耗药小孔的

大小由半透膜的性质、厚度、药物介子大小及择放介质的黏度等具体情况而定。

（4）包衣膜通透性

包衣膜厚度的影响：渗透泵片的择药速率与包衣膜厚度成反比，同时还会影响零级择药持续的时间。

制备工艺的影响：采用特殊包衣方法可在片芯外表形成醋酸纤维素不对称膜.具高的水通量,可促进难溶性药物的铎放。

参加增型剂或致孔剂。

选择不同的包衣材料。

⑴单至滑应泵控耗制剂IEOPJ

是渗透泉控耗片的第一代产品，也是各种类型渗透泉片的根底“该渗透茶片的结构为水溶性药物（溶解度5%〜10%）及具

高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成一固体片芯，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上

的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯,由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液那么通过释药小孔持续泵出.

其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物溶尽。

（2）双室渗透泉控释制剂

最初的EOP片仅适用于水中溶解的药物，而不能用于极易溶于水和难溶于水的药物，推一拉渗透泵（pu$h-pullosmoticpump,

PPOP.ornwItichamber）或称多室渗灌泵那么可利用涵透压原理解决这类药物的控择作用。具有双层片芯结构的双空渗透泵的片

芯由我有活性药物的含药足和具有膨胀推进作用的助推层构成，以一柔性聚合物般隔成两个室，上室内含有药物、促清透剂，

遇水后形成混悬液或溶液，下室含行盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料

溶解膨胀产生压力.推动隔膜将上空中的药液顶出小孔。在择药过程中，药室体积发生「变化.例如硝笨地平港透泉片（3（）mg/

片）。该片药室由两层组成，上层为硝茉地平，卜一层为含有渗透张动作用的聚合物。该片在服用后6~24小时内血浆浓度平检，

每日仅需服药1次。

6.渗透泵控择制剂的制备过程

典型的渗透泵控择制剂制备过程包括以下几个步骤：

制备片芯——控择衣膜一一激光打孔一一防潮衣膜——清透泉控释制剂

前述的双层海透泵.由于其释药孔只仃打在含药层•恻的衣膜上才能保证正常的释药行为,因此.在激光打孔的过程中.

需要有一个含药层的识别过程，这一过程是通过赋予含药层和助推层不同的颜色，并结合颜色识别系统来实现的。

二、渗透泵控择制剂的产业化

1.渗透泵制剂(产业化)的开展历程

(1)最早的依靠渗透压作为释药动力的给药装置是Rose-Nelson型渗透泉，丸结构更杂.

12)在Rosc-Nclson型渗透泵的根质上，进行了改进，去掉了水室，改为直接利用机体内的水分，从而大大简化了渗透泵装置

的结构。

(3)1975年，Thccuwcs对已有的渗透泵进行了也大的改进，在该渗透泵中，具有适宜渗透活性的药物被压制成片剂，在片剂

的外表汉喷营包衣的方法包•层半透件衣膜.半透性衣段上打右•个羟药孔.该类型涵透裒的出现.使陵透处制剂第•次n冬

了大规模生产的可能与商业化的潜力。

综上所述可见，渗透泵制剂的开展过程是一个在择药机理上不断创新的过程，同时也是一个在制剂结构上由亚条向简单改

进的过程,主H思想即研究和开发释药更合理、结构更简单、更适合于工业生产的渗透泉制剂.

2.按药物的溶解性分类

药物的洛梅度将直接影响到选择将药物制成何种类型的渗透泵制剂.简单来说,可以将渗透采制剂划分成水溶性药物渗透

泵制剂和难溶性药物渗透泵制剂。

(1)水溶性药物：药物具有较好的溶解度,能够溶解于水而产生渗透压，从而将药物释放出来.可分为初级渗透泉和微孔型惨

透泵。

(2)药物碓溶于水，必须依程其他的动力才能从法透东制剂中驿放出求。

可分为单层高分子渗选泵'双层渗透泵(推拉式渗透泵)和三层渗透泉(三明治式渗透泉)1,

3.按渗透泵控释制剂的结构分类

(1)单H单孔型法透泵控容制剂：最初适合于水溶性药物.

改进I：在单层渗透泵的片芯中添加高膨胀性的辅料(通常为各种高分子)，制备电层高分子型渗透泵，利用高分子的膨胀将药

物释放出来.适合于难溶性药物。

改进2：依靠特殊的冲头压制具有凹孔的片芯，从而使择药孔在包衣过程中自然形成，

改进3：对原位制孔方法制备渗透泵制剂的技术进行了相应的研究，国内采用机械打孔方法制备盐酸普莱洛尔渗透泉做了•定的

尝试，结果说明两种方法制备的渗透泵释药行为相似。

(2J单层双孔型渗龙泵控锌制剂

改进：采用双面打孔技术，扩大了初级渗透泉的应用范围.

(3)单层微孔型渗透泵控择制剂

改进：以裁体形成的衣膜释药孔道代替激光制备的释药孔。

(4)双层单孔型渗透泵控择制剂

改进：去掉了双空渗透泵控释制剂中含药层和助推层之间的弹性膜，简化了生产工艺。

(5)双层双孔型渗透泵控释制剂

改进：在传统的双层渗透泵制剂的两侧同时打孔，防止了激光识别。适合于难溶性药物。

(6)双层混合孔型渗透泵控释制剂

改进：上层为单孔粽药，下层为在体微孔锋药。有利于到达药物同步(或异步)择放的目的。

(7)三层单孔型溶透泵控释制剂

片芯由三层构成的胶囊形渗透泵片。片芯为多层的渗透泵型片剂亦可将药物和盐类作夹层状配合，底层为推动层，中间层

为药物加聚合物,上层为含药层，片芯外包半透膜衣。

(8)三层双孔型渗透泵控弹制剂

改进：使用三层压片机制备三层片芯,由于含药层在片芯两侧，因此只需在渗透泉两恻同时打孔即可。

(9)液态渗透泉控箱制剂

改进：采用具有一定弹性和韧性的药室，适合于液体药物制备成渗透泵，

(10)结肠靶向单孔型渗透泵控释制剂

改进：采用时滞型结肠和向原理，制备外包肠溶衣的渗透泵，以到达结肠局部治疗或全身吸收的口的，

(II)结肠靶向微孔型港透泵控绛制剂

这种结肠靶向制剂的创新性设计在于：以结肠部位特异性生物降解的天然多融类物质——壳聚糖取代常规微孔型滋透泉控

糅片半透膜中的水溶性成分作为半透性包衣膜上的致孔剂，通过壳聚糖被结肠雨抑分泌的特异性精音酶降解后形成的任体择药

孔道择放药物，而到达结肠靶向和药物控释的双重目的.

(12)不对称膜渗透泵拄择制剂

改进：制备由极薄而坚硬的表皮层和厚实的海绵状多孔基底层构成的不对称股，利用其水通透性高的特点，较好的解决r渗透

泵控释制剂中难溶性物糅放不完全的问题，

商品名制剂的名称

Adalat®硝苯地平控徉片

Acutrim®笨丙辞肢控释片

AlpressLP®哌吧嗪控择片

CalanSR®维拉帕米控碎片

CarduraXL®甲磷酸多沙叱嗪控样片

Concenta®利地林林释片

Covcra-HS®维拉帕米控释片

DitrophanXL®奥昔布宁控科片

DynaCircCR®依拉地平控释片

Efidac24®伪麻黄碱控择片

Pseudoephedrine

Efidac240氯米那敏控群片

Chlorpheniramine

Efidac24®伪麻黄碱/温米叱胺控择片

GlucotrolXL®格列叱嗪控移片

ProcardiaXL@硝茉地平控择片

Teczem®伊那普利，地尔确卑控杯片

Tiainate®地尔酸卓栏稀片

Volmax®沙「胺器控择片

第三节胃滞留型给药系统

•、胃内滞留型给药系统的根底理诒

I.什么是用内滞留型给药系统？

胃内滞留型给药系统：又称为漂浮药物传输系统(floatingdrugdeliverysystem),口服后在胃部停留较长时间，食物排空对胃内滞

留时间影响较小，所载的药物在潦浮过程中以一定规律缓慢释放出来，增加药物花胃及十二指肠的吸收程度•再经吸收后进入

体循环，或在胃内局部发生作用。

(1)促进弱酸性药物以及在十二指肠段有吸收窗的药物的吸收.

(2)使肠道环境中不稳定的药物在胃部得到较好的吸收。

(3)使药物在月及I•二指肠部位发挥局部治疗效果，

(4)降低毒副作用，稳定肌药浓度，减少服用次数，提高临床疗效。

适合的药物:

(1)在酸性下溶解吸收或主要从目部吸收的药物

(2)因肠道PH值太高而溶解度降低的药物

(3)治疗胃部疾病的药物

(4)有特殊吸收部位的药物

(5)需要缓释或控择的大多数药物

不适合的药物:

(1)在目内不柩定或刺激性太大的药物

(2)在整个胃肠道吸收均较好,但仃严重首过效应的药物

(3)月排空减慢可能导致生物利用嗖降低的药物

(1)目内漂浮滞留

(2)胃壁生物粘附滞留

(3)胃内膨胀滞留

(4)磁力导向型内内滞留

4-1漂浮滞留(HBS)的设计根底

应具有以下特征：骨架必须具有一定的强度以形成连续性的凝胶屏障：必须维持制剂的密度小于用内容物密度骨架

蚀解必须爆假以维持药物储库作用。

。、非泡腾漂浮型肖内滞鱼系统:该系统利用自身密度小于丹内容物密度而于百液中呈漂浮状态.组成：

亲水骨架材料；IIPMC、UPC、IIEC、MC、PVP、PVA

助漂剂：单饿脂酸甘油酯、脂肪阳类、脂肪酸类或蜡类.

(2)泡腾漂浮型用内滞留系统:通常由主药、亲水性凝胶及起泡剂组成，该系统主要利用泡腾成分遇到因酸释放气体或使液体

基质气化产生一种向上的运动而保持漂浮状态。

起泡剂:碳酸揄MgCO卜NaHCO计枸核酸：遇百酸，产生CO?气体，包被于外表凝胶层，有助于减胫制剂密度，增加漂浮力。

4-2胃壁黏附滞留的设计

对于不同材料与黏膜的猗附作用机制，可能是一种或几种机制同时起作用。目前比拟广泛被接受的是吸附理论和扩散-缠结

理论。

生物黏附材料:黏附通过材料与粘股组织间形成就键实现.如：丙烯酸、甲基丙烯酸、k波姆、黄原胶可以黏附在目壁或上皮

细胞外衣。但何以卜缺陷：

(1)食物中一些成分会导致黏附失活

(2)n蠕动或内壁表皮细胞脱落会导致制剂脱落

(3)酸性条件下黏附材料的粘附力会下降

薪的设计理念:通过细胞黏附到达普膜黏附

优点：苴接作用于细胞外表，不受fi液脱落的影响：诱导参与特殊小细胞的传运：受体介导可以调节细胞的通透性。

4-3膨胀滞留的设计

设计原理：制剂在胃液中迅速膨胀，通过在幽门部受阻实现因内滞留，药物标放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被冏排