芳香烃类化合物

芳香烃类化合物第1页/共46页皮研所上海校友会贺母校60年所庆！第2页/共46页痤疮是如何发生的？脂质分泌P.acnes毛囊皮脂腺导管的角化，炎症及免疫反应粉刺、丘疹、脓疱结节、囊肿及瘢痕遗传激素精神饮食化妆品药物吸烟日光环境污染物诱因

病因

病理临床表现？？？第3页/共46页与痤疮可能有关的环境因素？物理因素温度、湿度（季节）紫外线（UV）化学因素吸烟环境污染职业接触饮食。。。。。。。。第4页/共46页汇报内容紫外线与痤疮环境污染物与痤疮吸烟与痤疮环境因素诱导痤疮的机制。第5页/共46页紫外线（UV）与皮肤红斑光老化皮肤肿瘤色素沉着…..ClaireBattie.Cutaneoussolarultravioletexposureandclinicalaspectsofphot,JEADV,2012,78:9-14第6页/共46页UV与痤疮

——朋友还是敌人??第7页/共46页季节因素与痤疮1/3痤疮冬天加重,1/3痤疮夏天加重，1/3痤疮没有变化.GfesserM,etal.Seasonalvariationsintheseverityofacnevulgaris.IntJDermatol.1996Feb;35(2):116-7.第8页/共46页9UV抑制皮脂分泌？SUH,etal.ChangesofcomedonalcytokinesandsebumsecretionafterUVirradiationinacnepatientsEuropeanJournalofDermatology.Volume12,Number2,139-44第9页/共46页10UVA和皮脂腺老化Hyperplasiaofsebaceousglandwithdescresedactivity第10页/共46页UV-过氧化脂质-粉刺UVA诱导鲨烯和油酸形成过氧化物。过氧化物和毛囊皮脂腺导管角化和粉刺形成关系密切。ChibaK,JComedogenicityofsqualenemonohydroperoxideintheskinaftertopicalapplication.

ToxicolSci.,2000May;25(2):77-83.ChiaraDeLuca.SurfaceLipidsasMultifunctionalMediatorsofSkinResponsestoEnvironmentalStimuli.HindawiPublishingCorporation.MediatorsofInflammationVolume2010第11页/共46页12UVandcytokinesinpatientswithacneSUH,etal.ChangesofcomedonalcytokinesandsebumsecretionafterUVirradiationinacnepatientsEuropeanJournalofDermatology.Volume12,Number2,139-44第12页/共46页UV用于痤疮治疗Bluelight(420nm)Redlight(632nm)PhotodynamictherapyUVR?KillP.acneAnti-inflammationZeichnerJA,ArchDermatol.2011May;147(5):537-9.NarrowbandUV-Bphototherapyforthetreatmentofacnevulgarisduringpregnancy第13页/共46页p.acnesAcneDiagnosisbyUV–p.acnesproduceporphyrinsDobrevH.Fluorescencediagnosticimaginginpatientswithacne.PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed.2010Dec;26(6):285-9.第14页/共46页15环境污染在中国中国：每两天发生一起环境污染事故。PM2.5主要成分：芳香烃类化合物（苯并芘）、持续有机污染物（二恶英）及重金属。第15页/共46页16环境污染与痤疮—“氯痤疮”

1887年由VonBettman首先描述;系统性吸收某些环境污染性氯化烃类化合物如二恶英等“致氯痤疮原”。临床上表现为非炎症性的粉刺和囊肿。PanteleyevAAetal.ArchDermatolRes292:573–576,2000鞠强等，中华皮肤科杂志，2008，41（6）：68-70.陈启红等，中华皮肤科杂志，2011

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671-672第16页/共46页二噁英是最重要的致氯痤疮原来源环境污染职业暴露氯痤疮是二噁英中毒最“可信赖的标志”SuskindRR.EnvironHealth11:165–171,1985氯痤疮-二噁英中毒的标志PresidentofUkraineMr.Yuschenko,10,000pptTCDD第17页/共46页18油痤疮接触部位发生多数毛囊性损害，表现为毛孔扩张、毛囊口角化及黑头粉刺。偶见炎性丘疹、毛囊炎、结节及囊肿。多发生于眼睑、耳廓、大腿和前臂等与油类浸渍的衣服摩擦的部位。第18页/共46页环境污染与寻常痤疮的关系？?第19页/共46页吸烟的危害心脑血管、肺、癌症等。皮肤老化、创口愈合，红斑狼疮、银屑病、皮肤癌、痤疮等。第20页/共46页吸烟与痤疮——“吸烟者痤疮”APAA（atypicalpost-adolescentacne)是一种以非炎症性的粉刺为主的青春期后痤疮（NIA)。多见女性Capitinia,etal.BritishJournalofDermatology2007157,pp1040–1085第21页/共46页“吸烟者痤疮”尼古丁诱导微循环变化。脂质构成和氧化压力改变：过氧化鲨烯增加和维生素E的降低。其它机制？Capitinia,etal.BritishJournalofDermatology2007157,pp1040–1085第22页/共46页环境因素诱导痤疮的机制

—芳香烃受体信号途径

第23页/共46页什么是芳香烃受体？芳香烃受体(arylhydrocarbonreceptor，AhR)

，又称为二噁英受体，是一种配体激活的转录因子，可以激活外源性代谢酶细胞色素P450；最早作为外来环境污染物多环芳烃类（polycyclicaromatichydrocarbons,PAHs）的配体被发现并命名。该受体不仅介导各种环境毒物如卤代芳烃、杂环胺和多环芳烃等的毒性作用；还参与了许多重要的生物学过程，如细胞增殖和分化、免疫调节、机体生长发育及生理稳态的维持。第24页/共46页为什么芳香烃受体会成为热点？环境污染。受体新功能的发现。第25页/共46页AHR配体外源性：二噁英家族、多氯联苯、苯并芘、日光及药物等。内源性：染料靛青、2-（1’H-吲哚-3’-羰基）噻唑-4-羧酸甲酯、马萘雌酮、花生四烯酸代谢物、血红素代谢物、色氨酸代谢物、天然黄酮类化合物，以及一些食物中的成分如吲哚-3-甲醇衍生物等。LinhP.NguyenandChristopherA.Bradfield.ChemResToxicol.2008,21(1):102–116.第26页/共46页芳香烃受体与皮肤皮肤肿瘤、变态反应性皮炎、光敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、色素性疾病等有关。。。。。。。。。。。第27页/共46页芳香烃受体信号途径与痤疮有关系吗？2010年6月，广州，中华医学会皮肤科年会Theskinasametabolizingorganofenvironmentalxenobiotics:theparadigmofdioxin..JHSAURAT教授

。2012.11中国医师年会，dietandacne.JHSAURAT教授

。第28页/共46页近几年开展的芳香烃受体及其信号途径相关工作QiangJuandChristosCZouboulis.SkinEffectsofDioxins.2013.Biosafety2:113.doi:10.4172/2167-0331.1000113余茜，胡婷婷，鞠强等.二噁英对人皮脂腺芳香烃受体及芳香烃受体核转运蛋白表达的影响，环境与健康，2013，:30（11）：126-129.余茜，鞠强.芳香烃受体与皮肤疾病.国际皮肤病与性病杂志，2014,40（1）：51-54.余茜，胡婷婷，鞠强等.二噁英对SZ95人皮脂腺细胞内细胞色素P450A1表达的影响及其意义.中华皮肤科杂志，2013,46（8）：557-560QiangJu,KuochiaYang,ChristosZouboulis,JohannesRing,

WenchiehChen.Chloracne:fromclinictoresearch.DermatolSinica,2012（4），30：2-6.QiangJu,SabineFimmel,LongqingXia,ChristosC.Zouboulis.2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxinalterssebaceousglanddifferentiationcharacteristicsinvitro.ExpDermatol,2011,20(4):320-325.JuQ,XiaL,ZouboulisCC.Enviromentalpollutionandacne.JournalofDermato-Endocrinology,2009,1(3):125-128.鞠强，余茜，宋宁静，谈亦，夏隆庆，ChristosC.Zouboulis，芳香烃受体在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表达及其意义，中华皮肤科杂志，2011.44

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761-764.鞠强，ChristosC.Zouboulis，夏隆庆等.氯痤疮的研究进展，中华皮肤科杂志，2008，41（6）：68-70.TingtingHu,QianYu,QiangJu.Etal.Impactofarylhydrocarbonreceptor(AhR)knockdownoncellbiologyofhumanSZ95sebocytes.Toxicsciences.Submitted.QiangJuandChristosCZouboulis.arylhydrocarbonreceptorandskindiseases..ExpDermatol.inpreparation.TingtingHu,QianYu,QiangJu.etal.TheeffectsofcigarettesmokingmixtureonsebogenesisofhumanSZ95sebocytes.inpreparation.第29页/共46页AHR在皮肤上的表达人体多种组织和细胞表达AhR，近年来在皮肤组织中如角质形成细胞、HaCaT细胞、人成纤维细胞、皮脂腺细胞中等也发现AhR的表达。毛囊皮脂腺单位呈差异性表达。BockKW,KöhleC.Themammalianarylhydrocarbon(Ah)receptor:frommediatorofdioxintoxicitytowardphysiologicalfunctionsinskinandliver.BiolChem.2009，390（12）:1225-1235.鞠强，余茜，夏隆庆，等.芳香烃受体在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表达及其意义.中华皮肤科杂志.2011,44（11）:761-764.第30页/共46页AHR与氯痤疮PanteleyevAAetal.ExpDermatol.15:705-730,2006第31页/共46页32二噁英诱导皮脂腺萎缩QiangJuetal.ExperimentalDermatology2011，20（4）：320-325二噁英抑制皮脂腺细胞中性脂质的合成下调皮脂腺细胞及上调角质形成细胞标志第32页/共46页33体外证明了二噁英诱导人皮脂腺细胞向角质形成细胞分化是其诱导氯痤疮的发生机制第33页/共46页TCCD/AhR/Blimp1/β-连环蛋白/c-Myc信号途径是TCDD诱导人皮脂腺细胞异常分化的细胞内信号分子途径二恶英下调芳香烃受体的表达；上调CYP1A1的表达诱导ARMT，Blimp1，及Beta-连环蛋白的表达第34页/共46页LA未染色10-3M尼古丁10-5M苯并芘香烟双向调节脂质合成吸烟者中皮脂分泌有升高有降低；AhR激活抑制脂质合成；尼古丁受体在皮脂腺细胞不同分化状态表达不同的亚型。第35页/共46页香烟促进炎症因子的释放IL-1αIL-6IL-81%CSE尼古丁BaP对照角质形成细胞：CSE及苯并芘促炎，尼古丁抗炎；从炎症反应角度解释了吸烟诱发加重痤疮的机理；明确了尼古丁在皮脂腺细胞内的抗炎效应。第36页/共46页AChRα3AChRα7阴性AChRα7GAPDHAChRα3GAPDHα3mRNAlevelα7mRNAlevel尼古丁经AChRα7发挥作用

第37页/共46页阴性AhRCYP1A1GAPDHCYP1A1GAPDHAhRAhRmRNAlevelCYP1A1mRNAlevel苯并芘经AhR发挥作用第38页/共46页AHR敲除的皮脂腺细胞

——细胞增殖及克隆形成抑制人角质形成细胞、鼠成纤维细胞相符；机制：细胞周期停滞于G0/G1期，延迟细胞分裂。KalmesM,etal.BiolChem.2011Jul;392(7):643-51.ChangX,etal.MolCellBiol.2007Sep;27(17):6127-39.第39页/共46页AHR敲除的皮脂腺细胞

——G0/G1比例升高,细胞分裂延迟第40页/共46页GeneKDESR11.055±0.111ESR20.611±0.008*CDK20.911±0.007CDK40.810±0.048*pRb1.122±0.010CCND10.696±0.087**p27KIP10.841±0.032GAPDH1.059±0.017AHR敲除的皮脂腺细胞

——增殖及细胞周期相关基因变化鼠卵泡细胞中，AhR与ESR交联，抑制细胞增殖。人肺癌细胞中，AhR通过CDK4/CCND1通路调节细胞周期。BarhooverMA,etal.MolPharmacol.2010Feb;77(2):195-201.BarnettKR,etal.BiolReprod.2007Jun;76(6):1062-70.第41页/共46页AHR敲除的皮脂腺细胞