药物制剂分析医学知识专家讲座

1第十二章药品制剂分析

药品分析教研室徐新军E-mail:xxj2702@TEL:39330341药物制剂分析医学知识专家讲座第1页2

1、掌握制剂分析特点2、掌握制剂分析结果计算3、掌握附加成份对活性成份含量测定干扰及排除4、了解复方制剂分析特点，掌握其基本分析示例本章要求药物制剂分析医学知识专家讲座第2页3

思索题1.那一类制剂需要检验崩解度或溶出度?何种情况下检验溶出度?2.那类制剂需检验含量均匀度?药物制剂分析医学知识专家讲座第3页4第一节药品制剂分析特点

一、药品制成制剂目标为了防治和诊疗疾病需要；为了确保药品使用方法和用量准确；为了增强药品稳定性；为了药品使用、贮存和运输方便；5.为了延长药品生物利用度；6.为了降低药品毒性和副作用。

药物制剂分析医学知识专家讲座第4页5制剂分析定义

利用物理、化学或生物测定方法对不一样剂型药品进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。药物制剂分析医学知识专家讲座第5页6中国药典（年版）二部（22种）片剂注射剂胶囊剂眼用制剂膜剂软膏剂搽剂凝胶剂酊剂气雾剂乳剂贴剂栓剂洗剂糖浆剂散剂口服溶液剂（口服剂）丸剂颗粒剂耳用制剂鼻用制剂植入剂药物制剂分析医学知识专家讲座第6页7

符合质量标准原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不一样制剂药物制剂分析医学知识专家讲座第7页8令人震惊赋料事件(一)齐二药违反相关要求，将“二甘醇”辅料用于“亮菌甲素注射液”生产，造成多人肾功效急性衰竭.

齐二药购入药用辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”。

齐二药生产和质量管理混乱，检验步骤失控，检验人员违反ＧＭＰ相关要求，将“二甘醇”判为“丙二醇”投料生产；“二甘醇”在病人体内氧化成草酸，造成肾功效急性衰竭，共计13人因救治无效死亡。药物制剂分析医学知识专家讲座第8页9

在明知该批假冒丙二醇“相对密度”不合格，而且企业检验设施不齐全，检验人员检验资质不全，没有做“判别”检验项目标情况下，违反药品生产质量管理要求，开具虚假合格检验汇报书，致使该批假冒丙二醇被投入企业生产。买药毕竟不是买猪肉，经同意买回来药品辅料，经过了“看不懂质量汇报”采购员、“初汉字化”化验室主任和赶着生产把“不合格（原料）也当合格”老总，最终生产出表面上安全合格药品，并堂而皇之地经过正当流通渠道，注入亟待得到救治患者体内，最终在广州成为杀人毒药，造成13人死亡。

药物制剂分析医学知识专家讲座第9页10令人震惊赋料事件(二)1937-1938年,美国出现以乙二醇代替丙二醇作溶剂制备磺胺醑剂制剂,在未经动物试验前提下即将之用于临床.因乙二醇中二乙烯乙二醇而使用药者肾衰竭,最终造成107死亡,358人中毒.药物制剂分析医学知识专家讲座第10页11令人震惊赋料事件(三)澳大利亚曾发生抗癫痫药苯妥英钠胶囊中毒事件,其原因是生产厂家将苯妥英钠胶囊中填充剂硫酸钙改为乳糖,但未进行充分溶出度研究和药动学研究,临床应用时造成患者血中苯妥英钠浓度过高而中毒.研究结果表明,硫酸钙含有表面吸附作用,可使苯妥英钠释放迟缓,血药浓度增加迟缓;而乳糖无表面吸附作用,所以造成苯妥英钠吸收速度加紧.药物制剂分析医学知识专家讲座第11页12消除制剂中敷料干扰方法对样品进行预处理：如过滤、萃取、色谱分离等；选择专属性更强方法：如色谱法等。药物制剂分析医学知识专家讲座第12页13制剂分析前首先应考虑问题剂型；如脂质体，须先释放药品附加剂种类；药品理化性质；含量多少。药物制剂分析医学知识专家讲座第13页14

制剂分析特点（与原料区分）1.检验项目和要求不一样如判别：可参考原料药，如敷料不干扰，可采取与原料相同方法，不然，不能。如检验:

制剂杂质检验不需要完全重复原料药检验项目.药物制剂分析医学知识专家讲座第14页15制剂分析特点（与原料区分）1、制剂分析比原料药分析复杂

原料药不含附加成份，普通依据药品理化性质，直接测定；而制剂不但要考虑主药理化性质，还要考虑附加成份干扰，有效成份之间干扰。如：阿司匹林原料阿司匹林普通片和肠溶片：两步滴定法阿司匹林栓：HPLC药物制剂分析医学知识专家讲座第15页162、分析项目不一样

原料药不含附加成份，普通依据药品理化性质，直接测定；而制剂不但要考虑主药理化性质，还要考虑附加成份干扰，有效成份之间干扰。如：阿司匹林原料药物制剂分析医学知识专家讲座第16页17含量表示方法及合格范围不一样

原料%标示量%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1

≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷

98.0～102.0(干)93.0～107.0红霉素

≥920单位/g90.0～110.0片剂药物制剂分析医学知识专家讲座第17页18普通原料药项下检验项目不需重复检验，只检验在制备和储运过程中产生杂质及制剂对应检验项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”杂质检验项目不一样药物制剂分析医学知识专家讲座第18页19阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%杂质限量要求不一样药物制剂分析医学知识专家讲座第19页202附加成份赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂复方磺胺甲恶唑碘胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶2、干扰组分多(要求方法含有一定专属性)药物制剂分析医学知识专家讲座第20页213.主要成份含量低

(要求方法含有一定灵敏度)

硫酸阿托品（含量测定）原料；非水滴定注射剂：1ml：0.5mg酸性染料比色片剂：0.3mg

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制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度色谱法容量分析法分光光度法药物制剂分析医学知识专家讲座第22页23

普通原料药项下检验项目不需重复检验，只检验在制备和储运过程中产生杂质及制剂对应检验项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”杂质检验项目不一样药物制剂分析医学知识专家讲座第23页244.含量测定结果计算方法不一样原料药百分含量＝m测得量m取样量×100％药物制剂分析医学知识专家讲座第24页25片剂：标示量百分含量每片含量×100％＝标示量m测得量m取样量×100％＝×平均片重标示量药物制剂分析医学知识专家讲座第25页26包衣片光亮度色泽均匀度包衣完整性

第二节片剂和注射剂分析

一、片剂检验项目与方法色泽光洁度片形完整性硬度素片1、性状：要求外观完整光洁、色泽均匀，并含有适度硬度。药物制剂分析医学知识专家讲座第26页27

（1）定义：按要求称量方法测得片剂每片重量与平均片重之间差异程度。（2）检验方法：取药片20片，精密称定总重量，计算每片片重与平均片重差异百分率。注意：糖衣片和肠溶衣应在包衣前检验片芯重量差异，符合要求后方可包衣，包衣后不再检验重量差异。参考文件：徐新军。中国药典“重（装）量差异检验浅见”。中国药事，1999年5期2、重量差异药物制剂分析医学知识专家讲座第27页28（3）要求超出程度片≤2片超出程度1倍片≤1片（2）方法中药药物制剂分析医学知识专家讲座第28页292、崩解时限定义：固体制剂在要求介质中，以要求方法进行检验全部崩解溶散或成碎粒并经过筛网所需时间程度。检验时不溶性包衣材料或破碎胶囊壳除外。方法：取药片6片，分别置吊蓝玻璃管中，开启崩解仪检验，各片均应在15min内全部崩解，如有1片不能崩解，另取6片复试，应符合要求。糖衣片、薄膜衣片、浸膏片按上法检验。薄膜衣片可改在盐酸溶液（91000）中检验，30分钟内崩解。肠溶衣片：先在盐酸溶液中检验2小时，再在pH6.8中检验,1h内应全部崩解.药物制剂分析医学知识专家讲座第29页30(二)注射剂检验项目与方法1.注射液装量<=2mL,取5支;2mL—10mL，取3支；10mL以上，取2支。判定：每支注射液装量不少于其标示量2、注射用无菌粉末装量差异判定：每瓶装量与平均装量比较，应符合要求药物制剂分析医学知识专家讲座第30页313、可见异物检验(澄明度)检验注射液中是否有不溶性异物方法：1、灯检法2、光散射法--有色包装或颜色较深注射液粉针4、无菌：

100度洁净区进行，分为：直接接种法：适合用于非抗菌供试品薄膜过滤法：有抗菌作用供试品

药物制剂分析医学知识专家讲座第31页325、热原或细菌内毒素热原：药品中含有能引发体温升高杂质。注射用制剂及轻易感染热原品种需检验。家兔法检验热原单只体温升高0.6度或3只体温升高总合达1.4度,另取5只重试细菌内毒素:热原主要起源于细菌内毒素,利用鲎试剂和细菌内毒素凝集反应来进行.药物制剂分析医学知识专家讲座第32页336、不溶性微粒检验100mL以上静脉注射溶液中10um以上，50um以下粒子。在可见异物检验合格后,用以检验溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒大小和数量.

方法：1、显微计数法2、光阻法药物制剂分析医学知识专家讲座第33页34二、片剂含量均匀度检验和溶出度检验含量均匀度：指小剂量片剂、胶囊剂、膜剂或注射用无菌粉末等每片（个）含量偏离标示量程度。除另有要求外,每片(个)标示量小于10mg,或主药含量小于每片(个)重量5%者,有效浓度与毒副反应浓度较靠近、工艺中难混匀。药物制剂分析医学知识专家讲座第34页2.方法与计算用要求含量测定方法分别测定10片（个）药品，计算每片（个）含量Xi，然后计算

A+1.8S=？计量型方案，二次抽检法，以标示量为参考值

S=标准差药物制剂分析医学知识专家讲座第35页363.判断标准（1）A+1.80S≤15.0另取20片复试,按30片计A+1.45S≤15.0（若改变程度，则改15.0）符合要求不符合要求符合要求（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0药物制剂分析医学知识专家讲座第36页37重量差异试验含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀)小剂量片剂或教难混合均匀者检验指标片重差异每片含量偏离标示量程度特点简便快速准确药物制剂分析医学知识专家讲座第37页38(二)片剂溶出度测定

1.定义（释放度、溶出速率）在要求溶液里，药品从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出速度和程度。是一个模拟口服固体制剂在胃肠道里崩解和溶出情况体外试验法主要用于难以溶解药品及控释、缓释制剂药物制剂分析医学知识专家讲座第38页39溶出度测定方法1、转蓝法：介质温度：37±0.5度，转速：50-200rpm，普通100rpm，介质体积：900或1000mL，取样时间：45min时，惯用于胶囊2、浆法：介质温度：37±0.5度，转速：普通75rpm，介质体积：900或1000mL，取样时间：45min时，惯用于片剂3、小杯法：100—250mL，浆法

药物制剂分析医学知识专家讲座第39页402.方法

取6片（个）分别置溶出度仪6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在要求溶液里按要求转速操作，在要求时间内测定药品溶出量3、计算每片（个）溶出量相当于标示量%药物制剂分析医学知识专家讲座第40页414.判断标准(1)6片溶出量均≥Q符合要求(2)Q＞仅1片＞Q-10%

平均溶出量≥Q符合要求

(3)仅1片＜Q-10%

另取6片复试：12片中仅2片＜Q-10%

平均溶出量≥Q符合要求药物制剂分析医学知识专家讲座第41页42（三）释放度测定第一法用于缓释和控释制剂测定。三个取样时间点：第一点：0.5h—2h内,用于考查药品是否突释_第二点:中间取样点,用于确定释药特征第三点:最终取样点,考查释药是否完全第二法用于肠溶制剂两步:1.酸中释放量(0.1moL/L盐酸)小于10%2.缓冲液中释放量(pH6.8)≥Q第三法用于透皮贴剂药物制剂分析医学知识专家讲座第42页43第三节片剂和注射剂中药品

含量测定一.片剂常见干扰及排除二.注射剂中干扰及排除药物制剂分析医学知识专家讲座第43页44

一.片剂常见干扰及排除

常见附加剂:稀释剂—淀粉、糊精、蔗糖、乳糖

润滑剂—硬脂酸镁、滑石粉

崩解剂—淀粉、交联羧甲基纤维素钠

（一）糖类干扰氧化还原测定。防止使用氧化性强滴定剂（二）硬脂酸镁

Mg2+

干扰配位滴定法，加掩蔽剂；硬脂酸根干扰非水滴定，主药含量大，不考虑，直接测定，如药品脂溶性，适当溶剂提取。

（药物制剂分析医学知识专家讲座第44页45（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1过滤法水溶性药品2提取分离法药物制剂分析医学知识专家讲座第45页46注射剂中常见附加剂干扰和排除pH值调整剂酸，碱渗透压调整剂氯化钠增溶剂钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂苯甲醇（防腐剂）抑菌剂三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份药物制剂分析医学知识专家讲座第46页47（一）抗氧剂（亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C）1、加入掩蔽剂碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法氧化还原反应干扰1药物制剂分析医学知识专家讲座第47页48排除1加掩蔽剂丙酮或甲醛药物制剂分析医学知识专家讲座第48页49注甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时，宜选氧化电位低氧化剂测定药品药物制剂分析医学知识专家讲座第49页50△△△△排除2加酸分解法使抗氧剂分解磺胺嘧啶钠药物制剂分析医学知识专家讲座第50页51排除3加弱氧化剂法H2O2、HNO3药物制剂分析医学知识专家讲座第51页52排除4利用主药和抗氧化剂紫外吸收光谱差异例VitC盐酸异丙嗪

盐酸氯丙嗪

干扰1

UV法排除5改用其它方法测定药物制剂分析医学知识专家讲座第52页53药物制剂分析医学知识专家讲座第53页54（二）溶剂油

油中杂质甾醇、三萜类有

UV吸收干扰排除（1）主药量大，取样量少稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照）（2）柱色谱或TLC法分离后测定（3）提取后HPLC法测定黄体酮（4）容量法测定药物制剂分析医学知识专家讲座第54页55例维生素K1注射液含量测定ChP（1985）柱色谱——UV法ChP（1990）HPLC法（外标法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）药物制剂分析医学知识专家讲座第55页56丙酸睾酮注射液含量测定USP（21）柱色谱——UV法ChP（）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量测定△药物制剂分析医学知识专家讲座第56页57二、含量测定应用示例盐酸苯海拉明片和注射液结构中有叔胺氮原子，具碱性，原料采取非水滴定，片剂因为含量低，采取更灵敏酸性染料比色法，注射液采取阴离子表面活性剂法。药物制剂分析医学知识专家讲座第57页581、盐酸苯海拉明片具弱碱性，在酸性条件下可与溴甲酚绿结合形成有色配位化合物，此离子对可溶于氯仿，在415nm处有最大吸收。凡士林甘油淀粉糊药物制剂分析医学知识专家讲座第58页592、盐酸苯海拉明注射液含量测定阴离子表面活性剂（烷基磺酸盐）法：惯用于有机碱性药品含量测定。滴定在水和与水不相混溶有机溶剂中进行。终点前BH++R-SO3-￫BH+•R-SO3有机相终点后InH++R-SO3-￫InH+•R-SO3有机相药物制剂分析医学知识专家讲座第59页60示例盐酸吗啡片标示药物制剂分析医学知识专家讲座第60页61示例盐酸吗啡注射液含量方法同盐酸吗啡片药物制剂分析医学知识专家讲座第61页62示例盐酸吗啡缓释片HPLC法色谱条件：

色谱柱：ODS柱；流动相：0.05KH2PO4–甲醇(4:1)

系统适应性：N≥1000测定法计算:公式推导:C样品/CR=A样品/ARW样品•P/(CR

•250)=A样品/A•标示量百分含量=P•1.317•W/标示量•100%

药物制剂分析医学知识专家讲座第62页63阿片中吗啡含量测定HPLC固相萃取C18萃取小柱1.甲醇-水(3:1)洗,洗去杂质2.氨试液调pH,盐酸吗啡碱化为吗啡3.用水20mL洗脱,洗去极性杂质4.20%甲醇(5%醋酸配制)洗脱

药物制剂分析医学知识专家讲座第63页64第四节复方制剂分析复方制剂是含两个或两个以上药品制剂.制剂附加剂对测定影响所含有效成份之间相互影响

直接测定分离后测定药物制剂分析医学知识专家讲座第64页65示例

复方对乙酰氨基酚含量测定组成：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、咖啡因对乙酰氨基酚—亚硝酸钠滴定重氮化容量法

亚硝酸钠滴定对乙酰氨基酚p148

乙酰水杨酸—中和滴定法

先用氯仿提取阿斯匹林，消除枸橼酸或酒石酸干扰咖啡因—剩下碘量法

碱性很弱，普通生物碱测定方法均不适用药物制剂分析医学知识专家讲座第65页66示例

复方对乙酰氨基酚含量测定HPLC法色谱柱：ODS柱流动相：水-甲醇-冰醋酸（69：28：3）检测波长：275nm柱温：45度流速：2.0mL/min药物制剂分析医学知识专家讲座第66页67药物制剂分析医学知识专家讲座第67页68复方磺胺甲恶唑片组成:磺胺甲恶唑、甲氧苄定双波长分光光度法缺点：误差大，对波长精度要求高药物制剂分析医学知识专家讲座第68页69复方磺胺甲恶唑片HPLC法色谱柱：ODS柱流动相：pH5.9缓冲液-乙腈(80:20)检测波长：254nm流速：2.0mL/minRS大于5,RSD小于2.0%药物制剂分析医学知识专家讲座第69页药物制剂分析医学知识专家讲座第70页71复方炔诺酮片含量测定

组成:每片含炔诺酮300mg,炔雌醇30mg色谱柱:

ODS柱流动相:乙腈-水(60:40)检测波长:220nm内标:醋酸甲地孕酮药物制剂分析医学知识专家讲座第71页72药物制剂分析医学知识专家讲座第72页731.药品制剂检验中

A、杂质检验项目应与原料药检验项相同

B、杂质检验项目应与辅料检验项相同

C、杂质检验主要是检验制剂生产、贮存过程中引入或产生杂质

D、不再进行杂质检验

E、除杂质检验外还应进行制剂学方面相关检验药物制剂分析医学知识专家讲座第73页742．片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰配位滴定法和非水滴定法测定其含量，消除方法为

A．加入Na2CO3溶液

B．加无水草酸醋酐溶液

C．提取分离

D．加掩蔽剂