抗心肌缺血药专家讲座

第31章抗心肌缺血药

Drugsusedinmyocardialischemia

(Antianginaldrugs)

孙继红

药学院药理教研室抗心肌缺血药第1页Keypoints掌握硝酸酯类、β-受体阻断药、钙通道阻滞剂（CCB）抗心绞痛作用及机制、临床应用。抗心肌缺血药第2页抗心肌缺血药第3页

心绞痛

（胸骨后压榨性疼痛）

刺激神经

代谢产物堆积

（乳酸、丙酮酸、K等）

心肌缺血缺氧（原因:冠状动脉粥样硬化，冠状动脉炎症、血栓、痉挛造成冠脉管腔狭窄等）

心绞痛:耗氧>供氧抗心肌缺血药第4页动脉粥样硬化和心肌缺血抗心肌缺血药第5页心绞痛分型1.劳累性心绞痛（劳累、情绪激动等）心肌耗氧量↑2.自发型心绞痛（与心肌耗氧量无关）卧位型（休息或熟睡时发生）变异型（冠脉痉挛）急性冠脉功效不全梗死后心绞痛3.混合性心绞痛

不稳定型心绞痛初发型、恶化型和自发型心绞痛总称。稳定型初发型恶化型抗心肌缺血药第6页

心绞痛分型1.稳定型心绞痛:是指劳累性心绞痛病程稳定一个月以上而病情稳定不变者2.不稳定型心绞痛:包含初发型心绞痛、恶化型心绞痛及自发性心绞痛3.变异型心绞痛:常在夜间或休息时发作，主要由冠状动脉痉挛引发。抗心肌缺血药第7页冠脉循环特点(了解)1.冠脉Ａ以垂直于心脏表面方向穿入心脏→在心肌收缩时受到压迫。2.易发生心内膜下缺血冠状A在心内膜下层分支成网心内膜下血管贮备能力较小收缩时→强烈压迫→冠脉血流急剧↓↓→收缩期供血少(1/4)舒张时→血管压力↓↓→血流急剧↑↑→舒张期供血多(3/4)心率↑→因为心动周期缩短→故冠脉血流量↓主要是心室舒张期缩短抗心肌缺血药第8页ContractilestateHeartrateWalltensionOxygendemandOxygensupplyIschemiaAVoxygendifferenceRegionalmyocardialdistributionCoronarybloodflowLVpressureVentricularvolumeAorticpressureCoronaryvascularresistance>心绞痛发生病理生理机制

Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationshipInfusiontime抗心肌缺血药第9页决定心肌耗氧量原因:

1.室壁张力：T=PR

与心室腔内压力(P)和心室半径(R)成正比2.每分钟射血时间：心率×每博射血时间

射血时间越久，耗氧越多

3.心肌收缩性

三项乘积：收缩压×心率×左室射血时间

二项乘积：收缩压×心率（惯用来估算耗氧量）抗心肌缺血药第10页决定心肌供O2与需O2原因心舒张期长短（心率）供O2需O2冠状A灌注压（主动脉压）心肌收缩力冠A口径（阻力相关）心率

心室内压心室壁张力心室容积侧支循环每分钟射血时间血管外压力（心肌收缩程度）抗心肌缺血药第11页Mechanismofantianginaldrugs1.增加心肌供O2-舒张冠A，解除冠A痉挛-促进缺血区血管生长及侧支循环形成-↓心脏前后负荷→↓心室舒张末期压力→心内膜下区血流↑-↓心率→↑冠A血流灌注时间抗心肌缺血药第12页Mechanismofantianginaldrugs2.降低心肌耗氧扩张血管,减轻心脏负荷–小静脉扩张—回心血量↓—心脏前负荷↓–

小动脉扩张—外周阻力↓—心脏后负荷↓→心室壁张力↓抑制心肌收缩力,减慢心率抗心肌缺血药第13页

Mechanismofantianginaldrugs3.改进心肌代谢

降低细胞内Ca2+浓度，保护线粒体功

能，降低非酯化(游离)脂肪酸，促进脂代谢转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱。

4.抑制血小板聚集和抗血栓形成抗心肌缺血药第14页Classificationsofantianginaldrugs1.硝酸酯及亚硝酸酯类：硝酸甘油等;2.β受体阻断药：普萘洛尔等;3.钙通道阻滞药：硝苯吡啶、硫氮卓酮、维拉帕米等;4.抗血小板和抗血栓形成药:阿司匹林等;5.其它药品抗心肌缺血药第15页硝酸酯和亚硝酸类硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯药动学1.多舌下含服:口腔黏膜吸收—生物利用度80%(口服8%),t1/22－4min,可防止“首过效应”2.也可经皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。抗心肌缺血药第16页硝酸甘油(Nitroglycerin)抗心肌缺血药第17页硝酸甘油(Nitroglycerin)Pharmacologicalaction:直接松弛各种平滑肌,松弛血管平滑肌最显著，所松弛血管与剂量相关;对其它平滑肌作用短暂。

舒张静脉较动脉强，舒张大中动脉较小动脉显著。

对心脏无显著作用抗心肌缺血药第18页舒张静脉回心血量↓前负荷↓室壁张力↓心肌耗氧量↓舒张动脉心脏射血动力↓后负荷↓舒张冠脉解痉挛/改变血分布缺血区冠脉血流量↑心内膜供血↑心肌供氧量↑側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血缓解抗心肌缺血药第19页1.扩张外周血管,降低心肌耗氧量

(小剂量)

扩张(大)静脉→↓回心血量→↓前负荷→心室容积↓→室壁张力↓→心肌耗氧量↓

(较大剂量)扩张动脉→外周阻力↓→后负荷↓→心室内压力↓→室壁张力↓→心肌耗氧量↓

注意：血管舒张→BP↓→反射性兴奋心脏→心收缩力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用可与β肾上腺素受体阻断药适用克服。硝酸甘油(Nitroglycerin)抗心肌缺血药第20页硝酸甘油(Nitroglycerin)2.扩张冠状动脉，增加缺血区供血供氧。

(1)扩张心外膜较大输送血管、狭窄冠状血管及侧支血管，使血液流向缺血区。(2)增加心内膜下血液供给。抗心肌缺血药第21页

非缺血区缺血区心肌局部缺血时给硝酸甘油后非缺血区缺血区输送血管阻力血管血液从阻力较大非缺血区流向阻力较小缺血区抗心肌缺血药第22页硝酸甘油(Nitroglycerin)3.保护缺血心肌硝酸甘油释放NO，促进降钙素基因相关肽(CGRP)和PGI2/PGE生成与释放→保护缺血心肌,改进心室重构等抗心肌缺血药第23页在平滑肌细胞内，释放NO

激活鸟苷酸环化酶cGMP生成Ca2+

抑制收缩蛋白血管扩张。【舒张平滑肌作用机制】抗心肌缺血药第24页

血管内皮细胞硝酸酯类线粒体醛脱氢酶等

NO激活

鸟甘酸环化酶降钙素基因相关肽释放

cGMPGTP激活舒血管cGMP依赖性蛋白激酶降低细胞内Ca2+浓度磷酸化肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链血管平滑肌收缩血管平滑肌舒张抗心肌缺血药第25页CGRP介导硝酸甘油舒血管作用抗心肌缺血药第26页临床应用1.各型心绞痛（缓解疼痛症状，提升运动耐量，改进心电图）2.急性心肌梗死（降低前负荷，降低心肌耗氧，增加缺血区供血，缩小梗死范围，减轻肺淤血）3.充血性心力衰竭（降低前负荷，降低心室充盈压，缓解肺淤血；降低后负荷，减轻射血阻抗，增加心输出量）抗心肌缺血药第27页局部全身面、颈皮肤潮红BP↓→反射性HR↑，心收缩力↑，耗氧↑，诱发心绞痛或加重发作搏动性头痛（？）颅内压↑，头胀体位性BP↓→晕厥眼内压↑2.长久大剂量可致高铁血红蛋白血症（亚甲蓝治疗）不良反应（多为血管舒张继发反应）抗心肌缺血药第28页硝酸甘油耐受性机制

早期认为体内巯基（-SH）消耗相关，因含巯基药品可部分逆转硝酸甘油耐受研究证实，硝酸甘油出现耐受组织中-SH并不降低，可能与硝酸甘油诱发氧化应激（活性氧,ROS增多）相关NTGROSNOCGRP3.快速耐受：连续屡次用药，药理作用降低或消失。停药1-2周耐受可恢复抗心肌缺血药第29页药品相互作用PDEⅤ抑制药——PDEⅤ↓——cGMP↑——NO↑（西地那非，Viagra

）硝酸甘油——NO↑心衰心肌梗死脑卒中血管舒张，降压加剧抗心肌缺血药第30页(1)置密闭棕色瓶，保留使用期6个月(2)失效：a.无疗效b.无头胀感c.舌下无麻剌感或烧灼感(3)发作前数分钟用药效果最好(4)患者取半卧位效果更佳，但可能头晕(5)出现诱因应预防给药临床应用时注意问题：（了解）抗心肌缺血药第31页硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）

作用较弱，起效慢，维持较长。

单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)

活性代谢物，口服生物利用度100%，

生效快，维持长。抗心肌缺血药第32页

β受体阻断药普萘洛尔

(心得安，Propranolol)降低心绞痛患者发作次数增加运动耐量改进缺血性心电图改变降低硝酸甘油用量抗心肌缺血药第33页药理作用1.降低心肌耗氧量

心绞痛发作时，交感神经活性增高,心肌局部和血中儿茶酚胺增加，β受体兴奋，心肌收缩力加强，心率加紧，心肌耗氧量显著增加，加重心肌缺血缺氧。抗心肌缺血药第34页药理作用阻断β受体

心率↓血压↓耗氧量↓↓心肌收缩力↓总耗氧↓心室容积↑耗氧量↑射血时间↑抗心肌缺血药第35页药理作用

2.改进缺血区供血

①减慢心率，相对延长舒张期，使冠脉灌流时间延长，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。②降低心肌耗氧量，非缺血区血管阻力增大，而缺血区血管因缺氧而舒张，促使血液向缺血区流动。3.改进心肌代谢：↓游离脂肪酸，↑糖代谢，↓耗氧抗心肌缺血药第36页临床应用

1.稳定型和不稳定型心绞痛，可降低发作次数。尤其适合用于伴有心律失常、高血压心绞痛者。不宜用于变异型心绞痛（冠状动脉痉挛）。阻断冠脉β受体，有收缩冠脉作用。2.心肌梗塞，能缩小梗死范围。抗心肌缺血药第37页使用方法

有效量个体差异较大，从小量开始，逐步增加，不超出300mg/d。

长久应用不可突然停药，应逐步减量至停药，不然会加剧心绞痛发作，甚至心肌梗死或猝死（长久用药使β受体数目增多，突然停药时，内源性儿茶酚胺与大量β受体结合所致）。抗心肌缺血药第38页1.抗心绞痛作用协同2.相互填补不足，降低不良反应

心率心室壁张力冠脉阻力

Nitroglycerin↑

↓↓Propranolol

↓

↑↑3.降低血压作用相加，应予注意！

硝酸甘油和β受体阻断药

适用抗心绞痛优点（P422）抗心肌缺血药第39页硝酸酯类与β受体阻断药适用治疗心绞痛效应作用硝酸酯类β受体阻断药两药适用动脉压↓↓↓↓心率

↑（反射性）

↓↓↓/不变心肌收缩力

↑（反射性）

↓↓抑制/不变射血时间缩短

延长不变舒张期灌流时间

缩短延长延长左室舒张末压

↓↓

↑不变/降低心室容积

↓↓

↑不变/缩小抗心肌缺血药第40页β受体阻断药禁用：心功效不全窦性心动过缓房室传导阻滞支气管哮喘抗心肌缺血药第41页β受体阻断药

其它β受体阻断药各有特点，可依据情况选择。选择性β1受体阻断药：普拉洛尔阿替洛尔伴有支气管哮喘者选取美托洛尔兼有α受体阻断作用：拉贝洛尔：伴有高血压者选取抗心肌缺血药第42页钙通道阻断药惯用药品：

硝苯地平(心痛定，Nifedipine）

维拉帕米

(Verapamil)

地尔硫卓

(Diltiazem)

哌克昔林

(Perhexiline)

普尼拉明

(Prenylamine)抗心肌缺血药第43页基本作用

阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上L型电压依赖性钙通道，阻滞细胞外钙内流，降低细胞内钙水平，抑制心肌收缩力，降低血管张力。抗心肌缺血药第44页1.对心脏抑制作用:

↓心肌收缩力,↓心率→↓耗氧

2.扩张血管:

扩冠脉,解除痉挛→↑供血。

扩张外周动脉→↓外周阻力→↓后负荷→↓耗氧

3.抑制血小板聚集：

Ca2+内流对血小板聚集起主要作用

4.保护缺血心肌：

预防心肌细胞钙超负荷,防止心肌坏死。

药理作用阻滞钙通道，↓Ca2+内流。抗心肌缺血药第45页硝苯地平（心痛定，Nifedipine，Procardia，Adalat）

第一代二氢吡啶类。

对血管选择性比较高，即对血管作用较强，对心脏作用较弱。抗心肌缺血药第46页硝苯地平变异型心绞痛：疗效好稳定型心绞痛：宜与β受体阻断药适用；单用，反射性心率加紧，增加心肌缺血。不稳定型心绞痛：不适用，反射性心率加紧，有发生心肌梗塞和猝死危险。抗心肌缺血药第47页硝苯地平不良反应

快速、较强扩血管作用可引发头痛、面红、踝部水肿、眩晕、恶心等，发生率达40%。抗心肌缺血药第48页维拉帕米（异搏定，戊脉安，

Verapamia,Isoptin）

治疗：稳定型心绞痛不稳定型心绞痛

对血管选择性比较低，对心脏负性频率、负性传导、负性肌力作用最显著。剂量较大时可出现心动过缓，偶有Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞，严重时心脏停搏。不宜与β受体阻断药适用。抗心肌缺血药第49页地尔硫卓（硫氮卓酮，恬尔心，合心爽，Diltiazem，Herbesser，Cardizem）

对血管选择性比较低，对心脏有轻度负性频率、负性肌力作用。对各型心绞痛都有效。不良反应比硝苯地平和维拉帕米少，约4%左右，有头痛、头昏、胃肠道症状、体位性低血压等。抗心肌缺血药第50页氨氯地平（络活喜，Amlodipine)第三代二氢吡啶类。生物利用度高（>90%），t1/235～50h，不增加交感活性。用于稳定型心绞痛和变异型心绞痛。

抗心肌缺血药第51页

抗血小板和抗血栓形成药

阿司匹林（Aspirin）

小剂量（50~100mg)抑制环氧酶I，降低血小板中血栓素A2（TXA2）生成，抑制血小板聚集，防治心肌梗死、脑血栓发生。抗心肌缺血药第52页膜磷脂环内过氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集血管内皮COX1血小板（一）（一）阿司匹林（Aspirin）（一）抗心肌缺血药第53页噻氯匹啶(Ticlopidine)氯吡格雷(Clopidogrel)竞争性抑制ADP所诱导血小板聚集。利多格雷(Ridogrel)

为血栓素A2(TXA2)合成酶抑制药，并能阻断TXA2受体。双嘧达莫(Dipyridamole)抑制磷酸二酯酶,增加血小板内cAMP含量，增强PGI2活性，抑制血小板集聚。阿昔单抗(Abciximab)

血小板膜糖替罗非班(Tirofiban)蛋白Ⅱb／Ⅲa埃替巴肽(Eptifibatide)受体阻断药抗心肌缺血药第54页其它抗心肌缺血药卡维地洛carvedi