生产变更的批准和质量管理

生产变更的批准二○○九年十一月第一页，共六十八页。概述1变更的分类2变更的控制范围3变更程序的建立4变更流程5案例6变更的批准第二页，共六十八页。一、概述第三页，共六十八页。

GMP的目的：确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一使整个生产质量体系的各方面处于受控状态？？保持企业GMP实施的水平不下滑？？能够达到最大限度降低药品质量风险的目的？？第四页，共六十八页。

指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。变更的定义第五页，共六十八页。变更的目的产品适用于预定的用途质量可靠，并且符合注册标准应满足所有的法规要求第六页，共六十八页。1．企业应建立变更控制系统:对所有影响产品质量的变更产品的验证状态的变更评估和管理变更控制的基本要求第七页，共六十八页。2.应建立书面变更程序，规定：变更的申请、评估、审核、批准、实施原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准检验方法、操作规程厂房、设施、设备、仪器生产工艺和计算机软件等变更控制的基本要求质量管理部门设专人负责第八页，共六十八页。3．任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响：变更控制的基本要求变更分类变更的性质变更的范围对产品质量的影响程度对产品验证状态潜在影响的程度要求：判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。依据第九页，共六十八页。4．申请部门提出变更申请质量管理部门及受变更影响的部门评估、审核质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工受权人批准各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务质量管理部门负责监督实施情况变更实施应有相应的完整记录变更控制的基本要求第十页，共六十八页。5．变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前。6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。7．实施变更前，要对相关人员进行培训。8．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。变更控制的基本要求第十一页，共六十八页。二、变更分类第十二页，共六十八页。根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：I类：为次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。II类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。第十三页，共六十八页。这类变更由企业自已控制不需要经药品监督管理部门备案或批准1、文件的变更2、中间产品检验标准或方法的变更3、关键监控点的变更4、实验室样品常规处理方法的互换5、色谱柱允许使用范围内的互换6、试剂或培养基生产商的改变7、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）8、生产用容器规格的改变9、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等I类变更第十四页，共六十八页。II类变更这类变更企业要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等第十五页，共六十八页。III类变更这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。①原料药或制剂的生产工艺发生重大变更②制剂处方、质量标准、药品有效期变更③直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生产场地的变更)④新增药品规格等变更。第十六页，共六十八页。三、变更控制范围第十七页，共六十八页。（一）新产品的上市（二）现有产品的撤市（三）厂房的变更（四）设备、设施的变更（五）检验方法的变更（六）质量标准的变更（七）在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更（八）生产工艺的变更（九）物料供应商的变更（十）直接接触药品的包装材料的变更（十一）文件、记录的变更（十二）其它可能影响产品质量的变更第十八页，共六十八页。四、变更程序的建立第十九页，共六十八页。（一）企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工作，变更控制程序由受权人批准。按II、III类变更程序执行次要变更对药品质量无影响对药品质量有影响提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后报质量管理部门备案第二十页，共六十八页。提出变更申请部门或个人（二）变更控制的职责对变更申请进行评估、审核、列出相关的实施计划受变更影响的各部门批准的变更申请和实施计划质量受权人变更实施，并负责将实施情况书面报告给质量管理部受变更影响的各部门质量管理部：负责变更的管理，指定专人负责变更控制工作，界定变更分类、组织变更评估和审核、制定变更实施计划，跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。第二十一页，共六十八页。五、变更流程第二十二页，共六十八页。（一）变更备案流程1、对药品质量无影响的I类变更

变更的发起人提出变更申请经部门负责人批准后实施完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案质量管理部负责人进行备案确认注：1、此变更不需要受权人批准。2、变更备案表（1）

第二十三页，共六十八页。2．II、III类变更

取得药品监督管理部门的备案件或批件后经受权人批准后实施变更记录相关信息后报质量管理部备案附：变更备案表（2）

第二十四页，共六十八页。（二）变更批准流程向药品监督管理部门备案或由药品监督管理部门批准。

由质量受权人批准对药品质量有影响的Ⅰ类变更II、III类变更不需要药品监督管理部门备案或批准第二十五页，共六十八页。2、变更申请1、涉及的部门交至质量管理部门的变更控制专人负责，编号方法如：变更范围-变更年份-变更流水号所有部门需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人3、变更申请的编号第二十六页，共六十八页。4、变更申请的评估和审核由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进行评估，审核。质量管理部必须参与审核的内容包括：1对申请的客观评价（同意或不同意）；2实施计划；3产生的费用、产品成本的增加或降低；4变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。5、变更申请的批准在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。第二十七页，共六十八页。6、变更实施前的准备、研究工作

对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；工艺验证研究；进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较；进行变更后产品的长期稳定性考察；制定新的管理制度；修订现有的管理制度；对员工进行培训。

在“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”中，从技术角度详细规定了在实施不同类型的变更前，需要进行的相关研究工作。如当药品的包装材料和容器发生变更时，建议采取的准备、研究工作如表（仅供参考）

同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如（1）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。第二十八页，共六十八页。7、变更的备案和批准企业内部的批准：除了对药品质量无影响的Ⅰ类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括Ⅱ、Ⅲ类变更在完成申报工作，取得药品监督管理部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。

药品监管部门的备案或批准：对二、三类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门备案。在现行的药品注册管理办法的附录4中，详细罗列了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型。第二十九页，共六十八页。8、变更跟踪、评价和实施

各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的Ⅰ类变更在实施计划完成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。对于需要到药品监督管理部门备案或由要由其事先批准的变更申请（补充申请）在企业完成相应的研究工作、并在备案工作完成后或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在企业内部才可以实施变更。第三十页，共六十八页。9、变更的反馈10、变更的归档变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员。

所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。第三十一页，共六十八页。六、案例第三十二页，共六十八页。1．某企业变更控制程序流程图2．某企业的变更流程表3．变更的实施方案和执行情况背景：工厂引进一批新设备，其中一片剂产品生产线将在新扩建区域启用2立方米的容器，现有0.8立方米容器可同时使用。2立方米容器时产品的批量为750kg,0.8立方米容器时产品的批量为300kg。第三十三页，共六十八页。质量管理否决权的行使2009年11月第三十四页，共六十八页。关键生产设备的选取生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用质量管理否决权的行使关键物料供应商的审计第三十五页，共六十八页。否决权的定义：就是拥有对已经做出的决定或选择实施否决的权力。质量受权人拥有质量否决权的意义：药品生产的质量行为，是需要成本的。如对物料的质量要求，对质量控制人员数量和素质的要求以及对生产条件、卫生、保洁、物料检验、设备、设施等的要求等，都需要一定的成本，在实际中与部分经营者追求利润最大化存在一定的矛盾。当然，如果产品质量出现问题，会使经营者付出更加沉重的代价。那么受权人拥有某些影响质量的关键方面的质量否决权，对降低产品质量风险，保证药品的安全、有效，提高企业的经济效益，促进企业可持续发展具有重大意义。第三十六页，共六十八页。

受权人参与对产品质量有关键影响的活动，至少对以下方面行使否决权：1.关键物料供应商的审计；2.关键生产设备的选取；3.生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用；

在行使否决权时可实行先否决或后否决。先否决适用于多个选择对象，通过遴选，将不符合条件的先否决掉，将符合条件的提供给决策者选择；后否决是对已经批准的决定实施否决或在实施过程中出现问题的上述方面实施否决权。一般情况先否决成本较低，不得已才行使用后否决。第三十七页，共六十八页。提纲第一节关键物料供应商的审计

一．概述二．GMP的有关要求三．工作流程第三节生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用

一．概述

二．GMP的有关要求三．关键岗位的任职条件四．工作流程

第三十八页，共六十八页。第一节关键物料供应商的审计第三十九页，共六十八页。一、概述第四十页，共六十八页。物料是药品生产的物质基础，正所谓：“巧妇难为无米之炊”，没有好的物料，无论生产工艺、生产设备、质量管理水平多高，都无法生产出高品质的药品。物料采购是生产的第一个环节，也是药品质量的第一关。所以对关键物料供应商的审计就显得格外重要。物料包括原料、辅料、包装材料等。企业可通过对物料风险分析的结果，根据其对产品的质量的风险程度，确定物料的安全等级，通常情况下依次可定为A、B、C级。

A级：风险较高的物料B级：风险中等的物料C级：风险较低的物料第四十一页，共六十八页。A级物料供应商的要求：必须具备符合法定的资质定期进行现场审计，考察该企业的生产厂房、设施设备、生产能力、卫生条件、质量管理、售后服务以及原料等是否符合国家标准和本企业的要求。经过资质及现场审计，首次选用的供应商还需对样品检验

质量管理部门出具书面意见向受权人汇报，对达不到要求的供应商由受权人进行否决，物料供应部门只能在经受权人同意的供应商中选购该类物料。A级物料若需变更供应商，必须重新对拟选定的物料供应商进行上述审计和批准。第四十二页，共六十八页。B级物料供应商：企业首先要对该种物料进行风险分析，视物料对产品质量的风险程度决定是否需进行现场审计。风险较低的物料只审计其资质即可。C级物料供应商：一般只考察其资质，只要其产品适用，均可以批准供货，除非对药品的外观、生产效率或其它方面有特别的不良影响，才需受权人对其实施否决。

目前物料供应分两种，一种是生产企业直接供货的，这种情况只需对生产企业进行审计；另一种是由商业单位供货，这种情况除了审计商业单位的经营资质外还需要对生产企业进行审计。第四十三页，共六十八页。二、GMP的有关要求第四十四页，共六十八页。《药品生产质量管理规范》对供应商选取作如下规定：第四十一条：药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。第七十六条：质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。第四十五页，共六十八页。三、工作流程第四十六页，共六十八页。（一）由质量管理部门对各种物料进行风险评估，根据物料对产品质量的风险程度确定物料的安全级别。对药品质量有一定影响的辅料如中药材炮制用的盐、酒、醋、灶心土等，或外包装印刷材料如小盒等直接影响药品质量的原料、辅料和直接接触药品的Ⅰ类包装材料等直接影响药品内在质量的物料其它包装材料，如打批号、生产日期、有效期用的色带、油墨，纸箱、热收缩膜、打包带等对药品质量没有直接影响的A级B级C级第四十七页，共六十八页。1．对A类物料供应商审计（1）资质审计①原料②辅料③Ⅰ类包装材料。（2）现场审计①机构和人员②厂房和设施、设备③物料管理④生产管理⑤质量管理⑥产品运输⑦变更控制（二）由质量管理部门制定不同级别物料供应商需审计的内容和标准。第四十八页，共六十八页。营业执照、生产、经营许可的证明文件。2.对B级物料供应商审计的内容（1）资质审计①辅料②包装材料（2）现场审计（必要时进行）①辅料②包装材料3．对C类物料供应商的审计的内容第四十九页，共六十八页。（三）审计的实施供应商的审计首次审计日常审计定期审计第五十页，共六十八页。①资质审计②现场审计1、首次审计（1）供应商填写《供应商调查表》，并同时提供相应的资质材料。（2）质量管理部对供应商初步评估对供应商按照物料级别要求对其进行资质或现场审计通过初步评估（3）质量管理部将审计情况填入《供应商审批表》，报受权人。（4）受权人根据《供应商审批表》，作出同意、不同意采购或经整改后重新审计的意见。（5）质量管理部将受权人意见写入《供应商现场审计报告》，反馈给相应供应商和物料采购部门。(6)审计资料由质量管理部门归档。第五十一页，共六十八页。2．日常审计（2）每年对供应商进行年度质量回顾，评选优秀供应商，对优秀供应商实施奖励或采取一定的优惠政策；达到降级标准的通知采购部门在下一年度降级采购。（1）质量管理部制定《物料供应商考核管理标准》，规定各种物料不同质量问题的分值及降级、中止采购的标准，根据物料验收和日常使用的质量情况每月进行评分，及时反馈给供应商要求整改，同时告知采购部门，对接近降级或中止采购标准的预先进行警告，通知采购部门制定紧急预案；达到降级标准的由质量管理部通知采购部门降级处理，报知质量受权人；如出现严重质量问题或达到中止采购标准的，立即通知受权人，由受权人批准中止采购。第五十二页，共六十八页。3．定期审计（1）对资质进行定期审计：审计其资质是否在有效期内，是否发生过变更，本公司定购的物料是否仍在该供应商的生产、经营范围内，变更后是否更新资料等。（2）现场审计：对需现场审计的供应商根据上次制定的再审计日期进行现场全面审计，同时跟踪上次审计发现的问题以及年度质量回顾中存在的缺陷，落实整改是否到位，对本次审计发现的问题提出整改意见。如发现严重缺陷，存在较大的质量风险则报请受权人中止采购，对已使用该物料的产品进行风险分析及采取相应的措施。参考文献：国家食品药品监督管理局药品认证管理中心网上发布的《审计模版》第五十三页，共六十八页。四、案例第五十四页，共六十八页。1、某企业的《供应商调查表》，用于首次审计前对供应商基本情况的调查2、某企业供应商现场审计报告表格式3、某企业供应商审批表格式第五十五页，共六十八页。第三节生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用第五十六页，共六十八页。一、概述第五十七页，共六十八页。人是一切行为实施的基础，人的素质、工作能力、经验决定了工作质量，药品生产的五大要素（人、机、物、法、环）中，人是最为关键的第一大要素。所以关键岗位、关键人员的选用对建立良好的质量管理体系以及体系的有效运作至关重要。GMP中对药品生产企业主管药品生产和质量的负责人，药品生产管理部门和质量管理部门负责人的学历、专业、能力、经验提出了明确的要求，但对其它人员的要求比较笼统。药品的质量是由物料、生产条件、生产环境、工艺、质量控制和管理组成的。第五十八页，共六十八页。

GMP是一个系统的工程，它依靠各个专业部门各司其职，密切配合，才能令整个系统良性运作。所以各个关键岗位人员的专业知识、工作能力、合作协调能力对于整个系统的良好运作至关重要。建议将下列岗位定为关键岗位，受权人在关键岗位人员的任用上拥有否决权：质量管理、生产管理、物料管理、设备工程的部长、生产车间负责人岗位、QC、QA、工艺技术管理岗位。第五十九页，共六十八页。二、GMP的有关要求第六十页，共六十八页。第三条：药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。第四条：企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或